乙肝病毒母嬰阻斷指南

中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)紐乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus,HBV）感染的主要診斷依據(jù)是HBsAg陽(yáng)性。母嬰傳播是我國(guó)慢性HBV感染的主要原因，故強(qiáng)調(diào)對(duì)嬰幼兒的預(yù)防。所有孕婦均需產(chǎn)前篩查乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物（俗稱乙肝兩對(duì)半），如果孕婦HBsAg陽(yáng)性，其新生兒是感染HBV的高危人群，除接種乙型肝炎疫苗外，必須在出生后12h內(nèi)注射乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitisBimmunoglobulin,HBIG）。第一頁(yè)，共44頁(yè)。為規(guī)范我國(guó)HBV母嬰傳播的預(yù)防措施，合理預(yù)防新生兒HBV感染，傳染病學(xué)與產(chǎn)科學(xué)專家根據(jù)國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的研究結(jié)果，參考其他國(guó)家相關(guān)資料，共同制訂本指南。第二頁(yè)，共44頁(yè)。一、HBV感染的臨床診斷慢性HBV感染是指HBsAg陽(yáng)性持續(xù)6個(gè)月以上。如果肝功能正常，稱為慢性HBV攜帶；如果肝功能異常，且排除其他原因，則診斷為慢性乙型肝炎，慢性HBV攜帶者每6~12個(gè)月需復(fù)查肝功能和其他必要檢查。HBV母嬰傳播，即HBsAg陽(yáng)性孕產(chǎn)婦將HBV傳給子代，主要發(fā)生在分娩過(guò)程中和分娩后，而垂直傳播（分娩前的宮內(nèi)感染）感染率<3%[1]，多見(jiàn)于HBeAg陽(yáng)性孕婦。第三頁(yè)，共44頁(yè)。檢測(cè)乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物，即HBsAg、乙型肝炎表面抗體（抗HBs）、HBeAg、乙型肝炎e抗體（抗-HBe）以及乙型肝炎核心抗體（抗-HBc），可判斷有無(wú)感染或有無(wú)免疫力，其臨床診斷的意義見(jiàn)表1。第四頁(yè)，共44頁(yè)。表1HBV血清學(xué)標(biāo)志物及其臨床診斷意義第五頁(yè)，共44頁(yè)。表一倒數(shù)二三行為無(wú)保護(hù)力第六頁(yè)，共44頁(yè)。HBsAg陽(yáng)性、表明病毒在復(fù)制，有傳染性；HBeAg陽(yáng)性是病毒復(fù)制活躍、病毒載量高的標(biāo)志、傳染性強(qiáng)?？?HBs是中和抗體，血清抗-HBs水平≥10mIU/ml即具有保護(hù)力。。第七頁(yè)，共44頁(yè)。熒光實(shí)時(shí)定量PCR技術(shù)檢測(cè)HBVDNA水平，可反映病毒載量的高低。然而，30%左右的孕婦HBsAg陽(yáng)性而HBsAg陰性者（俗稱小三陽(yáng)），甚至少數(shù)HBeAg陽(yáng)性者（俗稱大三陽(yáng)），HBVDNA低于檢測(cè)下限，即所謂“HBVDNA陰性”，但血液中仍有HBV，具有傳染性。因此，孕婦HBsAg陽(yáng)性時(shí)，無(wú)論其HBVDNA水平高低，甚至是“陰性”，其新生兒如不采取免疫預(yù)防，均有感染的可能性第八頁(yè)，共44頁(yè)。二、慢性HBV感染者的孕期管理1、妊娠時(shí)機(jī)：慢性HBV感染婦女計(jì)劃妊娠前，最好由感染科或肝病科?？漆t(yī)師評(píng)估肝臟功能。肝功能始終正常的感染者可正常妊娠；肝功能異常者，如果經(jīng)治療后恢復(fù)正常，且停藥后6個(gè)月以上復(fù)查正常則可妊娠。第九頁(yè)，共44頁(yè)?？共《局委熎陂g妊娠必須慎重。干擾素能抑制胎兒生長(zhǎng)，使用期間必須避孕。核苷（酸）類似物中，阿德福韋和恩替卡韋對(duì)胎兒發(fā)育有不良影響或致畸作用[2]，妊娠前6個(gè)月和妊娠期間忌用。替諾福韋和替比夫定屬于妊娠用藥B類藥[2]，孕中晚期使用對(duì)胎兒無(wú)明顯影響。拉米夫定屬于C類藥，但妊娠早、中、晚期用于預(yù)防HIV母嬰傳播時(shí)，不增加新生兒出生缺陷[3]。盡管如此，如在使用任何抗病毒藥物期間妊娠，須告知患者所用藥物的各種風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)請(qǐng)相關(guān)醫(yī)師會(huì)診，以決定是否中止妊娠或是否繼續(xù)抗病毒治療。第十頁(yè)，共44頁(yè)。2、孕婦隨訪：慢性HBV感染者妊娠后，必須定期復(fù)查肝功能，尤其在妊娠早期和晚期。首次檢測(cè)肝功能正常者，如無(wú)肝炎臨床癥狀，每1-2個(gè)月復(fù)查1次；如丙氨酸轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高但不超過(guò)正常值2倍（<80U/L）、且無(wú)膽紅素水平升高時(shí)，無(wú)需用藥治療，但仍需休息，間隔1-2周復(fù)查；如ALT水平升高超過(guò)正常值2倍（>80U/L），或膽紅素水平升高，需請(qǐng)相關(guān)專業(yè)醫(yī)師會(huì)診，必要時(shí)住院治療，嚴(yán)重時(shí)需終止妊娠。

