廣藥選修藥物流行病學(xué)隊(duì)列研究

廣藥選修藥物流行病學(xué)隊(duì)列研究第1頁/共97頁隊(duì)列研究（CohortStudy

）第2頁/共97頁

隊(duì)列原意是指古羅馬軍團(tuán)中的一個(gè)分隊(duì)，流行病學(xué)家加以借用，表示有共同經(jīng)歷或共同狀態(tài)的一群人，例如一組出生隊(duì)列有相同的出生年代，一組吸煙隊(duì)列有共同的吸煙經(jīng)歷。引言第3頁/共97頁

慢性病

隊(duì)列研究通過對(duì)某一人群在某種病尚未明顯發(fā)生前，某個(gè)（或某些）可能起病因作用或保護(hù)作用的事件的后果進(jìn)行隨訪監(jiān)測(cè)，進(jìn)行從“因”觀“果”的流行病學(xué)研究。引言第4頁/共97頁

研究對(duì)象是加入研究時(shí)未患所研究疾病的一群人，根據(jù)是否暴露于所研究的病因（或保護(hù)因子）或暴露程度而劃分為不同組別，然后在一定期間內(nèi)隨訪觀察不同組別的該?。ɑ蚨喾N疾病）的發(fā)病率或死亡率。如果暴露組（或大劑量組）的率顯著高于未暴露組（或小劑量組）的率，則可認(rèn)為這種暴露與疾病存在聯(lián)系，并在符合一些條件時(shí)有可能是因果聯(lián)系。引言第5頁/共97頁

隊(duì)列研究所觀察的結(jié)局是可疑病因引起的效應(yīng)（發(fā)病或死亡），除了所研究的一種病，還可能與其他多種疾病也有聯(lián)系，這樣就可觀察一個(gè)因素的多種效應(yīng)，而這正是隊(duì)列法不可取代的用途。引言第6頁/共97頁第一節(jié)概述第二節(jié)研究實(shí)例第三節(jié)設(shè)計(jì)與實(shí)施第四節(jié)資料的整理與分析第五節(jié)偏倚及其控制第六節(jié)優(yōu)缺點(diǎn)第7頁/共97頁

概述一病因研究步驟二基本概念三基本原理四特點(diǎn)五目的六分類第8頁/共97頁一病因研究步驟分析性研究描述性研究病因推斷驗(yàn)證病因假設(shè)提出病因線索形成病因假設(shè)推斷暴露和疾病之間的因果關(guān)系隊(duì)列研究流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)病例對(duì)照研究第一節(jié)概述第9頁/共97頁

二基本概念暴露(exposure)

指接觸過某種物質(zhì)、具備某種特征或處于某種狀態(tài)隊(duì)列(cohort)

有共同經(jīng)歷或有共同暴露特征的一群人

分為固定隊(duì)列和動(dòng)態(tài)隊(duì)列第一節(jié)概述第10頁/共97頁固定隊(duì)列

FixedCohort研究開始研究結(jié)束出現(xiàn)結(jié)局未出現(xiàn)結(jié)局第一節(jié)概述第11頁/共97頁動(dòng)態(tài)隊(duì)列

DynamicCohort研究開始研究結(jié)束出現(xiàn)結(jié)局失訪第一節(jié)概述第12頁/共97頁根據(jù)研究對(duì)象是否暴露于某研究因素或其不同水平將研究對(duì)象分成暴露組與非暴露組隨訪一定時(shí)間，比較兩組之間所研究結(jié)局(outcome)發(fā)生率的差異，研究暴露因素與研究結(jié)局之間的關(guān)系三基本原理第一節(jié)概述Epidemiologybasicprinciple?第13頁/共97頁目標(biāo)人群未患某研究疾病代表性樣本YesNoYesNo暴露組非暴露組時(shí)間順序

