急慢性心衰科會(huì)幻燈資料

急慢性心衰科會(huì)幻燈資料第1頁/共51頁主要內(nèi)容1.心力衰竭簡介2.腦利鈉肽的臨床應(yīng)用3.新活素--臨床應(yīng)用4.新活素--藥效經(jīng)濟(jì)學(xué)5.用藥小結(jié)第2頁/共51頁心力衰竭美國

65歲以上人群最常見住院原因1,000,000住院人次6,500,000個(gè)住院日120億美元治療費(fèi)用每年50萬新發(fā)病人數(shù)3概念：在各種致病因素作用下，心臟收縮和／或舒張功能障礙，心輸出量絕對(duì)地或相對(duì)地不能滿足機(jī)體組織代謝需要的病理過程。Rosamod.W,Heartdiseaseandstrokestatics-2007update–AreportfromAHA/ACC,circulation,2007第3頁/共51頁心力衰竭-國內(nèi)流行病學(xué)資料來源：中國心力衰竭流行病學(xué)調(diào)查及其患病率,中華心血管病雜志,2003年,31(1):3-6.

我國成年人心衰的總體患病率為0.9%

目前35歲至74歲成年人中約有400萬心衰患者4第4頁/共51頁心肌重塑學(xué)說神經(jīng)激素學(xué)說--------

VentricularRemodeling20世紀(jì)90年代中期以后已認(rèn)識(shí)到導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生和發(fā)展的基本機(jī)制是心肌重塑心衰發(fā)病機(jī)制現(xiàn)代觀點(diǎn)第5頁/共51頁心功能不全與BNP心功能不全代償期SNS/RAAS過度激活與鈉尿肽系統(tǒng)相對(duì)或絕對(duì)減弱，兩大系統(tǒng)的失衡程度與心衰程度呈平行變化。BNP爆發(fā)式合成，迅速被誘導(dǎo)表達(dá)，外周清除受體下調(diào)；心臟泵血功能下降，縮血管神經(jīng)激素系統(tǒng)激活，心室充盈壓升高，進(jìn)一步刺激心肌細(xì)胞合成釋放BNP。BNP可與縮血管神經(jīng)激素系統(tǒng)形成對(duì)抗性調(diào)節(jié)，BNP分泌增加可抵抗或延緩體循環(huán)和腎血管收縮及其所引起的心臟前負(fù)荷增加和腎臟鈉潴留。制衡過度應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)心臟?？s血管-抗利鈉系統(tǒng)擴(kuò)血管-利尿鈉系統(tǒng)BNP利鈉肽去甲腎上腺素心功能代償期6第6頁/共51頁心衰失代償期BNP分泌雖被上調(diào)，但與機(jī)體過度應(yīng)激反應(yīng)相比，仍然存在嚴(yán)重的絕對(duì)或相對(duì)不足，難以代償急劇惡化的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)隨著對(duì)BNP研究的深入，人們開始利用增加BNP濃度，發(fā)揮其生理活性作用來治療心力衰竭。BNP利鈉肽縮血管-抗利鈉系統(tǒng)擴(kuò)血管-利尿鈉系統(tǒng)心衰失代償血管緊張素II醛固酮內(nèi)皮素加壓素去甲腎上腺素心力衰竭-BNP相對(duì)/絕對(duì)不足7第7頁/共51頁BNP的產(chǎn)生

Pre-Pro-BNP1-134（前腦利鈉肽）26-氨基信號(hào)序列Pro-BNP1-108（腦利鈉肽原）NT-proBNP1-76BNP77-108

室壁張力增加↑有生理活性無生理活性8腦利鈉肽（BNP）主要由心室合成，是心衰時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中一種重要的擴(kuò)血管激素，隨心室容量擴(kuò)增及壓力負(fù)荷反應(yīng)而分泌。第8頁/共51頁BNP的臨床應(yīng)用心衰的特異性診斷標(biāo)志物：BNP的濃度＜100ng/L或者NT-proBNP＜400ng/L,心衰的陰性預(yù)測值90%BNP的濃度＞400ng/L或者NT-proBNP＞1500ng/L,心衰的陽性預(yù)測值90%心衰療效評(píng)估：與基線相比，治療后的BNP或者NT-proBNP下降≥30%，認(rèn)為治療

