體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則

指導(dǎo)原則的主要內(nèi)容概述概念范圍臨床試驗基本原則倫理學(xué)要求臨床前要求臨床試驗設(shè)計原則方案試驗方法樣本量簽章要求臨床試驗報告撰寫首篇正文內(nèi)容和報告格式附件名詞解釋試驗用體外診斷試劑臨床試驗方案……第一頁，共95頁。關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗的問題關(guān)于臨床試驗有哪些法規(guī)規(guī)定？如何科學(xué)合理的開展臨床試驗？臨床試驗過程中需要關(guān)注哪些方面？臨床試驗資料撰寫有何要求？指導(dǎo)原則中的具體條款如何執(zhí)行？臨床試驗中有哪些常見問題？……第二頁，共95頁?？傮w內(nèi)容提要臨床試驗資料發(fā)補及咨詢常見問題臨床試驗前要做的準(zhǔn)備和要了解的法規(guī)要求臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題臨床試驗資料的要求第三頁，共95頁。臨床試驗資料發(fā)補及咨詢常見問題第四頁，共95頁。臨床試驗資料發(fā)補及咨詢常見問題40份14年受理的書面發(fā)補資料—36份涉及臨床試驗發(fā)補發(fā)補內(nèi)容數(shù)量主要問題臨床機(jī)構(gòu)3機(jī)構(gòu)資質(zhì)樣本類型6與聲稱不符、缺少同源比對對比試劑選擇9無可比性或不合理報告附件14缺少資料、數(shù)據(jù)表內(nèi)容缺失病例選擇23數(shù)量、范圍、年齡因素等結(jié)果分析11多項結(jié)果未分別統(tǒng)計等第五頁，共95頁。臨床試驗資料發(fā)補及咨詢常見問題41份15年受理的產(chǎn)品發(fā)補單涉及的臨床發(fā)補問題發(fā)補內(nèi)容主要問題臨床機(jī)構(gòu)機(jī)構(gòu)資質(zhì)、特殊試驗檢測資質(zhì)樣本類型與說明書聲稱不符、同源比對、類型不明陽性病例不滿足統(tǒng)計學(xué)意義、缺少確認(rèn)方案設(shè)計問題未嚴(yán)格按照說明書聲稱人群、樣本及臨床意義等設(shè)計實驗、相關(guān)試劑、儀器信息不全報告、附件數(shù)據(jù)表內(nèi)容缺失、信息與方案、說明書不符、無第三方確認(rèn)、簽章缺失病例選擇未合理分組、無相關(guān)干擾病例、罕見位點病例數(shù)結(jié)果分析多項結(jié)果未分別統(tǒng)計、統(tǒng)計分析方法不明確等已有指南品種未按照指南要求開展臨床試驗第六頁，共95頁。臨床試驗資料發(fā)補及咨詢常見問題咨詢集中的臨床問題關(guān)于機(jī)構(gòu)資質(zhì)關(guān)于臨床試驗例數(shù)關(guān)于病例及樣本分布關(guān)于對比試劑（方法）選擇關(guān)于多項/多位點檢測臨床試驗……第七頁，共95頁。臨床試驗前要做的準(zhǔn)備和要了解的法規(guī)要求臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題臨床試驗資料的要求第八頁，共95頁。臨床試驗前要做的準(zhǔn)備和要了解的法規(guī)要求1第九頁，共95頁。臨床試驗前要做的準(zhǔn)備和要了解的法規(guī)

要求-是否需要臨床試驗我的產(chǎn)品需要做臨床試驗嗎？第十頁，共95頁。臨床試驗前要做的準(zhǔn)備和要了解的法規(guī)

要求-是否需要臨床試驗二類、三類體外診斷試劑減少臨床試驗病例數(shù)或者免做臨床試驗的條件免臨床試驗?zāi)夸浶?zhǔn)品、質(zhì)控品第十一頁，共95頁。臨床試驗前要做的準(zhǔn)備和要了解的法規(guī)

