一種含糖苷吡唑衍生物的合成及結(jié)構(gòu)表征

-.z一種含糖苷吡唑衍生物的合成與構(gòu)造表征賈紅圣，陸俊〔健雄職業(yè)技術(shù)學(xué)院化學(xué)工程系，**太倉215411〕摘要：以葡萄糖為原料，經(jīng)?；弯寤错懼频靡阴ｄ迤咸烟恰Ｔ诙燃淄?水體系中及四丁基溴化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑的催化作用下，乙酰溴葡萄糖與1-苯基-5-〔4-甲氧基苯基〕-1H-3-羥基吡唑反響制得3-(2,3,4,6-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷基)-1-苯基-5-〔4-甲氧基苯基〕-1H-吡唑。用元素分析、紅外光譜、1H-NMR對(duì)其進(jìn)展了表征，并測(cè)定了晶體構(gòu)造。關(guān)鍵詞：乙酰溴葡萄糖；3-羥基吡唑；葡萄糖苷；晶體構(gòu)造中圖：O621.3;O741.6文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A近年來，雜環(huán)化合物已越來越成為藥物研究的熱點(diǎn)[1]。無論是天然的還是人工合成的雜環(huán)化合物，在醫(yī)藥和農(nóng)藥中都起著舉足輕重的作用[2]。其中吡唑類化合物，尤其是吡唑類的芳環(huán)化合物被發(fā)現(xiàn)有著廣泛的生物活性[3]。因此，成為了重要的藥物研究中間體。糖酯類是人類生存的必不可少的營養(yǎng)物質(zhì)，并具有廣泛的生理活性[4]。眾所周知，葡萄糖是自然界中與生命現(xiàn)象息息相關(guān)的一種重要單糖，已證實(shí)葡萄糖類化合物作為前提藥物具有良好的藥效[5]。因此將1,5-二芳基吡唑衍生物與葡萄糖類物質(zhì)相結(jié)合，希望得到具有一定生物活性或藥物活性的新型化合物。1實(shí)驗(yàn)局部1.1儀器與試劑儀器有機(jī)合成標(biāo)準(zhǔn)磨口儀器；JJ-1型定時(shí)電動(dòng)攪拌器；JL-500系列電熱器；永磁直流電動(dòng)機(jī)；WS70-2型紅外快速枯燥箱；HG101型電熱鼓風(fēng)枯燥箱；SHB-III循環(huán)水式多用真空泵；數(shù)顯恒溫水浴鍋；*-4型顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀；傅立葉變換紅外光譜儀；ElementerVarioELⅢ型元素分析儀；BRUKEKAM－500型核磁共振儀；Enraf-Noniu公司CAD4型四圓衍射儀。1.1.2藥品葡萄糖(AR),二氯甲烷(AR)，無水乙酸鈉(AR)，乙酸酐(AR),無水甲醇(AR)，溴化氫的醋酸溶液〔48%〕，1.2合成方法3-(2,3,4,6-四乙?；?β-D-吡喃葡萄糖苷基)-1-苯基-5-〔4-甲氧基苯基〕-1H-吡唑的合成路線見圖1。以乙酸酐和葡萄糖為原料，按文獻(xiàn)[6]方法制備得到全乙?；咸烟恰睞〕，經(jīng)過溴化[7，8]，和乙醚/石油醚重結(jié)晶[9]制得乙酰溴葡萄糖〔B〕。0.46克四丁基溴化胺，4mLCH2Cl2和2mL水于100mL三口燒瓶?jī)?nèi)，在50℃左右，劇烈攪拌下，同時(shí)滴加1.08g(2.6mmol)的乙酰溴葡糖溶于6mLCH2Cl2的溶液和2.1mmol的自制1-苯基-5-〔4-甲氧基〕-1H-3-羥基吡唑[10]溶于10mL的NaOH溶液,控制pH=8-9,滴畢，繼續(xù)反響4h[11-14],冷卻至室溫,分出CH2Cl2層,水層用CH2Cl2萃取2次〔2×20mL〕，合并CH2Cl2層，用2%的NaOH溶液快速洗滌一次，水洗至中性。無水MgSO4枯燥，減壓除去CH2Cl2，剩余固體加10mL無水乙醇在微熱狀態(tài)下重結(jié)晶，得白色粉末狀晶體〔C〕。收率34.5%，熔點(diǎn)為181～184℃。將1mmol目標(biāo)產(chǎn)物加熱溶于5mL的無水乙醇溶液中，經(jīng)緩慢揮發(fā)5天，得到適合*-射線衍射測(cè)定的無色塊狀晶體。圖13-(2,3,4,6-四乙?；?β-D-吡喃葡萄糖苷基)-1-苯基-5-〔4-甲氧基苯基〕-1H-吡唑的合成路線Fig.1Synthesisroutinefor3-(2,3,4,6-tetraacetyl-β-D-glucopyranosylo*y)-1-phenyl-5-(4-metho*ylphenyl)-1H-pyrazolethatplantosynthesize2結(jié)果與討論2.1元素分析2.2紅外光譜分析用傅立葉變換紅外光譜儀對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)展紅外光譜分析，結(jié)果見圖2。