的方案有效。2010版急性心力衰竭診斷和治療指南心衰的治療：RAAS系統(tǒng)唯一的天然拮抗劑----迅速改善心衰癥狀，全面啟動(dòng)心臟保護(hù)。第9頁/共51頁心力衰竭：治療目的短期目標(biāo)

改善患者的癥狀和穩(wěn)定血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)主要目的

降低再住院率和死亡率

目前用于治療的三大類藥物存在的某些缺點(diǎn)，使治療遇到了困難。重組人腦利鈉肽是突破心衰治療瓶頸階段的有前景的藥物，初步的臨床研究結(jié)果已表明它們能夠明顯提高患者的臨床改善機(jī)會(huì)。2007年中國慢性心力衰竭治療指南陳魯原.急性心力衰竭治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展.中國處方藥.2006.7:16-19.第10頁/共51頁主要內(nèi)容1.心力衰竭簡介2.腦利鈉肽藥理作用3.新活素--臨床應(yīng)用4.新活素--藥效經(jīng)濟(jì)學(xué)5.用藥小結(jié)第11頁/共51頁新活素

(重組人腦利鈉肽rhBNP)DNA基因重組技術(shù)、大腸桿菌為生產(chǎn)菌種制成的凍干粉針劑32個(gè)氨基酸分子量：3464Da與內(nèi)源性腦利鈉肽具有相同的氨基酸排序、空間結(jié)構(gòu)和生物活性，因此具有相同的作用機(jī)制。DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS第12頁/共51頁rhBNP-作用機(jī)制GC=鳥苷酸環(huán)化酶;cGMP=環(huán)一磷酸鳥苷；GTP＝三磷酸鳥苷；PKG-1=cGMP依賴蛋白激酶;RA=特異性A型利鈉肽受體；RC＝C型利鈉肽受體cGMPBNP中性肽鏈內(nèi)切酶GCRARCcGMPGTP選擇性的擴(kuò)張血管、利尿排鈉、拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌、抗心臟重塑、心肌細(xì)胞保護(hù)PKG-1資料來源：BurnettJCJr.JHypertens.1999;17(suppl1):S37–S43.第13頁/共51頁rhBNP-藥理作用迅速糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂利鈉排尿?qū)+及SCr無影響天然抗心臟重塑抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活第14頁/共51頁一、迅速糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)研究*與基線比較P<0.01?與基線比較P<0.05HRRAPPCWPSVRCISVI對(duì)照組(n=4)腦利鈉肽(n=12)–60–40–200204060與基線比較的變化(%)*????16例患者隨機(jī)分組，連續(xù)靜脈滴注4小時(shí)RAP=右房壓力；PCWP:肺毛細(xì)血管楔壓；SVR：體循環(huán)阻力；SVI：心博指數(shù)；CI：心臟指數(shù)資料來源：AbrahamWTetal.JCardiacFail.1998;4:37–44.第15頁/共51頁資料來源：MichaelsADetal.JCardFail.2002;8(4suppl1):059.體循環(huán)冠脈循環(huán)肺循環(huán)0510152025循環(huán)阻力降低比例（％）25.023.06.0(n=10)選擇性血管擴(kuò)張rhBNP可顯著降低肺循環(huán)阻力、冠狀動(dòng)脈循環(huán)阻力，但對(duì)體循環(huán)阻力的影響相對(duì)較少。第16頁/共51頁rhBNP明顯擴(kuò)張冠脈血管給藥前基線值腦利鈉肽給藥后5分鐘冠脈內(nèi)多普勒血流圖(n=10)AndrewD.Michaelsetal.Circulation.2003;107:2697-2701第17頁/共51頁對(duì)冠脈直徑和血流量的作用(n=10)4.03.02.01.00603045150冠脈直徑(mm)+15%(P=0.007)2.6±0.83.0±0.83.0±0.9基線值給藥15min給藥30min基線值給藥15min給藥30min冠脈血流量(mL/min)37±2550±3249±35+35%(P=0.0073)AndrewD.Michaelsetal.Circulation.2003;107:2697-2701第18頁/共51頁對(duì)冠脈循環(huán)阻力和心肌耗氧量作用(n=10)冠脈循環(huán)阻力(mmHg﹒min/mL)心肌耗氧量(ml/g/min)-23%(P=0.019)4.4±5.03.4±4.73.3±3.713.0±1.712.0±1.5-8.0%(P=0.043)5.001.02.03.04.0150105基線值給藥15min給藥30min基線值給藥30minAndrewD.Michaelsetal.Circulation.2003;107:2697-2701第19頁/共51頁