要求-是否需要臨床試驗校準(zhǔn)品、質(zhì)控品不需要提供臨床試驗資料舉例：電極法的血氣檢測用校準(zhǔn)品、參比液參比液組成：含定量的離子成分。用途：用于檢測樣本中血氣項目。組成：含定量的離子成分。用途：用于血氣項目檢測時校準(zhǔn)曲線的建立。校準(zhǔn)品第十二頁，共95頁。臨床試驗前要做的準(zhǔn)備和要了解的法規(guī)

要求-臨床試驗前必須完成的工作

產(chǎn)品定位充分了解自己的產(chǎn)品編寫產(chǎn)品技術(shù)要求并完成注冊

檢驗—取得合格檢驗報告注冊檢驗第十三頁，共95頁。臨床試驗前要做的準(zhǔn)備和要了解的法規(guī)

要求--臨床試驗機(jī)構(gòu)要求機(jī)構(gòu)資質(zhì)機(jī)構(gòu)能力機(jī)構(gòu)數(shù)量第十四頁，共95頁。臨床試驗前要做的準(zhǔn)備和要了解的法規(guī)

要求-臨床試驗機(jī)構(gòu)要求體外診斷試劑的臨床試驗機(jī)構(gòu)應(yīng)獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認(rèn)可。（5號令）在國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布醫(yī)療器械臨床試驗機(jī)構(gòu)目錄前，申請人應(yīng)當(dāng)在省級衛(wèi)生醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展體外診斷試劑臨床試驗。

對于特殊使用目的產(chǎn)品，可以在符合要求的市級以上的疾病控制中心、?？漆t(yī)院或檢驗檢疫所、戒毒中心等機(jī)構(gòu)開展體外診斷試劑臨床試驗。（2014第144號《實施通知》）機(jī)構(gòu)資質(zhì)第十五頁，共95頁。臨床試驗前要做的準(zhǔn)備和要了解的法規(guī)

要求-臨床試驗機(jī)構(gòu)要求申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點及其預(yù)期用途，綜合不同地區(qū)人種、流行病學(xué)背景、病原微生物的特性等因素選擇臨床試驗機(jī)構(gòu)。臨床試驗機(jī)構(gòu)必須具有與試驗用體外診斷試劑相適應(yīng)的專業(yè)技術(shù)人員及儀器設(shè)備，并能夠確保該項試驗的實施。機(jī)構(gòu)能力第十六頁，共95頁。臨床試驗前要做的準(zhǔn)備和要了解的法規(guī)

要求-臨床試驗機(jī)構(gòu)要求臨床試驗人員的要求在臨床試驗過程中，申請人應(yīng)考慮吸收流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗醫(yī)學(xué)等方面專業(yè)人員（或知識），以保證臨床試驗科學(xué)、合理地開展。機(jī)構(gòu)能力第十七頁，共95頁。臨床試驗前要做的準(zhǔn)備和要了解的法規(guī)

要求-臨床試驗機(jī)構(gòu)要求

儀器設(shè)備

被考核試劑配套設(shè)備對照方法、確認(rèn)方法配套設(shè)備機(jī)構(gòu)能力第十八頁，共95頁。臨床試驗前要做的準(zhǔn)備和要了解的法規(guī)

要求-臨床試驗機(jī)構(gòu)要求第三類體外診斷試劑---不少于3家（含3家）第二類體外診斷試劑---不少于2家（含2家）機(jī)構(gòu)數(shù)量第十九頁，共95頁。臨床試驗前要做的準(zhǔn)備和要了解的法規(guī)

要求-明確申請人職責(zé)

在臨床試驗前和過程中申請人應(yīng)當(dāng)：*制定文件明確各方的職責(zé)分工；*與各臨床試驗機(jī)構(gòu)協(xié)商制定統(tǒng)一的臨床試驗方案；*按照臨床試驗方案組織制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；*組織對參加試驗的所有研究者進(jìn)行臨床試驗方案；和試驗用體外診斷試劑使用的培訓(xùn)；*在臨床試驗過程中促進(jìn)各研究者之間的溝通。*與臨床試驗工作人員進(jìn)行臨床試驗的預(yù)試驗。第二十頁，共95頁。臨床試驗前要做的準(zhǔn)備和要了解的法規(guī)

