醫(yī)學免疫學教學匯編-7cd分子和黏附分子

白細胞分化抗原和黏附分子北京大學醫(yī)學部免疫學系2014年11月1精選課件

免疫細胞膜分子是免疫細胞之間或細胞與基質(zhì)外之間相互識別的物質(zhì)基礎(chǔ)。2精選課件第一節(jié)人白細胞分化抗原

HumanLeukocyteDifferentiationAntigen(HLDA)

3精選課件造血干細胞在分化成熟為不同譜系(lineage)、各個譜系分化不同階段，以及成熟細胞活化過程中，表達的細胞表面分子。人白細胞分化抗原（HLDA）大多是跨膜糖蛋白，部分以糖基磷脂酰肌醇（GPI）連接方式，少數(shù)是碳水化合物。4精選課件HLDA表達分布因早期研究集中在白細胞而得名，其表達并不局限于白細胞白細胞紅細胞血小板血管內(nèi)皮細胞成纖維細胞上皮細胞神經(jīng)內(nèi)分泌細胞各種組織細胞腫瘤細胞細胞系，等5精選課件分化群（clusterofdifferentiation，CD）國際專門命名機構(gòu)采用單克隆抗體為主鑒定白細胞分化抗原的方法CD（分化群）：將來自不同實驗室的單克隆抗體所識別的同一種分化抗原歸為同一個分化群CD編號現(xiàn)主要用于指抗原6精選課件HLDAWorkshop/HLDA9

/HLDA1~9概念的變化細胞/分子類別的增加CD分子發(fā)現(xiàn)過程的變化CD新編號標準的變化HCDM7精選課件HCDM人類白細胞分化抗原（HLDA）的概念逐漸被人類細胞分化分子（humancelldifferentiationmolecule,HCDM)所替代僅細胞表面膜分子才會給予CD編號HLDA9：CD1-CD363；（數(shù)字編號與基因之間不完全一一對應(yīng)）8精選課件9精選課件10精選課件11精選課件人CD分組（1）T細胞:CD2、CD3、CD4、CD8，等（2）B細胞：CD19，CD20，CD21，等（3）髓樣細胞(Myeloidcells)：CD14，CD64，等

（4）樹突狀細胞(Dendriticcells)：CD273，CD274，等（5）黏附分子(Adhesionstructures)：CD11a-CD11c，等（6）細胞因子/趨化性細胞因子受體(cytokine/chemokinereceptors)（7）干細胞或祖細胞(Stem/Progenitorcells)：CD133，等（8）基質(zhì)細胞(stromalcell)：CD292，等（9）紅細胞(erythroidcells)：CD233-CD242（10）血小板(Platelets)：CD36，CD41，CD51，CD61，等（11）NK細胞：CD16，CD56，等（12）內(nèi)皮細胞(endothelialcells)：CD105，CD106，等（13）非譜系(Non-lineagemolecules)：CD30，CD32，CD46，等（14）碳水化合物結(jié)構(gòu)(CarbohydrateStructures)：CD60a-CD60c,CD75，等CD分子的14個組只具有相對的特異性，有的分布更廣泛，且可從不同角度分組12精選課件HLDA家族或超家族根據(jù)人白細胞分化抗原胞外區(qū)結(jié)構(gòu)特點，可分為不同家族或超家族:免疫球蛋白超家族（IgSF）細胞因子受體家族

C型凝集素超家族整合素家族選擇素家族腫瘤壞死因子超家族（TNFSF）腫瘤壞死因子受體超家族（TNFRSF）13精選課件胞膜外區(qū)結(jié)構(gòu)

免疫球蛋白超家族(IgSF)III型纖連蛋白(FN3)

細胞因子受體結(jié)構(gòu)域整合蛋白(integrin)C型凝集素結(jié)構(gòu)域超家族(CL-SF)

補體調(diào)節(jié)蛋白(CCP)

表皮生長因子(EGF)結(jié)構(gòu)域腫瘤壞死因子超家族(TNFSF)

腫瘤壞死因子受體超家族(TNFRSF)

富含半胱氨酸清除劑受體(SRCR)

富含亮氨酸重復序列(LRR)其他

蛋白酪氨酸激酶(PTK)，RTK

蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPase)

死亡結(jié)構(gòu)域(DD)

免疫受體酪氨酸活化模體(ITAM)

免疫受體酪氨酸抑制模體(ITIM)Toll/IL-1受體結(jié)構(gòu)域(TIR結(jié)構(gòu)域)SEFIR-TILL結(jié)構(gòu)域其它胞漿區(qū)結(jié)構(gòu)14精選課件HLDA的功能按其執(zhí)行的功能，可分為：受體TCR、BCR、NK細胞受體、補體受體、Ig

