自身抗體與自身免疫性疾病2013年1月23日課件

自身抗體與自身免疫性疾病自身免疫病、風濕病和風濕免疫病自身免疫病

風濕免疫病風濕病自身免疫性疾?。ˋutoimmuneDisease,AID）AID：指機體對自身抗原發(fā)生免疫反應而導致自身組織損害所引起的疾病。

內因（遺傳易感、免疫耐受減低或喪失、調節(jié)異常、衰老體弱等）

外因（感染、物理、化學、環(huán)境等）器官特異性

非器官特異性橋本甲狀腺炎擴張性心肌炎自身免疫性溶血性貧血

系統(tǒng)性紅斑狼瘡原發(fā)性粘液水腫惡性貧血特發(fā)性血小板減少性紫癜

干燥綜合征甲狀腺機能亢進自身免疫性胃炎特發(fā)性粒細胞減少癥類風濕關節(jié)炎Addision病自身免疫性肝炎絕經過早（少數病例）硬皮病1型糖尿病原發(fā)性膽汁性肝硬化男性不育（少數病例）多發(fā)性肌炎/皮肌炎重癥肌無力原發(fā)性硬化性膽管炎交感性眼炎混合性結締組織病多發(fā)性硬化癥潰瘍性結腸炎晶狀體源性葡萄膜炎系統(tǒng)性血管炎脫髓鞘疾病克羅恩病抗磷脂綜合征尋常型天皰瘡自身免疫性腎小球腎炎肺腎出血綜合征自身免疫病的“病譜”（按受累器官組織范圍分）自身免疫病的疾病特征

（1）患者血清中可測到高效價的自身抗體和(或)自身應答性T淋巴細胞；還有高水平的r-球蛋白。（2）病損部位有變性的免疫球蛋白沉積。（3）可復制出相似的動物模型。（4）病程發(fā)作與緩解交替出現，僅少數為自限性。（5）有遺傳傾向。（6）女性多于男性，老年多于青少年。（7）應用腎上腺皮質激素等免疫抑制劑有效。自身免疫性疾病的重要標志。高滴度存在于自身免疫性疾病患者。與疾病的活動性相關。參與免疫病理性損傷。自身抗體（autoantibodies）由各種原因造成機體免疫系統(tǒng)B細胞產生針對自身組織器官、細胞及細胞內成分的抗體，稱自身抗體。

自身抗體檢測方法RNP+SmANA篩查:間接免疫熒光法(IFT)抗原譜完整(細胞核、細胞漿)。

檢測ANA的金標準，具有很高的敏感性和特異性。

基質組合:HEp-2細胞+靈長類肝（猴肝）。ANA：均質型（homogeneous,H)高效價的H：SLE。低效價H：藥物誘導性狼瘡，幼年型RA，慢性肝病，傳單。ANA：核仁型（nucleolar,N)核仁區(qū)團塊狀或顆粒狀熒光，3－8塊，狀如梅花。高效價N對硬皮病、皮肌炎、類風關等。SLE偶見。ANA：核膜型/周邊形（membranous,M)邊緣熒光增強如環(huán)狀。高效價僅見于SLE活動期?？筪sDNA抗體

金標準：IIF（綠蠅短膜蟲）ENA譜：免疫斑點法（靶抗原確認）免疫印跡法(Immunoblots，靶抗原確認）ELISA(Enzyme-linkedimmunosorbent

assay)ELISA—混合抗原ELISA-單特異抗原不是全抗原提取物膜條是變相的ELISA，只是載體不同抗組蛋白抗體：藥物誘導SLE（95%），SLE(30-70%)

和RA(15-50%)