要求-關(guān)于預(yù)實驗是否必須？臨床前研究結(jié)果支持進(jìn)行臨床試驗。第二十一頁，共95頁。臨床試驗前要做的準(zhǔn)備和要了解的法規(guī)

要求-關(guān)于倫理要求臨床試驗必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則,必須獲得臨床試驗機(jī)構(gòu)倫理委員會的同意。研究者應(yīng)考慮臨床試驗用樣本，如血液、羊水等的獲得或試驗結(jié)果對受試者的風(fēng)險性，提交倫理委員會的審查意見及受試者的知情同意書。例外情況：如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗對受試者幾乎沒有風(fēng)險，可經(jīng)倫理委員會審查和批準(zhǔn)后免于受試者的知情同意。第二十二頁，共95頁。臨床試驗前要做的準(zhǔn)備和要了解的法規(guī)

要求-關(guān)于倫理要求具體要求第二十三頁，共95頁。臨床試驗前要做的準(zhǔn)備和要了解的法規(guī)

要求-關(guān)于臨床試驗備案開展體外診斷試劑臨床試驗，應(yīng)當(dāng)向申請人所在地省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門備案。接受備案的食品藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)將備案情況通報臨床試驗機(jī)構(gòu)所在地的同級食品藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生計生主管部門。第二十四頁，共95頁。臨床試驗前要做的準(zhǔn)備和要了解的法規(guī)

要求內(nèi)容原法規(guī)要求新法規(guī)要求時間注冊檢測與臨床試驗無順序要求注冊檢驗合格的方可進(jìn)行臨床試驗機(jī)構(gòu)省級醫(yī)療衛(wèi)生單位取得資質(zhì)的臨床試驗機(jī)構(gòu)協(xié)議需要提交不需提交簽章臨床試驗主管部門臨床試驗機(jī)構(gòu)倫理可免倫理，出具聲明必須經(jīng)倫理委員會同意，可經(jīng)同意后免于知情同意備案無需需備案增加消費者個人自行使用的IVD應(yīng)進(jìn)行說明書認(rèn)知能力的評價新舊法規(guī)對IVD產(chǎn)品臨床試驗要求的變化第二十五頁，共95頁。

2臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題第二十六頁，共95頁。臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題

臨床試驗概念體外診斷試劑的臨床試驗（包括與已上市產(chǎn)品進(jìn)行的比較研究試驗）是指在相應(yīng)的臨床環(huán)境中，對體外診斷試劑的臨床性能進(jìn)行的系統(tǒng)性研究。第二十七頁，共95頁。臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題試驗?zāi)康脑u價方法數(shù)據(jù)處理與記錄保存

臨床試驗涉及的倫理問題和說明，知情同意書其他需要說明的內(nèi)容一般信息（產(chǎn)品、時間、人員、申請人）試驗設(shè)計臨床試驗的背景資料統(tǒng)計方法對臨床試驗方案修正的規(guī)定科學(xué)合理第二十八頁，共95頁。臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題

方案設(shè)計對比方法病例選擇樣本量統(tǒng)計方法不符樣本的確認(rèn)結(jié)果分析及解釋其他可能影響的因素系統(tǒng)完整驗證產(chǎn)品臨床性能第二十九頁，共95頁。臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題方案常見問題：重視報告，忽略方案主要內(nèi)容缺失方案設(shè)計與產(chǎn)品聲稱不符實驗設(shè)計具體問題如對比試劑、樣本類型、病例選擇等如背景資料、試劑信息、方案修正要求等如樣本類型與聲稱不符第三十頁，共95頁。臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題方案設(shè)計總體注意事項各臨床機(jī)構(gòu)方案應(yīng)該一致，所選參比試劑（方法）及第三方試劑應(yīng)一致。各臨床機(jī)構(gòu)臨床病例應(yīng)均勻分布、醫(yī)學(xué)決策水平附近應(yīng)滿足一定比例。第三十一頁，共95頁。臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題試驗設(shè)計具體要求第三十二頁，共95頁。臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題-新研制