二、利鈉排尿，對(duì)K+及SCr無影響資料來源：MarcusLSetal.Circulation.1996;94:3184-3189.尿鈉(mEq/hr)尿量(mL/hr)尿鉀(mEq/hr)肌酐清除率

(mL/min)0255075100125025507510001234對(duì)照腦利鈉肽P<0.05P<0.01ABCD01234對(duì)照腦利鈉肽對(duì)照腦利鈉肽對(duì)照腦利鈉肽P>0.05P>0.05第20頁/共51頁rhBNP明顯擴(kuò)張腎動(dòng)脈直徑(RAD)靜脈滴注–RAD7.04mm負(fù)荷劑量–RAD6.38mm基線–RAD(5.83mm)第21頁/共51頁rhBNP顯著增強(qiáng)速尿的利尿效果速尿速尿+腦利鈉肽BL組：基線組Low組：速尿(1mg/kg/h)＋腦利鈉肽

(2pmol/kg/min)，IV45min時(shí)High組：速尿(1mg/kg/h)＋腦利鈉肽

(10pmol/kg/min)，IV45min時(shí)Rec組：上述連續(xù)兩種劑量腦利鈉肽給藥后(90min)腎小球?yàn)V過率尿量尿鈉排泄腦利鈉肽能增加腎小球?yàn)V過率，顯著增強(qiáng)常用利尿劑的利尿作用資料來源：Cataliottietal.Circulation.2004;109:1680-1685第22頁/共51頁三、抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活資料來源：AndrewJ,Burger,etal.CongestiveHeartFailure.2005;11(1):30-38rhBNP可顯著抑制對(duì)腎素、醛固酮、去甲腎上腺素和內(nèi)皮素-1的過度分泌第23頁/共51頁四、天然抗心臟重塑劑NppbNppbNppbNppb正常小鼠BNP基因缺失小鼠Npr+/+Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr+/+正常小鼠A受體基因缺失小鼠資料來源：2000年美國自然科學(xué)進(jìn)展的動(dòng)物研究報(bào)道1997年美國自然科學(xué)雜志敲掉小鼠染色體上的BNP基因，與正常小鼠比較，觀察心臟的纖維化增生情況。敲掉A受體基因，可觀察到心臟肥厚、間質(zhì)膠原蛋白顯著沉淀，并有心肌壞死。圖F為鏡下放大400倍，出現(xiàn)大塊心肌壞死組織。第24頁/共51頁新活素-藥代動(dòng)力學(xué)起效時(shí)間2-15min最大藥效時(shí)間30min生理半衰期t1/2

22min獨(dú)特的代謝/排泄途徑C型受體分解失活(血管內(nèi)皮細(xì)胞)中性肽鏈內(nèi)切酶腎臟過濾清除(<2%)第25頁/共51頁主要內(nèi)容1.心力衰竭簡介2.腦利鈉肽rhBNP藥理作用3.新活素--臨床應(yīng)用4.新活素--藥效經(jīng)濟(jì)學(xué)5.用藥小結(jié)第26頁/共51頁新活素治療急性失代償性心力衰竭、慢性心力衰竭急性發(fā)作的安全性和療效的