Fc受體（FcR）、細胞因子受體、模式識別受體、死亡受體，等共刺激（或抑制）分子CD28（CTLA-4）與CD80/86，參與T細胞活化（抑制）黏附分子介導細胞間或與基質(zhì)間相互作用歸巢受體和地址素LFA-1與L-選擇素，參與淋巴細胞再循環(huán)和炎癥等15精選課件HLDA的功能按其分子間作用方式，可分為：細胞-細胞細胞與病原體細胞-可溶性分子細胞-基質(zhì)16精選課件17精選課件嗜同性與異嗜性相互作用18精選課件19精選課件第二節(jié)黏附分子

celladhesionmolecule,CAM20精選課件介導細胞間或細胞與細胞外基質(zhì)(extracellularmatrix,ECM)間相互結(jié)合的分子。以配-受體結(jié)合的形式發(fā)揮作用，使細胞間或與基質(zhì)間發(fā)生黏附，參與細胞的識別，細胞的活化和信號轉(zhuǎn)導，細胞的增殖和分化，細胞的伸展和移動等，是免疫應(yīng)答、炎癥發(fā)生、凝血、腫瘤轉(zhuǎn)移以及創(chuàng)傷愈合等一系列重要生理和病理過程的分子基礎(chǔ)。免疫球蛋白超家族整合素家族選擇素家族鈣黏蛋白家族，等21精選課件I.免疫球蛋白超家族IgSF：immunoglobulinsuperfamily具有免疫球蛋白V區(qū)樣或C區(qū)樣結(jié)構(gòu)域的分子。數(shù)量大，種類多，分布廣，功能多樣22精選課件23精選課件與T細胞增殖、活化有關(guān)的CD分子CD2CD3CD4CD8CD28-CD80(B7-1)/CD86(B7-2)CD152(CTLA-4)-CD80(B7-1)/CD86(B7-2)，等等24精選課件CD2(淋巴細胞功能相關(guān)抗原-2,LymphocyteFunctionassociatedAntigen-2,LFA-2,E-receptor,SRBC-receptor)分布：主要分布在成熟的T細胞上以及部分胸腺細胞和NK細胞配體：人LFA-3(CD58)、SRBC等。功能：介導T細胞和APC之間的粘附，為T細胞提供活化信號Tcell25精選課件CD3分布：T細胞和胸腺細胞功能：穩(wěn)定TCR的結(jié)構(gòu)，與TCR共同組成TCR-CD3complex；轉(zhuǎn)導TCR識別抗原所產(chǎn)生的特異性活化信號CD247:即CD3zeta,eta(ζ/η)26精選課件CD4/CD8

CD4：單鏈跨膜蛋白，IgSF成員

CD8：異源雙體分子，IgSF成員

TCR的co-receptor，輔助TCR識別pMHC

參與T細胞活化CD4是HIVgp120的受體27精選課件28精選課件CD28/CD152（CTLA-4）29精選課件T細胞CD40：TNFRSF成員,B細胞CD40L：TNFSF成員,活化的CD4+T細胞APC共刺激信號30精選課件與B細胞增殖活化有關(guān)的CD分子BCRCD79a（Igα）

CD79b（Igβ）

CD19 CD21（CR2）

CD81CD80（B7-1）

CD86（B7-2）

CD40 CD40L(活化的T細胞）共受體APC-Tcell

ITAMB細胞抗原受體復合物31精選課件BCR、BCR輔助受體/共受體32精選課件

BBCRTCR外來抗原MHCIITh細胞因子CD40LTh細胞與B細胞間相互作用的膜分子CD40CD40-CD40L促進B細胞增殖、分化，促進Ig類別轉(zhuǎn)換、親和力成熟；促進T細胞活化。CD40L缺陷導致性聯(lián)高IgM綜合征,IgG、IgA、IgE缺陷。33精選課件CD16(FcgRIII)CD11a/CD18CD11c/CD18CD32(FcgRII)CD64(FcgRI)CD80/86CD11b/CD18PRRCD14TLR單核-巨噬細胞膜表面分子Fc受體模式識別受體黏附分子共刺激分子MHC-II類分子補體受體34精選課件與樹突狀細胞成熟有關(guān)的細胞膜表面分子35精選課件II.整合素家族(integrinfamily)概念：主要介導細胞與細胞外基質(zhì)的黏附，使細胞得以附著而形成整體而得名。組成：、鏈通過非共價鍵連接形成的異源二聚體分子；不同鏈或鏈之間有一定的同源性。36精選課件

目前發(fā)現(xiàn)18種鏈，8種鏈，組合形成24種整合素分子；根據(jù)鏈不同，整合素可分為1-8共8個亞群，每一亞群利用同一種鏈，而鏈各不同；

多數(shù)鏈只能與一種鏈結(jié)合；而鏈?？山Y(jié)合不同的鏈。37精選課件CR3CR4其中1、2亞群是整合素家族的主要成員為T細胞活化提供協(xié)同刺激信號，參與淋巴細胞再循環(huán)和炎癥參與免疫細胞黏附，為T細胞活化提供協(xié)同刺激信號參與免疫細胞黏附、炎癥和調(diào)理吞噬（CD11b/CD18）（CD11c/CD18）（CD11a/CD18）38精選課件CD11a/CD18(LFA-1)參與T細胞增殖、活化39精選課件III.選擇素家族（selectinfamily）1、Selectin：由Select和Lectin合并而來介導白細胞與內(nèi)皮細胞黏附，主要識別唾液酸化的路易斯寡糖(sLex)2、配體：包括唾液酸化的路易斯寡糖在內(nèi)的多種糖基。3、分類：L(Leukocyte)-選擇素/CD62L：白細胞，活化后下調(diào)

P(Platelet)-選擇素/CD62P：血小板，巨核細胞，活化的內(nèi)皮細胞

E(Endothelium)-選擇素/CD62E：活化的內(nèi)皮細胞分別代表最初發(fā)現(xiàn)相應(yīng)選擇素分子的細胞。4、定位:1號染色體，P，L，E選擇素形成GeneCluster, 可能來源于同一祖基因。40精選課件Ca2+依賴的C型外源凝集素(Lectin)結(jié)構(gòu)域，配體結(jié)合部位；表皮生長因子樣結(jié)構(gòu)域，維持分子構(gòu)象所必需；補體調(diào)節(jié)蛋白(CCP)結(jié)構(gòu)域，增加分子的柔韌性,

與CR1、CR2、C4bp等結(jié)構(gòu)同源；跨膜區(qū)胞內(nèi)區(qū)L-E-P-I型膜分子；胞外區(qū)同源性高；跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)無同源性。選擇素分子的結(jié)構(gòu)41精選課件共同的功能：介導白細胞與內(nèi)皮細胞的黏附，參與炎癥（與HEV上CD34，GlyCAM-1結(jié)合，介導淋巴細胞歸巢到淋巴結(jié)或派爾氏集合淋巴結(jié)）42精選課件黏附分子的功能參與免疫細胞之間的相互作用和活化參與炎癥過程中白細胞與血管內(nèi)皮細胞黏附淋巴細胞歸巢43精選課件免疫細胞間相互作用ImmunologicalReviews235/201044精選課件45精選課件中性粒細胞與炎癥感染出現(xiàn)后，白細胞在小靜脈部位發(fā)生遷移：1、滾動（rolling）

IL-1等炎癥因子上調(diào)P選擇素，E選擇素，與糖基結(jié)合使循環(huán)白細胞（WBC）減速；2.活化（activation）

IL-8，PAF，C5a等上調(diào)并活化整合素LFA-1等；3、黏附（arrest/adhesion）

LFA-1與ICAM-1結(jié)合，WBC停止前進；4、游出（transendothelialmigration）在IL-8等作用下，WBC遷移至炎癥部位。46精選課件47精選課件淋巴細胞歸巢淋巴細胞歸巢(homing):血液中淋巴細胞選擇性趨向遷移并定居于外周免疫器官的特定區(qū)域或特定組織的過程.歸巢受體:淋巴細胞表面的與歸巢有關(guān)的黏附分子地址素:特定組織HEV表面的黏附分子兩者決定特定淋巴細胞亞群在特定組織中的分布48精選課件初始T細胞進入淋巴結(jié)淋巴細胞由高內(nèi)皮微靜脈（HEV）進入淋巴結(jié)，血流中的淋巴細胞通過表面L-選凝素（CD62L）結(jié)合HEV細胞表面的外周淋巴結(jié)地址素（PNAd）結(jié)合而受到牽止（tethering）。L-選凝素與PNAd的糖基6’-硫酸唾液酸化的路易斯寡糖X（sialylLewisⅹ，sLeⅹ）結(jié)合，導致T細胞與HEV瞬時接觸，在血流作用下，細胞發(fā)生滾動黏附（rolling）。滾動中的T細胞通過CCR7識別結(jié)合在糖胺聚糖（GAG）表面的CCL21或CCL19，在趨化因子信號及血流作用下，αLβ2/LFA-1（CD11a/CD18）整合素發(fā)生構(gòu)像變化，與HEV表面黏附分子ICAM1或ICAM2結(jié)合，產(chǎn)生緊密黏附（arrest）。淋巴細胞在CCR7的配體CCL19、CCL21作用下進一步發(fā)生跨內(nèi)皮細胞遷移作用進入淋巴結(jié)。49精選課件初始T細胞歸巢到淋巴結(jié)需要趨化因子以及黏附分子之間的協(xié)同作用，其中L-選凝素與地址素(CD34或GlyCAM-1)的糖基sLeX結(jié)合介導不穩(wěn)定的瞬時黏附，同時促進了T細胞與趨化因子（結(jié)合在糖胺聚糖表面）的結(jié)合。趨化因子導致T細胞表面整合素LFA-1構(gòu)像發(fā)生變化，其進一步與內(nèi)皮細胞上的黏附分子ICAM1或ICAM2結(jié)合產(chǎn)生緊