體外診斷試劑的臨床試驗試驗方法

選擇適當(dāng)?shù)氖茉囌?，采用試驗用體外診斷試劑與診斷該疾病的“金標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行盲法同步比較?！敖饦?biāo)準(zhǔn)”的確定?！敖饦?biāo)準(zhǔn)”是指在現(xiàn)有條件下，公認(rèn)的、可靠的、權(quán)威的診斷方法。臨床上常用的“金標(biāo)準(zhǔn)”有組織病理學(xué)檢查、影像學(xué)檢查、病原體分離培養(yǎng)鑒定、長期隨訪所得的結(jié)論及臨床常用的其他確認(rèn)方法等。

第三十三頁，共95頁。臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題-新研制

體外診斷試劑的臨床試驗

“金標(biāo)準(zhǔn)”的選擇第三十四頁，共95頁。臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題-新研制

體外診斷試劑的臨床試驗對用于早期診斷、療效監(jiān)測、預(yù)后判斷等用途的體外診斷試劑，在進(jìn)行與“金標(biāo)準(zhǔn)”的比較研究的同時，還必須對受試者進(jìn)行跟蹤研究。研究者應(yīng)明確受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)、隨訪標(biāo)準(zhǔn)和隨訪時間。第三十五頁，共95頁。臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題-新研制

體外診斷試劑的臨床試驗受試者的選擇受試者應(yīng)包括兩組：一組是用“金標(biāo)準(zhǔn)”確定為有某病的病例組，另一組是經(jīng)“金標(biāo)準(zhǔn)”確定或有臨床證據(jù)證實無該病的患者或正常人群，作為對照組。第三十六頁，共95頁。臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題-新研制

體外診斷試劑的臨床試驗同步盲法測試：病例組與對照組中的受試者樣本同步接受試驗用體外診斷試劑的檢測將檢測結(jié)果與“金標(biāo)準(zhǔn)”判定的結(jié)果進(jìn)行比較，計算試驗用體外診斷試劑檢測結(jié)果與“金標(biāo)準(zhǔn)”判斷結(jié)果符合或差異程度的統(tǒng)計學(xué)指標(biāo)，對試驗用體外診斷試劑進(jìn)行評價。在試驗操作的全過程和判定試驗結(jié)果時--盲法第三十七頁，共95頁。臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題-新研制

體外診斷試劑的臨床試驗研究者檢測被考核試劑時應(yīng)不知對照試劑檢測結(jié)果及樣本任何臨床信息（臨床背景、診斷等），避免受到臨床提示及對照試劑結(jié)果提示。方法：樣本編號，單獨測試被考核試劑與對照試劑，而不是同時。分別搜集結(jié)果，最后匯總統(tǒng)計，并結(jié)合臨床信息。第三十八頁，共95頁。臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題-新研制

體外診斷試劑的臨床試驗舉例：新腫瘤標(biāo)志物檢測試劑的臨床研究

細(xì)菌核酸檢測試劑的臨床研究第三十九頁，共95頁。臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題---“已有同

品種批準(zhǔn)上市”產(chǎn)品試驗方法選擇已上市產(chǎn)品，采用試驗用體外診斷試劑與已上市產(chǎn)品針對臨床樣本進(jìn)行比較研究試驗，證明試驗用體外診斷試劑與已上市產(chǎn)品等效。第四十頁，共95頁。臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題---“已有同