第十一頁(yè)，共44頁(yè)。3．孕晚期應(yīng)用HBIG無(wú)預(yù)防母嬰傳播的作用：有學(xué)者提出，HBV感染孕婦在孕晚期應(yīng)用HBIG可預(yù)防胎兒的宮內(nèi)感染，但相關(guān)研究存在以下問(wèn)題：(1)對(duì)照組新生兒免疫預(yù)防后的保護(hù)率僅55％～85％，明顯低于公認(rèn)的保護(hù)率，提示對(duì)照組沒(méi)有正規(guī)預(yù)防；(2)診斷標(biāo)準(zhǔn)不正確，夸大了宮內(nèi)感染率；(3)部分研究自身前后的結(jié)果存在矛盾。另外，孕婦使用HBIG后，新生兒體內(nèi)并無(wú)抗一HBs[1]。；大猩猩實(shí)驗(yàn)和HBV感染者肝移植后預(yù)防再感染的研究提示，孕晚期每4周注射200～400U的HBIG不可能降低HBV病毒量”[5]；我國(guó)也有報(bào)道指出該方案并不能減少母嬰傳播[6-7]。因此，對(duì)HBV感染孕婦在孕晚期不必應(yīng)用HBIG。第十二頁(yè)，共44頁(yè)。表1HBV血清學(xué)標(biāo)志物及其臨床診斷意義4．孕期抗病毒治療的問(wèn)題：孕婦體內(nèi)高水平HBV是發(fā)生母嬰傳播的主要危險(xiǎn)因素，降低病毒量可減少母嬰傳播。孕婦HBsAg陽(yáng)性但HBeAg陰性時(shí)，其新生兒經(jīng)正規(guī)預(yù)防后，保護(hù)率已達(dá)98％-100%[7-9]。因此，對(duì)HBeAg陰性的感染孕婦，無(wú)需使用抗病毒治療以預(yù)防母嬰傳播。