從紅外譜圖上可以看出：在1750cm1附近出現(xiàn)的強(qiáng)吸收峰是乙酰羰基的伸縮振動(dòng)，1613cm1處的吸收峰是吡唑環(huán)中C=N的伸縮振動(dòng)峰，在1513和1554cm1附近出現(xiàn)的吸收峰是苯環(huán)的特征吸收峰，709cm1附近出現(xiàn)的強(qiáng)吸收峰說明產(chǎn)物分子中具有單取代苯環(huán)存在，838cm1附近出現(xiàn)的強(qiáng)吸收峰說明產(chǎn)物分子中具有對(duì)位雙取代苯環(huán)存在，而在897-906cm1*圍內(nèi)出現(xiàn)明顯的吸收峰是?-型糖苷異構(gòu)體C1H的彎曲振動(dòng)特征吸收峰[15]。圖2目標(biāo)化合物的紅外光譜圖Fig.2Infraredspectraofthetargetpound2.31H-NMR譜分析圖3和圖4為目標(biāo)化合物的核磁共振譜圖。在2.00到2.06ppm附近的單峰為乙酰溴葡萄糖上的四個(gè)乙酰基中甲基的氫吸收峰，在7.1ppm附近處為苯環(huán)上的氫的吸收峰。在δ6.20ppm附近出現(xiàn)雙重峰，偶合常數(shù)J1-2=8-10Hz,按照J(rèn)a-a=7-10Hz,Ja-e=2.5-3.5Hz規(guī)律，同樣證明了它為?-型。同時(shí)，通過1H-1HCOSY的分析，準(zhǔn)確將糖環(huán)上的H進(jìn)展了歸屬(表1所示)。表13-(2,3,4,6-四乙?；?β-D-吡喃葡萄糖苷基)-1-苯基-5-〔4-甲氧基苯基〕-1H-吡唑1H-NMR歸屬Table11H-NMRdatafor3-(2,3,4,6-tetraacetyl-β-D-glucopyranosylo*y)-1-phenyl-5-(4-metho*ylphenyl)-1H-pyrazole編號(hào)構(gòu)造1H-NMRppm重?cái)?shù)H數(shù)歸屬C2.012.032.042.053,803.914.265.205.32,5.285.675.97ssssstmtmdsmm3333312121145a

aaaidjfc+ebkhg圖3目標(biāo)化合物的核磁共振譜圖Fig.31HNMRforthetargetpound圖4糖苷環(huán)上H-H相關(guān)圖Fig.41H-1HCOSYofthetargetpound2.4晶體構(gòu)造分別選取一定大小的無色單晶置于Enraf-Noniu公司CAD4型四圓衍射儀上在291(2)k下，用石墨單色器單色化的MoKa射線(λ=0.071073nm)輻射，以ω/2θ掃描方式在一定的θ角*圍內(nèi),用*SCANS程序收集數(shù)據(jù)。采用直接法解出個(gè)原子位置坐標(biāo)，繼而經(jīng)差值Fourier合成法確定了非氫原子和氫原子的坐標(biāo)，對(duì)全部非氫原子進(jìn)展了各向異性參數(shù)全矩陣的最小二乘法修正，而氫原子采用各向同性參數(shù)修正。選取目標(biāo)化合物的單晶，尺寸分別為0.4mm×0.3mm×0.3mm,數(shù)據(jù)收集的*圍為1.81<θ<25.979，共收集復(fù)原得到2991個(gè)衍射點(diǎn)，其中獨(dú)立衍射點(diǎn)2844個(gè)，吸收校正后R〔int〕=0.0225，單斜晶系，所屬空間群為P2(1)/c，精修最后結(jié)果S=1.0147,R1=0.0491,wR2=0.1402,最終剩余電子密度的最頂峰為181e·nm3,最低谷為-178e·nm3。該目標(biāo)化合物的晶體參數(shù)和構(gòu)造參數(shù)列于表2，主要鍵長(zhǎng)和鍵角見表3，分子間氫鍵數(shù)據(jù)列于表4，晶體構(gòu)造見圖5，晶體中的分子間氫鍵見圖6。晶體構(gòu)造說明：在目標(biāo)化合物中吡唑環(huán)上的C(14)C(15)的鍵長(zhǎng)為0.1375nm，略短于碳碳雙鍵的鍵長(zhǎng)〔0.138nm〕,但C(15)C(16)的鍵長(zhǎng)0.1408nm，比碳碳雙鍵的鍵長(zhǎng)長(zhǎng)，而比碳碳單鍵的鍵長(zhǎng)短〔0.151nm〕,說明C(14)C(15)與C(15)C(16)在吡唑環(huán)內(nèi)形成了共軛體系。