品種批準(zhǔn)上市”產(chǎn)品對比試劑的選擇已上市產(chǎn)品目前臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的應(yīng)充分了解所選擇產(chǎn)品的技術(shù)信息，包括方法學(xué)、臨床預(yù)期用途、主要性能指標(biāo)、校準(zhǔn)品的溯源情況、推薦的陽性判斷值或參考區(qū)間等，以便對試驗結(jié)果進(jìn)行科學(xué)的分析。第四十一頁，共95頁。臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題---“已有同

品種批準(zhǔn)上市”產(chǎn)品對比試劑選擇常見問題上市問題預(yù)期用途與被考核試劑不符樣本類型與被考核試劑不符試劑性能與被考核試劑不匹配第四十二頁，共95頁。臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題---“已有同

品種批準(zhǔn)上市”產(chǎn)品對比試劑的選擇例：摘自EP9-A2具有比待測方法更好的精密度；可能的情況下，不受已知干擾物質(zhì)的干擾；使用與待評方法相同的單位；可能的情況下，與標(biāo)準(zhǔn)品或參考方法有已知的相對偏倚（可溯源）參比方法的范圍應(yīng)至少與待評方法范圍相同，以便在分析范圍內(nèi)可比較。第四十三頁，共95頁。臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題---“已有同

品種批準(zhǔn)上市”產(chǎn)品對于比較研究試驗中測定結(jié)果不符的樣本，應(yīng)采用“金標(biāo)準(zhǔn)”或其他合理的方法進(jìn)行復(fù)核，以便對臨床試驗結(jié)果進(jìn)行分析。如無需復(fù)核，應(yīng)詳細(xì)說明理由。第四十四頁，共95頁。臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題---“已有同

品種批準(zhǔn)上市”產(chǎn)品病例的選擇受試者的選擇病例組應(yīng)包括該病種的不同病例：如：癥狀典型和非典型的

病程早、中、晚期的

病情輕、中、重型的

不同性別、不同年齡層次的等對照組應(yīng)包括：確定無該病的患者

易與本病相混淆疾病的病例。第四十五頁，共95頁。臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題---“已有同

品種批準(zhǔn)上市”產(chǎn)品病例選擇常見問題陽性樣本不滿足統(tǒng)計學(xué)意義不同機(jī)構(gòu)病例分布不均勻缺少干擾相關(guān)病例缺少依據(jù)產(chǎn)品說明書不同人群（如年齡）的區(qū)分病例選擇與聲稱的臨床適用人群不對應(yīng)……第四十六頁，共95頁。臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題---“已有同

品種批準(zhǔn)上市”產(chǎn)品病例的選擇舉例：乙型肝炎病毒核酸定量檢測試劑第四十七頁，共95頁。臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題---“已有同

品種批準(zhǔn)上市”產(chǎn)品樣本類型基本原則：應(yīng)與說明書聲稱一致單一樣本類型的情況如血清多個可比的樣本類型的情況如血清、血漿，參考值一致多個不可比的樣本類型的情況如血清、尿液第四十八頁，共95頁。臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題---“已有同

品種批準(zhǔn)上市”產(chǎn)品樣本類型常見問題與說明書聲稱不符：如鼻咽拭子、咽拭子多個樣本類型的分布及數(shù)量、比對試驗例數(shù)缺少干擾樣本缺少新鮮樣本關(guān)于凍存樣本的使用……第四十九頁，共95頁。臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題--臨床試驗

樣本量樣本量應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品臨床預(yù)期用途以及與該產(chǎn)品相關(guān)疾病的臨床發(fā)生率確定臨床試驗的樣本量和樣本分布，在符合指導(dǎo)原則有關(guān)最低樣本量要求的前提下，還應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求。各臨床試驗機(jī)構(gòu)樣本量和樣本分布應(yīng)相對均衡。罕見病及用于突發(fā)公共衛(wèi)生事件的體外診斷試劑可酌減樣本量，但應(yīng)說明理由，并滿足評價的需要。第五十頁，共95頁。臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題--臨床試驗