2160例IV期臨床試驗(yàn)胡大一,等.中華心血管病雜志,2011,39(4),305-308.第27頁/共51頁IV期臨床參與單位八個(gè)中心牽頭人北京中心（北京、山西、內(nèi)蒙、新疆）胡大一教授上海中心（上海、合肥）葛均波教授廣東中心（廣東、廣西、海南）林曙光教授東北中心（黑龍江、吉林、遼寧）李為民教授湖南中心趙水平教授浙江中心王建安教授湖北河南中心黃從新教授福建中心浦曉東教授胡大一,等.中華心血管病雜志,2011,39(4),305-308.第28頁/共51頁IV期臨床試驗(yàn)方案組別給藥劑量給藥時(shí)間試驗(yàn)組10.01μg/kg/min24小時(shí)試驗(yàn)組20.01μg/kg/min48小時(shí)試驗(yàn)組30.015μg/kg/min24小時(shí)試驗(yàn)組40.015μg/kg/min48小時(shí)

用藥方法：所有患者均接受常規(guī)治療（包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等），在此基礎(chǔ)上，隨機(jī)分配到各試驗(yàn)組的患者先分別給予負(fù)荷劑量（靜脈推注3-5min）,再以維持劑量持續(xù)給藥（持續(xù)靜脈滴注24或48h）。

胡大一,等.中華心血管病雜志,2011,39(4),305-308.第29頁/共51頁IV期臨床試驗(yàn)結(jié)果2160例療效評(píng)價(jià)患者呼吸困難均顯著改善（P<0.01）用藥后，PCWP顯著降低（P<0.05）用藥24h后，尿量較基線增加76.59%

（P<0.01）給藥后、給藥后30天，患者LVEF顯著增加12.08%用藥5~7天，NT-proBNP較基線顯著下降40.29%

（P<0.01）胡大一,等.中華心血管病雜志,2011,39(4),305-308.第30頁/共51頁IV期臨床試驗(yàn)結(jié)果2160例療效評(píng)價(jià)本研究中，新活素用藥24h，87.37%患者全身癥狀得到緩解胡大一,等.中華心血管病雜志,2011,39(4),305-308.89.42%83.68%87.76%83.88%第31頁/共51頁IV期臨床試驗(yàn)結(jié)果2160例療效評(píng)價(jià)本研究30天內(nèi)總體再住院率為5.6%，低于2004年美國Adhere報(bào)道的心衰患者30天內(nèi)再住院率20%；30天總體病死率為9.4%，低于2007年中國慢性心衰指南報(bào)道的院內(nèi)病死率12.3%；各組間患者再住院率、病死率無顯著性差異。胡大一,等.中華心血管病雜志,2011,39(4),305-308.第32頁/共51頁IV期臨床試驗(yàn)結(jié)果2160例安全性評(píng)價(jià)低血壓總發(fā)生率為1.44%；治療結(jié)束時(shí)，0.015μg(24h)組肌酐較基線顯著下降；治療5-7天后，其他給藥組與基線相比，肌酐顯著改善（P＜0.05）；胡大一,等.中華心血管病雜志,2011,39(4),305-308.第33頁/共51頁IV期臨床試驗(yàn)結(jié)論新活素迅速降低患者PCWP，有效改善患者血流動(dòng)力學(xué)；用藥30min起顯著緩解呼吸困難，改善全身癥狀；與利尿劑合用可顯著增加尿量；顯著降低患者NT-proBNP水平，改善治療及預(yù)后；低血壓發(fā)生率為1.44%，低于說明書中的1.9%；不影響患者腎功能，研究觀察到降低患者肌酐水平的現(xiàn)象本研究的患者再住院率及死亡率均低于報(bào)道，值得進(jìn)一步深入探討。第34頁/共51頁FUSION-I試驗(yàn)(Follow-UpSerialInfusionofNesiritide)嚴(yán)重心力衰竭患者長期靜脈治療的安全性和耐受性評(píng)價(jià)資料來源：ClydeW,Yancy,TheAmericanJournalofCardiology.2004;94:595-60135第35頁/共51頁隨機(jī)分組后觀察時(shí)間(天)累積死亡率/住院率