?？购颂求wP蛋白抗體：SLE（5-15%）。普遍認為其滴度與SLE的活動性相關。還與SLE的中樞神經系統(tǒng)癥狀、腎臟或肝臟受累有關。抗核小體抗體：SLE(50-95%)，特異性約100%。SLE早期，抗核小體抗體比抗dsDNA抗體、抗組蛋白抗體更早出現。有15-19%的抗dsDNA抗體陰性的SLE患者中抗核小體抗體陽性。Ro-52抗體：與多種CTD有關。正常人血清不出現，無疾病特異性。抗增殖細胞核抗原（PCNA）抗體：SLE的特異性抗體(3%)。可能與SLE患者發(fā)展為彌散性增殖性腎小球腎炎有關?？笴1q抗體：SLE標志性抗體?？笴1q水平與SLE疾病活動程度相關，是SLE患者并發(fā)腎臟損傷的重要指標，在狼瘡腎診斷和活動性判定有重要作用?？购丝贵w譜

pANCA,cANCA,xANCA

抗蛋白酶3（PR3），抗髓過氧化物酶（MPO）其他：抗殺菌/通透性增高蛋白（BPI）抗人白細胞彈性蛋白酶（HLE）抗組織蛋白酶G（CG）抗溶菌酶（LYS）抗乳鐵蛋白（LF）系統(tǒng)性血管炎、炎癥性腸病、自身免疫性肝病

結締組織病藥物性疾病感染性疾病抗中性粒細胞胞漿抗體譜類風濕因子（RF）抗角質蛋白抗體（AKA）抗核周因子（APF）抗聚角蛋白微絲蛋白抗體（AFA）抗MCV（Sa）抗體抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）抗RA33抗體葡萄糖-6-磷酸異構酶（GPI）抗原profilaggrin/filaggrin類風濕關節(jié)炎相關自身抗體譜Antinuclearantibody(ANA)Anti-dsDNAantibodyAnti-SmantibodyAnti-cardiolipinantibodyLupusanticoagulant（LA)Anti-Nucleosomesantibodies

Anti-ribosomalRNPantibodiesAnti-β2GPⅠantibody

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）

SLE中存在的自身抗體達百種以上

YanivSetal1.SeminArthritiRheum,2004,34:501-537.SeminArthritisRheum.2004Oct;34(2):501-37.SLE患者中存在100多種自身抗體

95%～99%可排除SLE

（－）SLE治療緩解

病情特重（大量IC沉積消耗抗體）（＋）低滴度常見于RA等其它自身免疫性疾病高滴度可作為診斷SLE的依據靶抗原確認（－）不能排除抗dsDNA、Sm等抗體（＋）可幫助診斷ANA初篩SLE實驗室方法的選擇及結果的確認SLE疾病活動性指標抗磷脂綜合征（APS)

磷脂綜合征（antiphospholipidsyndrome，APS）是一種非炎癥性自身免疫病，血栓形成是APS突出的臨床表現和主要的病理變化?；颊哐逯谐掷m(xù)抗磷脂抗體陽性。

APS患者推薦的血清學指標有ACA和β2-糖蛋白1等（定量檢測）。抗心磷脂抗體：50％SLE和其他系統(tǒng)性AID。ACA陽性SLE患者發(fā)生血管炎、溶血性貧血、心臟及CNS損害的幾率明顯高于陰性者?？功?-糖蛋白1抗體：在血栓形成和磷脂綜合征（APS）比ACA更特異?？勺鳛樽陨砻庖咝匝ㄐ纬傻难鍖W標志。有助于自身免疫性和感染性血栓的鑒別診斷。

系統(tǒng)性血管炎抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)篩查：系統(tǒng)性血管炎、炎癥性腸病、自身免疫性肝炎、結締組織病的輔助診斷。兩種核型（p-ANCA和c-ANCA)。c-ANCA及p-ANCA檢測不足以證明系統(tǒng)性壞死的脈管炎。需做PR3-ANCA和MPO-ANCA靶抗原確認檢測。Anti-PR3:c-ANCA主要靶抗原。韋格納肉芽腫（WG）的敏感而特異的指標，特異性超過95%。PR3-ANCA水平與疾病程度和疾病活動度有關。Anti-MPO:p-ANCA主要靶抗原。與顯微多動脈炎（MPA）、壞死性新月體性腎小球腎炎（NCGN）、結節(jié)性多動脈（PAN）、SLE、RA、藥物誘導的狼瘡（DIL）等相關。MPO濃度與病情活動度有直接關系。Anti-GBM:與Good-Pasture綜合征、急進型腎小球腎炎及免疫復合物型腎小球腎炎等有關。累及肺時，陽性率在50%；累及肺后，陽性率在80-90%。Sharpsyndrome(MCTD)幾乎100％MCTD患者均為單獨U1RNP高滴度陽性，抗體滴度與疾病活動性相關。