是否暴露某個(gè)危險(xiǎn)因子結(jié)局（疾?。╆?duì)列研究的結(jié)構(gòu)模式圖第一節(jié)概述第14頁/共97頁四特點(diǎn)觀察法設(shè)立對(duì)照由因到果，符合時(shí)間順序確證暴露和結(jié)局因果關(guān)系第一節(jié)概述第15頁/共97頁五目的檢驗(yàn)病因假設(shè)(hypothesis)評(píng)價(jià)預(yù)防效果(effectofprevention)研究疾病自然史(natural

historyofdisease)第一節(jié)概述第16頁/共97頁六分類前瞻性隊(duì)列研究歷史性隊(duì)列研究雙向性隊(duì)列研究第一節(jié)概述第17頁/共97頁時(shí)間順序

過去

現(xiàn)在

將來

歷史性隊(duì)列雙向性隊(duì)列前瞻性隊(duì)列回顧性收集已有的歷史資料回顧性收集已有的歷史資料繼續(xù)前瞻性收集資料前瞻性收集資料隊(duì)列研究類型示意圖第一節(jié)概述第18頁/共97頁前瞻性隊(duì)列研究

ProspectiveCohortStudy

研究隊(duì)列的確定是現(xiàn)在(concurrent)根據(jù)研究對(duì)象現(xiàn)在暴露分組需要隨訪(follow-up)結(jié)局在將來某時(shí)刻出現(xiàn)第一節(jié)概述第19頁/共97頁優(yōu)點(diǎn)時(shí)間順序增強(qiáng)病因推斷可信度直接獲得暴露與結(jié)局資料，結(jié)果可信能獲得發(fā)病率缺點(diǎn)所需樣本量大，花費(fèi)大，時(shí)間長影響可行性第一節(jié)概述-前瞻性隊(duì)列研究第20頁/共97頁應(yīng)用條件明確地檢驗(yàn)假設(shè)所研究疾病的發(fā)生率較高,一般不低于5‰明確規(guī)定暴露因素和結(jié)局變量可靠的測(cè)量手段足夠的觀察人群和暴露情況能完成隨訪的人群足夠的人、財(cái)、物力第一節(jié)概述-前瞻性隊(duì)列研究第21頁/共97頁歷史性隊(duì)列研究

Historical(Retrospective)CohortStudy根據(jù)研究開始時(shí)研究者掌握的有關(guān)研究對(duì)象在過去某時(shí)刻的暴露情況的歷史材料分組不需要隨訪，研究開始時(shí)結(jié)局已出現(xiàn)第一節(jié)概述-歷史性隊(duì)列研究第22頁/共97頁優(yōu)點(diǎn)短期內(nèi)完成資料的收集和分析時(shí)間順序仍是由因到果省時(shí)、省力、出結(jié)果快缺點(diǎn)資料積累時(shí)未受到研究者的控制，內(nèi)容上未必符合要求需要足夠完整可靠的過去某段時(shí)間有關(guān)研究對(duì)象的暴露和結(jié)局的歷史記錄或檔案材料

第一節(jié)概述-歷史性隊(duì)列研究第23頁/共97頁雙向性隊(duì)列研究

Mixed(Ambispective)CohortStudy研究隊(duì)列的確定是過去根據(jù)研究對(duì)象過去某時(shí)刻的暴露情況分組需要隨訪結(jié)局可能已出現(xiàn)第一節(jié)概述-雙向性隊(duì)列研究第24頁/共97頁研究實(shí)例二硫化碳長期低劑量的暴露與冠心病的關(guān)系第25頁/共97頁二硫化碳（CS2）神經(jīng)系統(tǒng)毒物，抑制酶的活性，影響脂蛋白代謝，造成心血管疾病長期接觸低濃度二硫化碳可引起慢性中毒，引起精神病、多發(fā)性神經(jīng)炎、動(dòng)脈粥樣硬樣等短時(shí)間接觸高濃度的二硫化碳蒸氣可急性中毒第一節(jié)研究實(shí)例第26頁/共97頁

20世紀(jì)60年代芬蘭職業(yè)衛(wèi)生研究所Hernberg和Tolonen教授所做的5年前瞻性隊(duì)列研究確定了二硫化碳長期低劑量暴露與冠心病的因果關(guān)系第一節(jié)研究實(shí)例第27頁/共97頁一確定研究因素

研究因素長期低劑量的CS2暴露

定義有CS2暴露，在不至引起急性中毒的車間工作至少5年以上第一節(jié)研究實(shí)例第28頁/共97頁二確定研究結(jié)局

結(jié)局指標(biāo)

心肌梗死

血壓變化

心電圖的改變

心絞痛發(fā)作第一節(jié)研究實(shí)例第29頁/共97頁三確定研究現(xiàn)場(chǎng)和人群

暴露組

1942~1967年間某粘纖廠25至64歲，至少有5年CS2暴露史的所有工人(343名,全為男性)對(duì)照組年齡相差不超過3歲，出生地區(qū)相同，工種的體力消耗相當(dāng)，在同一城市的造紙廠隨機(jī)選擇的343名男性工人第一節(jié)研究實(shí)例第30頁/共97頁四資料收集

查閱檔案記錄

用藥情況、既往車間CS2的濃度等詢問

姓名、性別、年齡、工種及工作年限、吸煙、業(yè)余時(shí)間的體力活動(dòng)情況實(shí)驗(yàn)室檢查

血糖、血脂、血清膽固醇水平、血壓、心電圖、心臟大小、體重及車間CS2濃度的動(dòng)態(tài)變化

第一節(jié)研究實(shí)例第31頁/共97頁五質(zhì)量控制

采用國際通用的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)定事先校準(zhǔn)各種儀器和設(shè)備重復(fù)測(cè)量和分析某些指標(biāo)

第一節(jié)研究實(shí)例第32頁/共97頁六資料分析CS2暴露組發(fā)生心肌梗死的相對(duì)危險(xiǎn)度為3.57，兩組致死性心肌梗死發(fā)生率和總的心肌梗死發(fā)生率差異有顯著性（表1）CS2在不同臨床類型冠心病的發(fā)生中作用程度不同（表2）第一節(jié)研究實(shí)例第33頁/共97頁表1暴露組和對(duì)照組的心機(jī)梗死發(fā)生率及相對(duì)危險(xiǎn)度第一節(jié)研究實(shí)例第34頁/共97頁表2CS2與不同臨床類型冠心病的

RR與AR比較臨床類型RRAR心肌梗塞3.575.25致死性心肌梗塞4.693.21非致死性心肌梗塞2.742.04心絞痛1.8911.6心電圖冠心樣改變1.46.1第二節(jié)研究實(shí)例第35頁/共97頁七結(jié)論

長期低劑量（20~30ppm）CS2暴露與冠心病的發(fā)病和死亡存在因果關(guān)系CS2所致的冠心病，以致死性心肌梗死表現(xiàn)突出，其他類型也有不同程度的表現(xiàn)措施

芬蘭當(dāng)局已于1972年把CS2的車間最高容許濃度從20ppm降至10ppm

第二節(jié)研究實(shí)例第36頁/共97頁設(shè)計(jì)和實(shí)施一確定研究因素二確定研究結(jié)局三確定研究現(xiàn)場(chǎng)和研究人群四確定隊(duì)列大小五資料收集與隨訪六質(zhì)量控制第37頁/共97頁主要暴露因素

在描述性研究和病例對(duì)照研究的基礎(chǔ)上確定一確定研究因素可能影響結(jié)局暴露因素

混雜因素人口學(xué)特征等

暴露測(cè)量性質(zhì)定性(quality)

定量(quantity)方法訪談實(shí)驗(yàn)室檢查查閱記錄第三節(jié)設(shè)計(jì)與實(shí)施第38頁/共97頁結(jié)局是研究隊(duì)列中預(yù)期結(jié)果事件

發(fā)病或死亡某些血清指標(biāo)分子標(biāo)志的變化定性或定量二確定研究結(jié)局第39頁/共97頁一次研究可有多個(gè)結(jié)局吸煙吸煙

慢性支氣管炎冠心病肺癌第40頁/共97頁結(jié)局的測(cè)量

采用國際或國內(nèi)通用的標(biāo)準(zhǔn)第41頁/共97頁有足夠符合條件的研究對(duì)象領(lǐng)導(dǎo)重視、群眾支持醫(yī)療條件較好，交通較便利發(fā)病率較高三確定研究現(xiàn)場(chǎng)和人群研究現(xiàn)場(chǎng)第42頁/共97頁從目標(biāo)人群中抽出的具有代表性的人群未患所研究疾病分為暴露人群和非暴露人群研究人群第43頁/共97頁暴露人群的選擇職業(yè)人群

(occupationalexposure)特殊暴露人群一般人群(generalpopulation)有組織的人群團(tuán)體第44頁/共97頁非暴露（對(duì)照）人群的選擇內(nèi)對(duì)照(internalcontrols)

一群研究對(duì)象內(nèi)部外對(duì)照(externalcontrols)

一群研究對(duì)象外部總?cè)丝趯?duì)照整個(gè)地區(qū)現(xiàn)成的發(fā)病或死亡資料多重對(duì)照(multiplecontrols)

兩種或以上的形式第45頁/共97頁影響樣本大小因素抽樣方法暴露組與非暴露組的比例失訪四確定隊(duì)列大小第46頁/共97頁影響樣本含量參數(shù)

非暴露人群或全人群中所研究疾病的發(fā)病率p0暴露人群與對(duì)照中疾病發(fā)病率之差第一類錯(cuò)誤概率α把握度(power)

1-β第47頁/共97頁公式法樣本大小的計(jì)算條件

暴露組和對(duì)照組樣本含量相等：兩個(gè)發(fā)病率的平均值P1：暴露組預(yù)期發(fā)病率P0：對(duì)照組預(yù)期發(fā)病率第48頁/共97頁

已知p0=0.007，RR=2.5，α=0.05，β=0.1，計(jì)算樣本量

根據(jù)上述條件

Zα=1.96，Zβ=1.282，q0=0.993p1=p0×RR=0.0175，q1=0.9825

代入公式得N=2310

考慮到失訪，實(shí)際上每組需擴(kuò)大10%，即2541人第49頁/共97頁

基線資料隨訪資料收集

五資料收集與隨訪第50頁/共97頁基線(base-line)資料暴露的資料個(gè)體的其他信息第51頁/共97頁隨訪(follow-up)隨訪對(duì)象、內(nèi)容和方法隨訪間隔隨訪者觀察終點(diǎn)觀察終止時(shí)間第52頁/共97頁觀察終點(diǎn)（end-point）

研究對(duì)象出現(xiàn)了預(yù)期的結(jié)果

觀察終止時(shí)間

整個(gè)研究工作截止的時(shí)間

第53頁/共97頁查閱紀(jì)錄調(diào)查詢問健康或疾病檢查環(huán)境監(jiān)測(cè)等資料收集方式第54頁/共97頁調(diào)查員選擇調(diào)查員培訓(xùn)制定調(diào)查員手冊(cè)監(jiān)督六質(zhì)量控制第55頁/共97頁資料的整理和分析一資料整理表二人時(shí)的計(jì)算三率的計(jì)算四率的顯著性檢驗(yàn)五效應(yīng)估計(jì)第56頁/共97頁一資料整理表病例非病例合計(jì)暴露組aba+b非暴露組cdc+d合計(jì)a+cb+da+b+c+d暴露組發(fā)病率=a/(a+b)對(duì)照組發(fā)病率=c/(c+d)如果二者差異顯著，并且無明顯偏倚，則暴露因素與疾病之間有可能存在因果關(guān)系第57頁/共97頁二人時(shí)的計(jì)算精確法近似法壽命表法第58頁/共97頁三率的計(jì)算累積發(fā)病率發(fā)病密度標(biāo)化死亡比標(biāo)化比例死亡比第59頁/共97頁

變化范圍

0~1

適用條件

樣本大，人口穩(wěn)定，整齊的資料累積發(fā)病率

(cumulativeincidence)第60頁/共97頁發(fā)病密度

(incidencedensity)

變化范圍

0~∞

適用條件

觀察時(shí)間長，人口不穩(wěn)定，存在失訪，資料不很整齊第61頁/共97頁第62頁/共97頁第63頁/共97頁標(biāo)化死亡比

(standardizedmortalityratioSMR)

（1）變化范圍

0~∞適用條件

結(jié)局事件的發(fā)生率比較低，無論觀察的時(shí)間長或短，都不宜直接計(jì)算率時(shí)第64頁/共97頁

預(yù)期發(fā)病（死亡）數(shù)的計(jì)算以全人口某病的發(fā)?。ㄋ劳觯┞食艘阅硢挝蝗丝跀?shù)標(biāo)化死亡比

(SMR)（2）第65頁/共97頁標(biāo)化死亡比

(SMR)（3）SMR=1

研究人群某病發(fā)?。ㄋ劳觯┪ｋU(xiǎn)等于標(biāo)準(zhǔn)人群

SMR>1

研究人群某病發(fā)?。ㄋ劳觯┪ｋU(xiǎn)大于標(biāo)準(zhǔn)人群，是標(biāo)準(zhǔn)人群的SMR倍

SMR<1

研究人群某病發(fā)?。ㄋ劳觯┪ｋU(xiǎn)小于標(biāo)準(zhǔn)人群

意義

被研究人群發(fā)生（死于）某病的危險(xiǎn)性是標(biāo)準(zhǔn)人群的多少倍第66頁/共97頁標(biāo)化比例死亡比（1）

（standardizedproportionalmortalityratio,SPMR）

變化范圍

0~∞適用條件

不能得到歷年人口資料，僅有死亡人數(shù)、原因、日期和年齡第67頁/共97頁預(yù)期死亡數(shù)的計(jì)算以全人口中某病因死亡占全部死亡之比例乘以某單位實(shí)際全部死亡數(shù)標(biāo)化比例死亡比（2）第68頁/共97頁四率的顯著性檢驗(yàn)U檢驗(yàn)直接概率法二項(xiàng)分布檢驗(yàn)泊松（Poisson）分布檢驗(yàn)卡方檢驗(yàn)計(jì)分檢驗(yàn)（scoretest）第69頁/共97頁五效應(yīng)估計(jì)

相對(duì)危險(xiǎn)度歸因危險(xiǎn)度歸因危險(xiǎn)度百分比人群歸因危險(xiǎn)度人群歸因危險(xiǎn)度百分比劑量反應(yīng)關(guān)系第70頁/共97頁相對(duì)危險(xiǎn)度RR（relativerisk）

意義暴露組發(fā)病或死亡的危險(xiǎn)是非暴露組的多少倍RR值越大，暴露的效應(yīng)越大，暴露與結(jié)局關(guān)聯(lián)強(qiáng)度越大

Ie：暴露組率Io：非暴露組率第71頁/共97頁意義

吸煙者因肺癌死亡的危險(xiǎn)是非吸煙者的10.7倍吸煙者因心血管疾病死亡的危險(xiǎn)是非吸煙者的1.7倍吸煙者與非吸煙者死于不同疾病的RR疾病吸煙者非吸煙者RR肺癌50.124.6910.7心血管疾病296.75170.321.7（1/10萬人年）第72頁/共97頁RR與關(guān)聯(lián)強(qiáng)度RR關(guān)聯(lián)強(qiáng)度0.9~1.01.0~1.1

無0.7~0.81.2~1.4弱0.4~0.61.5~2.9中0.1~0.33.0~9.9強(qiáng)＜0.110~很強(qiáng)第73頁/共97頁

lnRR的95%CI

RR95%CI反自然對(duì)數(shù)即為RR95%CIWoolf法第74頁/共97頁歸因危險(xiǎn)度AR

(Attributablerisk)

意義暴露與非暴露人群比較，所增加的疾病發(fā)生數(shù)量AR值越大，暴露因素消除后所減少的疾病數(shù)量越大

或第75頁/共97頁

意義RR吸煙對(duì)肺癌的病因?qū)W意義較大AR戒煙對(duì)心血管疾病的預(yù)防作用較大，即公共衛(wèi)生意義較大RR與AR的區(qū)別疾病吸煙者非吸煙者RRAR肺癌50.124.6910.745.43心血管疾病296.75170.321.7126.43（1/10萬人年）第76頁/共97頁歸因危險(xiǎn)度百分比

AR%

意義

暴露人群中的發(fā)病或死亡歸因于暴露的部分占全部發(fā)病或死亡百分比

或

（病因分值EF）第77頁/共97頁人群歸因危險(xiǎn)度

populationattributablerisk

PAR

意義暴露人群與一般人群比較，所增加的疾病發(fā)生率的大小PAR值越大，暴露因素消除后所減少的疾病數(shù)量越大

PAR=It－I0

It：總?cè)巳郝蔍o：非暴露組率第78頁/共97頁人群歸因危險(xiǎn)度百分比

PAR%

意義

PAR占總?cè)巳喝堪l(fā)?。ɑ蛩劳觯┑陌俜直?/p>

或

Pe：總?cè)巳旱谋┞侗壤ㄈ巳翰∫蚍种担┑?9頁/共97頁分析方法列出不同暴露水平下的發(fā)病率以最低暴露水平組為對(duì)照，計(jì)算各暴露水平的RR和RD必要時(shí)，應(yīng)對(duì)率的變化作率的趨勢(shì)性檢驗(yàn)劑量反應(yīng)關(guān)系第80頁/共97頁

表4-1040~59歲男子按初始血清膽固醇分組冠心病6年發(fā)生情況結(jié)果

隨著血清膽固醇水平的升高，其患冠心病的RR增大，說明存在劑量效應(yīng)關(guān)系第81頁/共97頁AppendixI:Checklistforplanningacohortstudy

1.Purposeofthestudy2.Valueofthestudy3.Definitionofthecohort4.Numbers5.Recruitmentofthesubjects6.Baselinedata7.Tracingofsubjects8.Collectionoffollow-updata9.Analysisofdata10.Generalconsiderations第82頁/共97頁偏倚及其控制選擇偏倚失訪偏倚信息偏倚混雜偏倚第83頁/共97頁selectionbias

選擇偏倚

研究人群在一些重要因素方面與一般人群或待研究的總體人群存在的差異

第84頁/共97頁

產(chǎn)生原因選擇對(duì)象的方法不當(dāng)最初選定參加研究的對(duì)象中有人拒絕參加歷史性隊(duì)列研究中部分檔案丟失或記錄不全志愿者隊(duì)列研究開始時(shí)未能發(fā)現(xiàn)早期病人等

預(yù)防為主，抽樣方法正確，嚴(yán)格按規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)選擇對(duì)象控制選擇偏倚第85頁/共97頁losttofollow-up

失訪偏倚

研究對(duì)象因遷移、外出、死于非終點(diǎn)疾病或拒絕繼續(xù)參加觀察而退出隊(duì)列所引起的偏倚第86頁/共97頁控制設(shè)計(jì)時(shí)

選擇便于隨訪的人群在計(jì)算的研究樣本的基礎(chǔ)上擴(kuò)大10%

實(shí)施時(shí)加強(qiáng)對(duì)隨訪員的管理制定隨訪計(jì)劃和監(jiān)測(cè)措施期中分析

整理資料時(shí)對(duì)于有缺項(xiàng)或漏項(xiàng)的對(duì)象進(jìn)行補(bǔ)查

失訪偏倚第87頁/共97頁informationbias

信息偏倚

在獲取暴露、結(jié)局或其他信息時(shí)