第十三頁(yè)，共44頁(yè)。HBeAg陽(yáng)性孕婦的新生兒經(jīng)正規(guī)預(yù)防后，仍有5%-15％發(fā)生慢性HBV感染[7-9]。雖然，有報(bào)道在妊娠中、晚期用拉米夫定或替比夫定治療可減少母嬰傳播[10-12]。但這些研究有的病例數(shù)很少[10]，有的對(duì)照組新生兒可能沒(méi)有正規(guī)預(yù)防[11]，也有經(jīng)治療后仍發(fā)生母嬰傳播的情況[10-11.13]。因此，目前尚不能將孕婦HBeAg陽(yáng)性進(jìn)行常規(guī)抗病毒治療手段以作為減少母嬰傳播的適應(yīng)證第十四頁(yè)，共44頁(yè)。以下因素也是孕婦抗HBV治療需要慎重的理由：(1)核苷(酸)類似物不能清除病毒，停用后病毒將回復(fù)到原有水平，甚至更高，甚至誘發(fā)嚴(yán)重肝功能損害；(2)長(zhǎng)期服藥，會(huì)加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且使病毒變異而產(chǎn)生耐藥以及其他副作用；(3)85%～95%的HBeAg陽(yáng)性孕婦即使不抗HBV治療，其新生兒經(jīng)正規(guī)預(yù)防后也可得到保護(hù)；(4)抗HBV治療通常從孕中、晚期開(kāi)始，對(duì)孕早中期的宮內(nèi)感染無(wú)效。第十五頁(yè)，共44頁(yè)。表1HBV血清學(xué)標(biāo)志物及其臨床診斷意義總之．對(duì)HBeAg陽(yáng)性孕婦是否需抗HBV治療以降低母嬰傳播，還有待于更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、嚴(yán)格對(duì)照的大樣本、多中心研究。此外，HBV感染者孕期肝功異常并不增加HBV母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)[8-9]，分娩后多數(shù)孕婦肝功能將恢復(fù)正常。因此，不能對(duì)肝功能異常者進(jìn)行常規(guī)抗HBV治療，應(yīng)嚴(yán)格掌握抗HBV治療的適應(yīng)證。第十六頁(yè)，共44頁(yè)。三、剖宮產(chǎn)分娩不能減少母嬰傳播既往認(rèn)為，自然分娩時(shí)因子宮收縮“擠壓”胎盤，促使母體內(nèi)病毒進(jìn)入胎兒，引起宮內(nèi)感染，故而理論上剖宮產(chǎn)能減少HBV的母嬰傳播[14]。但近期的研究證明，慢性感染孕婦的新生兒經(jīng)正規(guī)預(yù)防后，剖宮產(chǎn)與自然分娩的新生兒HBV感染率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[15]，說(shuō)明剖宮產(chǎn)并不能降低HBV的母嬰傳播。因此，不能以阻斷HBV母嬰傳播為目的而選擇剖宮產(chǎn)分娩[16]第十七頁(yè)，共44頁(yè)。四、HBV母嬰傳播的預(yù)防接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染最有效的措施，乙型肝炎疫苗的有效成分是HBsAg，誘導(dǎo)人體主動(dòng)產(chǎn)生抗-HBs而發(fā)揮作用。接種第1針疫苗后，多數(shù)抗-HBs仍為陰性或低于檢測(cè)值下限；接種第2針后1周左右，抗-HBs才轉(zhuǎn)為陽(yáng)性[17]，即開(kāi)始接種后35～40d對(duì)HBV有免疫力；接種第3針可使抗-HBs水平明顯升高，延長(zhǎng)保護(hù)年限。第十八頁(yè)，共44頁(yè)。新生兒全程接種后抗-HBs陽(yáng)轉(zhuǎn)率高達(dá)95％～100％[8.18]，保護(hù)期可達(dá)22年以上[19]。人體主動(dòng)產(chǎn)生抗-HBs后，具有免疫記憶，即使抗一HBs轉(zhuǎn)陰，再次接觸HBV，機(jī)體也能在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生抗-HBs[19]，因此，非高危人群無(wú)需加強(qiáng)接種乙型肝炎疫苗。第十九頁(yè)，共44頁(yè)。四、HBV母嬰傳播的預(yù)防1．足月新生兒的HBV預(yù)防：孕婦HBsAg陰性時(shí)，無(wú)論HBV相關(guān)抗體如何，新生兒按“0、1、6個(gè)月”方案接種疫苗，不必使用HlBIG。見(jiàn)表2。第二十頁(yè)，共44頁(yè)。第二十一頁(yè)，共44頁(yè)。孕婦HBsAg陽(yáng)性時(shí)，無(wú)論HBeAg是陽(yáng)性還是陰性，新生兒必須及時(shí)注射HBIG和全程接種乙型肝炎疫苗(0、1、6個(gè)月3針?lè)桨?。HBIG需要在出生后12h內(nèi)(理論上越早越好)使用，其有效成分是抗-HBs，肌內(nèi)注射后15～30min即開(kāi)始發(fā)揮作用，保護(hù)性抗_HBs至少可以維持42～63d，此時(shí)體內(nèi)已主動(dòng)產(chǎn)生抗-HBs，故無(wú)需第2次注射HBIG。如果孕婦HBsAg結(jié)果不明，有條件者最好給新生兒注射HBIG。第二十二頁(yè)，共44頁(yè)。采取上述正規(guī)預(yù)防措施后，對(duì)HBsAg陽(yáng)性而HBeAg陰性孕婦的新生兒保護(hù)率為98％～100％，，對(duì)HBsAg和HBeAg均陽(yáng)性孕婦的新生兒保護(hù)率為85％～95%[7-9]。如果不使用HBIG，僅應(yīng)用疫苗預(yù)防，總體保護(hù)率僅為55%～85%。第二十三頁(yè)，共44頁(yè)。四、HBV母嬰傳播的預(yù)防2．早產(chǎn)兒的免疫預(yù)防：早產(chǎn)兒免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟，通常需要接種4針乙型肝炎疫苗。HBsAg陰性孕婦的早產(chǎn)兒，如果生命體征穩(wěn)定，出生體質(zhì)量≥2000g時(shí)，即可按0.l、6個(gè)月3針?lè)桨附臃N，最好在l～2歲再加強(qiáng)1針；如果早產(chǎn)兒生命體征不穩(wěn)定，應(yīng)首先處理相關(guān)疾病，待穩(wěn)定后再按上述方案接種。如果早產(chǎn)兒<2000g，待體質(zhì)量到達(dá)2000g后接種第1針(如出院前體質(zhì)量未達(dá)到2000g，在出院前接種第1針)；l～2個(gè)月后再重新按0、l、6個(gè)月3針?lè)桨高M(jìn)行[16]。第二十四頁(yè)，共44頁(yè)。HBsAg陽(yáng)性孕婦的早產(chǎn)兒出生后無(wú)論身體狀況如何，在12h內(nèi)必須肌內(nèi)注射HBIG，間隔3～4周后需再注射一次。如生命體征穩(wěn)定，無(wú)需考慮體質(zhì)量，盡快接種第1針疫苗；如果生命體征不穩(wěn)定，待穩(wěn)定后，盡早接種第1針；1～2個(gè)月后或者體重達(dá)到2000g后，再重新按0、l、6個(gè)月3針?lè)桨高M(jìn)行接種[16]。第二十五頁(yè)，共44頁(yè)。HBV感染孕婦的新生兒母乳喂養(yǎng)：雖然，HBV感染孕婦的乳汁中可檢測(cè)出HBsAg和HBVDNA[20]，而且有學(xué)者認(rèn)為乳頭皸裂、嬰幼兒過(guò)度吸允甚至咬傷乳頭等可能將病毒傳給嬰幼兒，但這些均為理論分析，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。第二十六頁(yè)，共44頁(yè)。即使無(wú)免疫預(yù)防，母乳喂養(yǎng)和人工喂養(yǎng)的新生兒的感染率幾乎相同[21]。更多證據(jù)證明，即使孕婦HBeAg陽(yáng)性，母乳喂養(yǎng)并不增加感染風(fēng)險(xiǎn)[22]。因此，正規(guī)預(yù)防后，不管孕婦HBeAg陽(yáng)性還是陰性，其新生兒都可以母乳喂養(yǎng)，無(wú)需檢測(cè)乳汁中有無(wú)HBVDNA。第二十七頁(yè)，共44頁(yè)。4．HBsAg陰性孕婦的新生兒隨訪：健康孕婦的新生兒，無(wú)需定期檢查乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物。HBsAg陽(yáng)性孕婦的新生兒，需隨訪乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物，且選擇適當(dāng)時(shí)間，目的在于明確免疫預(yù)防是否成功，有無(wú)HBV感染，以及是否需要加強(qiáng)免疫。

第二十八頁(yè)，共44頁(yè)。檢測(cè)臍帶血或新生兒外周血中HBsAg和HBeAg，陰性也不能排除母嬰傳播，因?yàn)镠BV感染的潛伏期較長(zhǎng)；陽(yáng)性也不能確診宮內(nèi)感染或圍產(chǎn)期感染，因?yàn)镠BsAg、HBeAg以及相關(guān)抗體可通過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒。此外，新生兒接種疫苗后2～3周內(nèi)也可出現(xiàn)血清HBsAg陽(yáng)性[23]。因此，對(duì)無(wú)肝炎癥狀的新生兒，不建議在6月齡前檢測(cè)HBV血清標(biāo)志物。第二十九頁(yè)，共44頁(yè)。四、HBV母嬰傳播的預(yù)防隨訪的適當(dāng)時(shí)間是第3針疫苗后1個(gè)月(7月齡)至12月齡；如果未隨訪，12月齡后仍需隨訪。7月齡時(shí)機(jī)體對(duì)乙型肝炎疫苗的應(yīng)答反應(yīng)最強(qiáng)，抗-HBs滴度最高，檢測(cè)結(jié)果有：(1)HBsAg陰性，抗-HBs陽(yáng)性，且>100mU／ml，說(shuō)明預(yù)防成功，應(yīng)答反應(yīng)良好，無(wú)需特別處理；(2)HBsAg陰性，抗-HBs陽(yáng)性，但<100mU／ml，表明預(yù)防成功，但對(duì)疫苗應(yīng)答反應(yīng)較弱，可在2～3歲加強(qiáng)接種1針，以延長(zhǎng)保護(hù)年限；第三十頁(yè)，共44頁(yè)。(3)HBsAg和抗-HBs均陰性(或<10mU／ml)，說(shuō)明沒(méi)有感染HBV，但對(duì)疫苗無(wú)應(yīng)答，需再次全程接種(3針?lè)桨?，然后再?gòu)?fù)查；(4)HBsAg陽(yáng)性，抗一HBs陰性，高度提示免疫預(yù)防失??；6個(gè)月后復(fù)查HBsAg仍陽(yáng)性，可確定預(yù)防失敗，已為慢性HBV感染。第三十一頁(yè)，共44頁(yè)。四、HBV母嬰傳播的預(yù)防預(yù)防成功后，無(wú)需每年隨訪。對(duì)HBe_Ag陽(yáng)性母親的子女，隔2～3年復(fù)查；如果抗-HBs降至10mU／ml以下，最好加強(qiáng)接種1針疫苗；10歲后一般無(wú)需隨訪。5．預(yù)防HBV母嬰傳播的其他事項(xiàng)：如果育齡婦女孕前篩查乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物均陰性，最好在孕前接種乙型肝炎疫苗(10ug或20ug)。若在接種期間妊娠，無(wú)需特別處理，且可完成全程接種，因?yàn)橐倚透窝滓呙鐚?duì)孕婦和胎兒均無(wú)明顯的不良影響[24]。

第三十二頁(yè)，共44頁(yè)。對(duì)孕期沒(méi)有篩查HBsAg，或無(wú)法確定孕婦HBs她陽(yáng)性還是陰性時(shí)，最好對(duì)新生兒注射HBIG；如有乙型肝炎家族史，強(qiáng)烈建議對(duì)新生兒注射HBIG。

第三十三頁(yè)，共44頁(yè)。四、HBV母嬰傳播的預(yù)防孕婦HBsAg陰性，但新生兒父親HBsAg陽(yáng)性時(shí)，通常因照料新生兒而與其密切接觸，增加其感染的風(fēng)險(xiǎn)，因此，新生兒最好注射HBIG；精液不能引起胎兒感染HBV。同樣，其他家庭成員HBsAg陽(yáng)性，如果與新生兒密切接觸，新生兒最好注射HBIG。

第三十四頁(yè)，共44頁(yè)。HBIG為血制品，最好在產(chǎn)婦分娩前完成知情同意并簽名，避免延誤使用。婦產(chǎn)科病房最好能備有HBIG，使夜間、周末或節(jié)假日出生的高危新生兒能及時(shí)獲得正規(guī)預(yù)防。第三十五頁(yè)，共44頁(yè)。四、HBV母嬰傳播的預(yù)防HBV感染孕產(chǎn)婦的新生兒皮膚表面很可能存在HBV，在進(jìn)行任何有損皮膚的處理前，務(wù)必清洗、充分消毒皮膚，并先注射HBIG，再進(jìn)行其他注射治療等。

第三十六頁(yè)，共44頁(yè)。HBV感染孕婦羊水穿刺，若HBeAg陰性，并不增加新生兒HBV母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)[25-26]，若HBeAg陽(yáng)性，是否增加胎兒感染的風(fēng)險(xiǎn)研究較少，還有待進(jìn)一步研究。第三十七頁(yè)，共44頁(yè)。五、新生兒乙型肝炎免疫預(yù)防要點(diǎn)

1．孕婦產(chǎn)前都需要檢測(cè)乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物：HBsAg陽(yáng)性，說(shuō)明已經(jīng)HBV感染，有傳染性；HBeAg陽(yáng)性，傳染性強(qiáng)；抗-HBs陽(yáng)性，對(duì)乙型肝炎有免疫力。2．孕婦HBsAg陰性：新生兒按0、1、6個(gè)月3針?lè)桨附臃N乙型肝炎疫苗，即出生24h內(nèi)、1個(gè)月和6個(gè)月分別接種1針；不必再注射HBIG．

第三十八頁(yè)，共44頁(yè)。3．孕婦HBsAg陽(yáng)性：新生兒出生12h內(nèi)，肌內(nèi)注射l針HBIG；同時(shí)按0、1、6個(gè)月3針?lè)桨附臃N乙型肝炎疫苗。4．HBsAg陽(yáng)性孕婦的母乳喂養(yǎng)：新生兒正規(guī)預(yù)防后，不管孕婦HBeAg陰性還是陽(yáng)性，均可行母乳喂養(yǎng)。