從吡唑環(huán)上各個(gè)鍵長(zhǎng)可以推斷出，D1中的吡唑環(huán)是一個(gè)大的∏電子系統(tǒng)，有較強(qiáng)的芳香性；兩個(gè)苯環(huán)之間的二面角為70.71o，不在同一平面，說明由于乙酰溴葡萄糖苷基的影響，吡唑環(huán)的芳香性比吡唑烷酮化合物中的吡唑環(huán)芳香性弱。從圖5和圖6及表4可以看出晶體中以CH...O形式存在分子內(nèi)氫鍵和分子間氫鍵，這樣組成一個(gè)三維立體構(gòu)造。表2目標(biāo)化合物的晶體參數(shù)和構(gòu)造參數(shù)Table2CrystaldataandstructurerefinementofthetargetpoundEmpiricalformulaC30H32N2O11Formulaweight596.58Temperature293(2)KWavelength0.071073nmCrystalsystem,spacegroupMonoclinicP2(1)/nUnitcelldimensionsa=1.1455(2)nmα=90.00b=0.71590(14)nmβ=101.05(3)c=1.8136(4)nmγ=90.00Volume1.4597(5)nm3Z,4Absorptioncoefficient0.096mm-1F(000)660Crystalsize0.4×0.4×0.3mmθrangefordatacollection1.81to25.97Limitingindices0≤h≤13,0≤k≤8,-21≤l≤21Reflectionscollected/unique2991/2844[R(int)=0.0225]pletenesstotheta=2599.4%AbsorptioncorrectionPSIMa*.andmin.transmission0.974and0.999RefinementmethodFull-matri*least-squaresonF2Data/restraints/parameters2844/0/191Goodness-of-fitonF21.014FinalRindices[I>2σ(I)]Rindices(alldata)Largestdiff.peakandholeR1=0.0491,wR2=0.1402R1=0.0830,wR2=0.1636181and-178e.nm-3表3目標(biāo)化合物的主要鍵長(zhǎng)(nm)和鍵角(°)Table3Selectedbondlengths[nm]andbondangles[]ofthetargetpoundO(1)C(10)1.414(9)C(17)O(3)C(19)113.1(5)O(1)C(13)1.400(10)C(26)O(7)C(22)116.0(5)O(2)C(16)1.353(9)C(16)O(2)C(17)118.0(5)O(2)C(17)1.408(9)C(24)O(5)C(20)117.0(5)O(3)C(17)1.388(9)C(14)N(1)N(2)113.2(5)O(3)C(19)1.442(8)C(14)N(1)C(1)128.6(5)O(4)C(18)1.416(9)N(2)N(1)C(1)117.8(5)O(4)C(23)O(5)C(20)O(5)C(24)O(6)C(21)O(6)C(25)O(7)C(22)O(7)C(26)O(8)C(23)O(9)C(24)O(10)C(25)O(11)C(26)C(15)C(14)C(15)C(16)N(1)N(2)1.349(9)1.443(9)1.405(10)1.477(9)1.350(10)1.461(9)1.361(9)1.195(10)1.178(12)1.188(11)1.177(11)1.375(9)1.408(10)1.397(8)C(13)O(1)C(10)C(23)O(4)C(18)C(25)O(6)C(21)C(16)N(2)N(1)C(9)C(10)C(11)117.3(6)116.6(5)119.4(5)102.3(5)121.7(6)N(1)C(1)N(1)C(14)N(2)C(16)1.418(9)1.361(9)1.338(10)表4目標(biāo)化合物晶體中的氫鍵Table4Hydrogenbondsforthetargetpound[Aanddeg.]D-H...Ad(D-H)d(H...A)d(D...A)<(DHA)(nm)(nm)(nm)()C11H11..O8*10.095000.254000.3435(12)158.00C19H19..O8*20.100000.243000.3400(11)164.00C(22)H22..O110.093000.256000.2875(7)101.00C20H20..O40.100000.242000