(%)Log-rank秩和檢驗(yàn):

標(biāo)準(zhǔn)治療vs腦利鈉肽低劑量組(0.005) P=0.019標(biāo)準(zhǔn)治療vs腦利鈉肽高劑量組(0.01)

P=0.269標(biāo)準(zhǔn)治療vs腦利鈉肽全部劑量 P=0.034標(biāo)準(zhǔn)治療組 (n=23)高劑量腦利鈉肽(0.01)(n=24)腦利鈉肽全部劑量(n=44) 低劑量腦利鈉肽(0.005)(n=20)071421283542495663707784910102030405060708090100Fusion-I試驗(yàn)-結(jié)果腦利鈉肽用藥方案：每周1-2次靜脈滴注4-6小時(shí)，連續(xù)治療3個(gè)月，隨訪1個(gè)月，共計(jì)4個(gè)月36第36頁/共51頁腦鈉肽用于慢性心衰患者的長期治療安全，耐受性好與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，腦鈉肽治療組患者院外生存時(shí)間更長高危心衰患者接受腦鈉肽治療后，其死亡/住院比值更好神經(jīng)激素水平測定提示腦鈉肽可能通過延緩心臟重塑發(fā)揮作用本試驗(yàn)結(jié)論支持腦鈉肽進(jìn)一步的大規(guī)模臨床研究Fusion-I試驗(yàn)--結(jié)論37第37頁/共51頁主要內(nèi)容1.心力衰竭簡介2.腦利鈉肽rhBNP藥理作用3.新活素--臨床應(yīng)用4.新活素--藥效經(jīng)濟(jì)學(xué)5.用藥小結(jié)第38頁/共51頁(ImpactofNesiritideonHealthCareResourcesUtilizationandComplicationsinPatientsWithDecompensatedHeartFailure)腦利鈉肽降低慢性心衰病人消耗國家衛(wèi)生資源的作用N=216,美國國立醫(yī)院ThomasL,etal.

INHECRUC試驗(yàn)第39頁/共51頁rhBNP可減少合并治療藥物的使用，縮短用藥時(shí)間INHECRUC-藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析第40頁/共51頁對(duì)照組

(n=108)腦鈉肽組

(n=108)P值平均住院時(shí)間(小時(shí))CCU特護(hù)病房105.3±114.382.6±109.40.03不良反應(yīng)事件發(fā)生率(%)室顫38(35)21(19)0.03腎功能不全40(37)27(26)0.04rhBNP縮短患者心臟監(jiān)護(hù)時(shí)間，降低不良事件發(fā)生率INHECRUC-藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析第41頁/共51頁心衰患者，使用腦利鈉肽治療明顯縮短心臟監(jiān)護(hù)時(shí)間(P=0.03)出院后90天內(nèi)再住院率和死亡率有下降趨勢（P=0.07）降低致死性不良反應(yīng)發(fā)生率(P<0.05)降低心衰患者對(duì)衛(wèi)生資源的消耗和利用INHECRUC-藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析第42頁/共51頁主要內(nèi)容1.心力衰竭簡介2.腦利鈉肽rhBNP藥理作用3.新活素--臨床應(yīng)用4.新活素--藥效經(jīng)濟(jì)學(xué)5.用藥小結(jié)第43頁/共51頁1.WHAT-新活素是什么？新活素凍干重組人腦利鈉肽，國內(nèi)唯一人腦利鈉肽制劑與內(nèi)源性腦利鈉肽具有相同的氨基酸排序、空間結(jié)構(gòu)和生物活性，因此具有相同的作用機(jī)制被歸為血管擴(kuò)張劑，但并非單純的血管擴(kuò)張劑，而是一種兼具、利尿、抑制RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)多重作用，阻止急性心衰演變中的惡性循環(huán)。DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLR