精神分裂癥急性期治療及其對(duì)長(zhǎng)期結(jié)局的意義

精神分裂癥急性期治療

及其對(duì)長(zhǎng)期結(jié)局的意義目錄急性期的定義和癥狀特點(diǎn)利培酮對(duì)急性期精神分裂癥患者的療效維思通在長(zhǎng)期治療中的優(yōu)勢(shì)對(duì)長(zhǎng)期結(jié)局的意義急性期定義和癥狀特點(diǎn)急性期(APA定義)首發(fā)患者慢性的急性惡化穩(wěn)定患者的急性惡化

目標(biāo)：控制癥狀，考慮遠(yuǎn)期功能康復(fù)治療目標(biāo)和策略---《中國(guó)精神分裂癥防治指南》目標(biāo)緩解精神分裂癥主要癥狀為恢復(fù)社會(huì)功能、回歸社會(huì)作準(zhǔn)備；預(yù)防自殺及防止危害社會(huì)的沖動(dòng)行為的發(fā)生；將藥物治療帶來(lái)的不良反應(yīng)降到最低的程度。

策略考慮全病程治療；盡可能選用療效確切、癥狀作用譜較為廣泛、不良反應(yīng)輕、便于長(zhǎng)期治療的抗精神病藥物。10種第二代抗精神病藥物的效應(yīng)大小P=2x10-8P=4x10-7P=2x10-12P=2x10-9P=0.03P=NSP=NSP=NSP=NSP=0.08-0.30-0.20-0.100.000.100.200.300.400.500.600.70氯氮平阿米舒必利利培酮奧氮平佐太平壽廷多阿力哌唑奎硫平齊哌西酮Remoxipride效應(yīng)大小d有利于第二代藥物有利于第一代藥物利培酮對(duì)急性期患者各種癥狀的優(yōu)越療效安慰劑、氟哌啶醇、利培酮2mg或6mg

對(duì)PANSS總分和因子分的影響注:PANSS總分和各因子評(píng)分.0.8-0.6-0.4-0.200.20.40.6總分陰性癥狀陽(yáng)性癥狀思維紊亂沖動(dòng)/敵意焦慮/抑郁改善安慰劑(N=86)氟哌啶醇(N=85)利培酮2mg(N=87)利培酮6mg(N=85)對(duì)以陽(yáng)性癥狀為主患者的推薦用藥

---北美專家共識(shí)8.5(0.7)57100007.3(1.7)29712277.1(2.0)26771766.9(1.7)19722166.8(1.5)13643424.6(2.2)22149303.7(1.9)21130603.4(2.0)0926662.9(1.6)0026742.9(1.8)0426702.7(1.7)24197795%可信區(qū)間最佳123456789%%%%復(fù)發(fā)患者口服利培酮口服阿立哌唑口服奧氮平口服齊哌西酮口服喹硫平肌注長(zhǎng)效非經(jīng)典抗精神病藥口服高效價(jià)傳統(tǒng)抗精神病藥口服中等效價(jià)傳統(tǒng)抗精神病藥肌注長(zhǎng)效傳統(tǒng)抗精神病藥口服低效價(jià)傳統(tǒng)抗精神病藥口服氯氮平首發(fā)患者口服利培酮口服阿立哌唑口服齊哌西酮口服奧氮平肌注長(zhǎng)效非經(jīng)典抗精神病藥口服喹硫平口服氯氮平肌注長(zhǎng)效傳統(tǒng)抗精神病藥口服高效價(jià)傳統(tǒng)抗精神病藥口服中等效價(jià)傳統(tǒng)抗精神病藥口服低效價(jià)傳統(tǒng)抗精神病藥8.3(0.8)50100007.8(1.1)31881207.3(1.6)27772027.2(1.7)23752057.1(1.7)23673137.0(1.5)18663406.2(1.5)7425355.8(1.8)5365774.5(1.8)21461254.0(1.9)01155343.5(1.6)025245**三線二線一線標(biāo)準(zhǔn)差選擇一線二線三線利培酮治療復(fù)發(fā)患者的療效分析

利培酮對(duì)精神分裂癥五個(gè)癥狀緯度的療效：

－北美研究綜合資料分析

StephenR.Marder,M.D.，

JournalofClinicalPsychiatry58:12,December1997《臨床精神病雜志》

療效：1-8周的PANSS總減分Stephen.Marder,J.ClinPsychiatry,1997;58:538-546*P=0.02**P<0.001V.S.Hal-16-14-12-10-8-6-4-202460周1周2周4周6周8周PANSS總減分安慰劑組n=86氟哌啶醇20mgn=85利培酮2mgn=87利培酮6-16mgn=255利培酮6-16mg治療慢性復(fù)發(fā)患者療效明顯優(yōu)于氟哌啶醇，這種優(yōu)勢(shì)在治療的第1,2周即明顯表現(xiàn)出來(lái)，說明維思通起效較快。利培酮對(duì)復(fù)發(fā)患者五維癥狀的療效均

優(yōu)于氟哌啶醇8周時(shí)PANSS五維癥狀的減分變化（LOCF分析）Stephen.Marder,J.ClinPsychiatry,1997;58:538-546氟哌啶醇20mg(n=85)PANSS

陽(yáng)性

陰性思維

無(wú)法控制的焦慮

總分

癥狀

癥狀

紊亂

敵意或興奮

抑郁**********利培酮與氟哌啶醇相比：*P<0.05**P<0.01利培酮6-16mg(n=255)利培酮是陰性癥狀為主患者的一線首選用藥三線二線一線標(biāo)準(zhǔn)差選擇一線二線三線95%可信區(qū)間最佳123456789%%%%7.6(1.8)3687947.3(2.0)30771496.9(2.0)24712096.8(2.3)277118116.7(1.9)16672774.3(2.3)32340383.0(1.9)2430653.0(1.7)2722722.9(1.8)0722722.8(1.7)0234642.4(1.3)0017837.6(1.4)33841427.2(1.7)35831357.3(1.8)29742157.1(2.0)26722356.9(1.8)19672676.4(2.2)185532136.1(2.1)144840124.1(2.0)21252363.5(1.7)2538573.3(1.9)0536602.8(1.5)002971首發(fā)患者口服利培酮口服阿立哌唑口服齊哌西酮口服奧氮平口服喹硫平肌注長(zhǎng)效非經(jīng)典抗精神病藥口服氯氮平口服高效價(jià)傳統(tǒng)抗精神病藥口服中等效價(jià)傳統(tǒng)抗精神病藥肌注長(zhǎng)效傳統(tǒng)抗精神病藥口服低效價(jià)傳統(tǒng)抗精神病藥復(fù)發(fā)患者口服利培酮

口服阿立哌唑口服齊哌西酮口服奧氮平口服喹硫平肌注長(zhǎng)效非經(jīng)典抗精神病藥口服氯氮平肌注長(zhǎng)效傳統(tǒng)抗精神病藥口服高效價(jià)傳統(tǒng)抗精神病藥口服中等效價(jià)傳統(tǒng)抗精神病藥口服低效價(jià)傳統(tǒng)抗精神病藥利培酮口服液——快速控制激越癥狀控制精神分裂癥激越癥狀與氟哌啶醇相同GlennWetal.JClinPsychiatry2004;65:386-94接受口服或肌注治療患者從基線到終點(diǎn)的急性激越量表分值a,ba5項(xiàng)中的每一項(xiàng)都是基于從1(無(wú))到7(極量)范圍評(píng)分;可能分?jǐn)?shù)范圍5to35.bp<.0001vs.兩隊(duì)每個(gè)時(shí)間點(diǎn)基線.基線30分60分120分終點(diǎn)利培酮口服液+口服勞拉西泮肌注氟哌啶醇＋肌注勞拉西泮2520151050Mean±SD急性激越量利培酮口服液——24小時(shí)控制興奮PANSS總分、陽(yáng)性癥狀積分和敵對(duì)/興奮因素均顯著改善口服利培酮組與肌注氟哌啶醇組組間比較無(wú)顯著性差異性GlennWetal.JClinPsychiatry2004;65:386-434.縮略:PANSS=陽(yáng)性和陰性癥狀量表.接受口服或肌注治療患者的PANSS總分、陽(yáng)性癥狀和敵對(duì)/興奮因子分值的終點(diǎn)分值利培酮口服液——快速緩解陽(yáng)性、陰性癥狀ThomasJRaedleretal.BMCPsychiatry2007,7:4患者PANSS陽(yáng)性、陰性及精神病理學(xué)評(píng)分改善情況治療時(shí)間0102030405060基線(n＝48)1天(n＝43)3天(n＝37)7天(n＝32)14天(n＝25)PANSS評(píng)分陽(yáng)性癥狀評(píng)分陰性癥狀評(píng)分精神病理學(xué)評(píng)分利培酮口服液——快速控制急性期的各種癥狀

ReijiYoshimuraetal.HumPsychopharmacolClinExp2005;20:243-8.

24356

037142128天PANSS評(píng)分興奮敵意幻覺不合作沖動(dòng)控制口服利培酮口服液治療后PANSS評(píng)分變化﹡P<0.05﹡

﹡P<0.01利培酮口服液——精神科醫(yī)生的高度評(píng)價(jià)MiroslavaJa?ovi?-Ga?i?etal.PsychiatriaDanubina,2005;Vol.17,No.3–4,pp191-6.惡化3%中度改善25%高度改善66%無(wú)改變6%精神科醫(yī)生對(duì)精神障礙患者接受6個(gè)月利培酮口服液治療后的臨床評(píng)價(jià)APA指南——急性期可應(yīng)用口服液治療

急性期如果采用口服藥物治療，可應(yīng)用利培酮口服液，以快速、有效控制急性期激越癥狀。APA2004.PracticeGuidelinefortheTreatmentofPatientswithSchizophrenia美國(guó)共識(shí)專家組——精神分裂癥急性期治療問卷“請(qǐng)指出對(duì)于一個(gè)正常體重、正常血糖、血脂水平的精神分裂癥急性期年輕患者所采用的藥物治療方案的合理性。假設(shè)事先并不知道其原用抗精神病藥物治療及療效情況，且患者目前未接受藥物治療?！?/p>

阿立哌唑齊拉西酮喹硫平高效價(jià)第一代抗精神病藥氯氮平利培酮奧氮平低效價(jià)第一代抗精神病藥

均數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)差)123456789更多選擇

N

95%可信區(qū)間阿立哌唑齊拉西酮喹硫平高效能第一代抗精神病藥物低效能第一代抗精神病藥物氯氮平25252525252525257.6(1.0)7.5(0.8)7.0(1.4)6.1(1.7)4.5(2.1)3.8(1.9)3.6(1.9)6.2(2.1)利培酮奧氮平9=非常適合:首選7-8=一般適合:a常用的一線用藥4-6=可以使用:有時(shí)候選擇作為二線用藥,如：更傾向于pt/fx,無(wú)一線藥物/一線藥物無(wú)效/一線藥物不適用2-3=一般不適合:很少選用;1=非常不適合:從不選用

WeidenPJetal.JClinPsychiatry.2007;68Suppl7:1-48精神分裂癥急性期藥物治療

——美國(guó)專家共識(shí)維思通在長(zhǎng)期治療中的優(yōu)勢(shì)較好的安全性較高的成本效益多種劑型選擇，適合不同類型、不同需要的患者維思通組引起的EPS低于傳統(tǒng)藥物0510152025303540維思通傳統(tǒng)藥物服用抗EPS藥物的病人比例Peuskenser.al.2001年《國(guó)際精神病學(xué)與臨床實(shí)踐雜志》38％20％%利培酮——幾乎無(wú)抗膽堿能作用抗精神病藥抗精神病藥物M1受體結(jié)合率研究物M1受體結(jié)合率研究“中樞抗膽堿能毒性會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能的受損、譫妄嗜睡及幻覺，這些癥狀更多見于用強(qiáng)抗膽堿能效果的治療中?！?---美國(guó)精神科學(xué)會(huì)治療指南.1997

利培酮M1受體親和力低，抗膽堿能副作用小RichelsonE,ClinPsychiatry1996;57(suppl11):4-11●抗膽堿能中樞作用會(huì)導(dǎo)致或加重認(rèn)知功能損傷，并與譫妄嗜睡有關(guān)●抗膽堿能的周圍作用還會(huì)引起口干、便秘、視物模糊等副作用對(duì)M1受體的親和力

阿托品利培酮氟哌啶醇喹硫平氯丙嗪奧氮平氯氮平重度：氯氮平中度：奧氮平輕度：喹硫平幾無(wú)：利培酮2000.0090.020.063432530102030405060200抗精神病藥物導(dǎo)致體重增加和肥胖80個(gè)臨床試驗(yàn)的30000名患者進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)：氯氮平和奧氮平導(dǎo)致體重增加最顯著，其次為舍吲哚，利培酮導(dǎo)致的體重增加最少。AllisonDB,MentoreJL,HeoM,ChandlerLP,CappelleriJC,InfanteMC,WeidenPJ(1999).AmJPsychiatry156:1686–1696.4.45體重增加(kg)

4.152.922.11.01.52.02.53.03.54.04.5氯氮平奧氮平舍吲哚利培酮CATIEI期研究顯示——利培酮引起的代謝風(fēng)險(xiǎn)顯著低于奧氮平和喹硫平

LiebermanJA,etal.新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志.2005;353(12):1209-23利培酮奧氮平奎硫平奮乃靜齊拉西酮糖化血紅蛋白（%）*0.070.40.040.090.11膽固醇（mg/dl)**-1.39.46.61.5-8.2甘油三酯（mg/dl)**-2.440.521.29.2-16.5組間比較（mg/dl%)**研究終點(diǎn)時(shí)各項(xiàng)對(duì)代謝指標(biāo)的影響鎮(zhèn)靜對(duì)全病程治療的影響強(qiáng)鎮(zhèn)靜性抗

精神病藥物弱鎮(zhèn)靜性抗精神病藥物＋鎮(zhèn)靜劑鎮(zhèn)靜作用加抗精神病作用控制急性精神癥狀鎮(zhèn)靜作用無(wú)法撤除乏力，倦怠，嗜睡，肥胖，認(rèn)知功能受損急性期過后隨時(shí)撤除鎮(zhèn)靜劑抗精神病藥物發(fā)揮作用認(rèn)知功能良好重返社會(huì)X

證據(jù)：循證醫(yī)學(xué)資料表明利培酮EPS低利培酮無(wú)抗膽堿能受體作用鎮(zhèn)靜作用低對(duì)代謝＆體重影響比奧氮平奎硫平及氯氮平低利培酮長(zhǎng)期用藥更經(jīng)濟(jì)傳統(tǒng)藥引起直接和間接費(fèi)用增加對(duì)心血管系統(tǒng)和粒細(xì)胞的影響致使檢驗(yàn)費(fèi)增加造成家屬缺勤、交通費(fèi)用增加、財(cái)物損失等間接成本的增加;過度鎮(zhèn)靜、錐體外系的副作用而需要家人照顧的費(fèi)用國(guó)內(nèi)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果表明:從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度,利培酮更適合于大多數(shù)患者。利培酮在有效改善癥狀的同時(shí),可較好地恢復(fù)患者的認(rèn)知功能,提高患者藥物的依從性,降低再住院這一隱性費(fèi)用,且無(wú)傳統(tǒng)藥的抗膽堿能作用。維思通長(zhǎng)期用藥更經(jīng)濟(jì)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度：維思通更適合于大多數(shù)患者余國(guó)漢,丁國(guó)安,李烜,傳統(tǒng)與新型抗精神病藥治療精神分裂癥療效及診治費(fèi)用的比較.中華精神科雜.2002.35(3):177-9.2500間接成本（元）傳統(tǒng)藥(n=280)維思通(n=251)(P<0.05)0500100015002000家屬缺勤交通費(fèi)財(cái)物損失照顧費(fèi)用

利培酮—最佳的性價(jià)比張海燕,展闖.4種非典型抗精神病藥物治療精神分裂癥的成本-療效分析[J].中國(guó)民康學(xué),2005,17(12)：756～757藥物成本效果比0.348.146.3275.701020304050607080氯氮平利培酮喹硫平奧氮平C/E（元/月）單從藥物成本效果比看利培酮顯著低于喹硫平和奧氮平利培酮(商品名：維思通，西安楊森制藥有限公司生產(chǎn))；

喹硫平(商品名：思瑞康，AsteazenecauKLimited生產(chǎn))；

奧氮平(商品名：悉敏，常州華生制藥有限公司)

利培酮——最佳的性價(jià)比劉小玉,中國(guó)臨床康復(fù)第10卷第10期2006-03-15出版利培酮成本/效果比最低維思通——長(zhǎng)期用藥更經(jīng)濟(jì)舒必利20例、氯氮平11例、奮乃靜8例、氯丙嗪7例氟哌啶醇2例、三氟拉嗪1例陸林,朱昌明,劉協(xié)和,李衛(wèi)暉,霍緒平.維思通治療精神分裂癥的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)初步研究[J].中國(guó)民政醫(yī)學(xué)雜志,1999,(1)1:40-41維思通與傳統(tǒng)藥長(zhǎng)期直接成本無(wú)顯著差異維思通組（n=20）傳統(tǒng)藥組（n=49）(P>0.05)05001000150020002500直接成本（元）0-3月3-6月6-9月維思通口服液——經(jīng)濟(jì)信賴趙振文,陳廣陽(yáng),等.利培酮口服液與奧氮平片治療精神分裂癥的成本一效果分析[J].藥物經(jīng)濟(jì)學(xué),2006,17(23):1786-7.精神分裂癥治療的經(jīng)濟(jì)效果：維思通口服液優(yōu)于奧氮平片維思通口服液依從性更好、療效更優(yōu)，成本更小6645.61(P<0.05)4263.9323.5118.06181.40368.00利培酮口服液（維思通）奧氮平片（再普樂）總平均成本PANSS評(píng)分成本—效益比（元）平均減少量維思通口服液——服用方便起效更快藥代動(dòng)力學(xué)：達(dá)到最大血漿濃度時(shí)間（Tmax）OS快于片劑，維思通快于奧氮平藥物劑型：劑型與療效密切相關(guān)，口服液無(wú)需崩解和溶出過程，其吸收快于固體劑型吸收部位：藥物沿消化道的吸收部位越高，起效越快維思通口服液準(zhǔn)確控制治療劑量對(duì)精神分裂癥患者長(zhǎng)期結(jié)局的意義長(zhǎng)期結(jié)局的意義利培酮對(duì)穩(wěn)定期患者長(zhǎng)期療效的研究多中心、隨機(jī)、雙盲、前瞻性研究

CsernanskyJGetal《新英格蘭雜志》，2002利培酮(n=177)氟哌啶醇(n=188)05101520253035404523.2%25.4%34.6%39.9%400天研究終點(diǎn)P=.009*P=.002*復(fù)發(fā)百分率(%)*Cochran-Mantel-Haenszel

檢驗(yàn)，控制因素為觀察者和性別。JohnCsernansky,《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》2002,346(1)利培酮顯著降低復(fù)發(fā)率利培酮顯著降低首發(fā)精神分裂癥的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)NinaSchooler,etal.AmJPsychiatry.2005;162(5):947–530200400600800100012001400

研究時(shí)間（天）10.90.80.70.60.50.40.30.20.10未復(fù)發(fā)率利培酮（n=197)氟哌啶醇（n=203)利培酮顯著降低慢性穩(wěn)定期患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)CsernanskyJGetal.NewEngJofMed.2002;346:16–22.Kaplan-Meier生存曲線圖1.00.80.60.40.200200400600800

研究時(shí)間（天）P<0.001利培酮4.9mg（n=177)氟哌啶醇11.7mg（n=188)未復(fù)發(fā)率亞人群研究發(fā)現(xiàn)——利培酮降低復(fù)發(fā)率

分析表明:復(fù)發(fā)率的降低可以歸結(jié)為持續(xù)使用利培酮治療的結(jié)果

JohnCsernansky,《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》2002,346(1)利培酮60％氟哌啶醇28%~29％服用利培酮患者服用氟哌啶醇患者入組前入組后復(fù)發(fā)率利培酮長(zhǎng)期治療可持續(xù)改善殘留癥狀JohnCsernansky,《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》2002,346(1)總分陽(yáng)性癥狀陰性癥狀思維紊亂敵意/興奮焦慮/抑郁PANSS分的平均變化P<.001P=0.004P=0.004P=0.015P=0.076P=0.005-2-1012-4-3利培酮氟哌啶醇利培酮對(duì)預(yù)防復(fù)發(fā)的作用對(duì)精神分裂癥患者生活質(zhì)量的影響研究卞清濤,謝光榮中國(guó)臨床心理學(xué)雜志2003年11卷2期較氯氮平和氯丙嗪比較,利培酮能更顯著提高患者生活質(zhì)量和社會(huì)功能2.5SDSS評(píng)定結(jié)果利培酮組與其他兩組有顯著性差異（P<0.05或者P<0.01）。氯氮平與氯丙嗪兩組間差異無(wú)顯著性（P<0.05）。見表3.表3三組患者SDSS評(píng)分比較氯丙嗪組氯氮平組利培酮組F兩兩比較(A)(B)(C)職業(yè)和工作1.120.860.357.182*A,B>C婚姻功能0.950.850.273.186*A>C父母功能0.47