.2829(0)104.00C20H20..O90.100000.226000.2724(12)107.00C29H29A..O9*30.098000.258000.3449(14)148.00C30H30A..O2*40.098000.259000.3519(13)158.00圖5目標(biāo)化合物的分子構(gòu)造Fig.5Themolecularstructureofthetargetpound圖6晶體中的分子間氫鍵示意圖Fig.6Theintermolecularhydrogenbonds參考文獻(xiàn)：[1]MCMILLANRM.DesigningTherapeuticallyEffective5-Lipo*ygenaseInhibitors[J].TrendsinPharmacandTo*icSc,1992(13):323.[2]JAMESDM,WilliamDB.Preparationof3,4-DiarylpyrazoleasInhibitorsofHeatShockProtein90(HSP90)andTheirUseintheTherapyofCancer[P].WO2003055860,2003-07-10.[3]CHAMPIONGD,FENGPH,TAZUMA,etal.NSAIDs-InducedGasstrointestinal[J].DamageDrugs,1997,53(1):6-19.[4]KishnaiahA,NarsaiahB.ANovelapproachtothesynthesisoftrifluoromethyl-3-sibstitutedPyrazoles[J].JournalofFluorineChemistry，2002(115):9-11.[5]WUSTROWDJ,CAPIRIST,RUBINR.Pyrazole[1,5-a]pyr-ImidineCRF-1receptorantagonists[J].Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,1998(8):2067-2070.[6]ZHONGFL,WANG*L,JINZT.SynthesisofAcetylGalactopyranosidesofTropolone[J].ChineseJournalofOrganicChemistry,2002,22(12):1004-1008.[7]REDEMANNCE.NIEMANNC.2,3,4,6-Tetraacetyl-α-d-gluco-pyranosylbromide[J].OrgSynth,1942(22):1.[8]DALEJK.Preparationofbromoacetylglucoseandcertainotherbromoacetylsugars[J].JAmChemSoc,1916,38(10):2187-2188.[9]RavindranathanKKP,JenningsHJ.Asimplifiedone-potpreparationofacetobromosugarsfromreducingsugars[J].JCarbohydrChem,1990,9(5):777-779.[10]SHIH,ZHUHJ,YINPW,etal.5-(4-Metho*yphenyl)-1-phenylpyrazolidin-3-one[J].ActaCryst,2005,E61:2246–2247.[11]FRIENDDR,CHANGGW.AColon-SpecificDrug-DeliverySystemBasedonDrugGlycosidesandtheGlycosidasesofColonicBacteria[J].JMedChem,1984,27(3):261.[12]SUNCJ,ZHANJM.Synthesisof1-Arylsulfonyl-3-N-(-D-Acetyglycopyranos-1-yl)-5-FluorouracilandAntitumorActivities[J].Syntheticmunications,2001,31(1):71-75.[13]NIEDBALLAU,VORBRUGGENH.AGeneralSynthesisofN-GlycosidesV1,2Synthesisof5Azacytiines[J].JOrgChem,1974,39(25):3672-3673.[14]WAGNERG,HELLERDZ.N-Glucosidesof3-Tyirdazonesand3-Thropyir-dazones[J].Ch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