在30-40%的SLE患者中也可檢出抗U1-nRNP抗體，但幾乎總伴有抗Sm抗體。ANAAnti-SS-AantibodyAnti-SS-BantibodyAnti-α-FodrinantibodyAnti-M3R

antibodyAMA-M2?ACA?Anti-CCP?干燥綜合征（SS）Sj?gren‘sSyndrome

alpha-fodrin（α-胞襯蛋白：原發(fā)性SS指標）原發(fā)性干燥綜合癥的標志性抗體，陽性率96％?？功?胞襯蛋白抗體能早于SS-A和SS-B被檢測出，即可在SS-A和SS-B抗體均陰性的干燥綜合征患者血清中檢出。與活動度有關。故抗α-胞襯蛋白抗體能有效降低ANA、抗SSA、抗SSB抗體陰性患者的漏診，是現有SS檢驗指標的必要補充。Ro-52:(正常人陰性）1、SLE患者Ro抗體陽性易并發(fā)腎小球腎炎。2、孕婦Ro抗體陽性小孩有先天性心臟病的可能。Progressivesystemicsclerosis(SSc)limitedPSSdiffusePSSPolymyositis/Dermatomyositis(PM/DM)Inadditionantibodiesagainst:Ku(OverlappingwithPSS),diverseaminoacyl-tRNAtransferases(OJ,EJ,KJ)RA-specificautoantibodiesAntibodiesagainstcitrullinecontainingproteins:RAKeratin(AKA)CCP(cycliccitrullinatedpeptide)RA33GPIAnti-perinuclearfactor(APF)自身免疫性肝病（肝臟自身抗體譜）疾病類型相關自身抗體

自身免疫性肝炎（AIH）

Ⅰ型AIHANA/ASMAⅡ型AIHanti-LKM-1/anti-LC-1Ⅲ型AIHanti-SLA(可溶性肝抗原)

原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）

AMA(M2/M4/M8/M9)anti-gp210，sp100ACA

原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）pANCA

自身免疫性肝病的診斷和治療完全不同病毒性肝炎目前比較公認的部分標志抗體標志抗體相關疾病雙鏈DNA抗體Sm抗體SS-B抗體著絲點抗體Scl-70抗體PM-Scl（PM1）抗體Jo-1抗體高滴度RNP抗體腎小球基底膜（GBM）抗體肝腎微粒體抗體（LKM-1）平滑肌抗體（SMA）線粒體抗體2型（M2）抗角蛋白抗體（AKA）抗橋粒抗體肌內膜抗體（EMA）系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）系統(tǒng)性紅斑狼瘡干燥綜合征（SS）進行性系統(tǒng)性硬化癥，局限型進行性系統(tǒng)性硬化癥，彌散型多發(fā)性肌炎/皮肌炎/重疊綜合癥多發(fā)性肌炎/皮肌炎混合性結締組織病肺出血腎炎綜合癥Goodpasture’sⅡ型自身免疫性肝炎Ⅰ型自身免疫性肝炎原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）類風濕關節(jié)炎尋常天皰瘡麩質過敏性腸炎ANA和特異性抗體檢測指南Antinuclearantibodiesandtheirdetectionmethodsindiagnosisofconnectivetissuediseases:ajourneyrevisited

。YashwantKumar*AlkaBhatia

andRanjanaWalkerMinz

DiagnosticPathology2009,4(1):1746-1756.抗核抗體（ANA）?？箍商崛⌒院丝乖贵w（ENA6項）。ANA譜12項