樣本量

一般要求第三類產(chǎn)品：總樣本數(shù)至少為1000例。第二類產(chǎn)品：總樣本數(shù)至少為200例。第五十一頁，共95頁。臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題--臨床試驗

樣本量--特殊要求

1.采用核酸擴(kuò)增方法用于病原體檢測的體外診斷試劑：總樣本數(shù)至少為500例。乙型肝炎病毒核酸檢測試劑盒（熒光PCR法）2.與麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品檢測相關(guān)的體外診斷試劑：總樣本數(shù)至少為500例。嗎啡檢測試劑盒（膠體金法）3.流式細(xì)胞儀配套用體外診斷試劑:總樣本數(shù)至少為500例。CD13檢測試劑（流式細(xì)胞法）123第五十二頁，共95頁。臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題--臨床試驗

樣本量--特殊要求

4.免疫組織化學(xué)抗體試劑及檢測試劑盒:與臨床治療、用藥密切相關(guān)的標(biāo)志物及其他具有新的臨床意義的全新標(biāo)記物，總樣本數(shù)至少為1000例;（Her2/Neu、ER、PR、ALK、CD117、c-met、CD20、EGFR等；其他全新標(biāo)記物，具有新的臨床意義。）臨床使用多個指標(biāo)綜合診治的標(biāo)志物之一，與輔助診斷、鑒別診斷、病情監(jiān)測、預(yù)后相關(guān)的標(biāo)志物,總樣本數(shù)至少為500例。（Ki67、CK5/6等）4第五十三頁，共95頁。臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題--臨床試驗

樣本量--特殊要求5.用于血型檢測相關(guān)的體外診斷試劑:總樣本數(shù)至少為3000例。

（血型定型、抗體篩查、抗體鑒定、血小板抗體篩查、交叉配血、抗人球蛋白試劑、凝聚胺試劑等）6.新研制體外診斷試劑產(chǎn)品的臨床試驗樣本量要求同第三類產(chǎn)品。56第五十四頁，共95頁。臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題--臨床試驗

樣本量--特殊要求

國家食品藥品監(jiān)督管理總局制定發(fā)布的體外診斷試劑指導(dǎo)原則對臨床試驗例數(shù)有規(guī)定的，應(yīng)參照相應(yīng)指導(dǎo)原則確定樣本數(shù)。舉例

問題：未參照指導(dǎo)原則設(shè)計方案第五十五頁，共95頁。臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題--臨床試驗

樣本量--特殊要求舉例1.病原體特異性IgM定性檢測試劑

第五十六頁，共95頁。舉例2.HIV檢測試劑盒

方法例數(shù)陽性樣本干擾第三代發(fā)光類試劑至少1000HIV-1400例對于我國流行的主要基因型（至少3種）每種不少于10例。經(jīng)過全面驗證的陽轉(zhuǎn)血清至少5套。類風(fēng)濕因子（RF+）,HIV相關(guān)病毒，孕婦樣本等。第四代發(fā)光類試劑至少1000HIV-1400例，對于我國流行的主要基因型（至少3種）每種不少于10例。經(jīng)過全面驗證的陽轉(zhuǎn)血清盤至少10套。至少10份單獨抗原陽性樣本。類風(fēng)濕因子（RF+）,HIV相關(guān)病毒，孕婦樣本等。核酸檢測(NAT)（定量）至少500HIV-1450例對于我國流行的主要基因型（至少3種）每種不少于30例，應(yīng)具有統(tǒng)計學(xué)意義?？共《局委熕幬?、HIV相關(guān)病毒。核酸檢測(NAT)（定性）至少500HIV-1300例對于我國流行的主要基因型（至少3種）每種不少于30例，應(yīng)具有統(tǒng)計學(xué)意義?？共《局委熕幬?、HIV相關(guān)病毒。免疫印記（WB）至少1000HIV抗體初篩陽性600例，其中確診病例不少于80%。對于我國流行的主要基因型（至少3種）每種不少于10例。類風(fēng)濕因子（RF+）,相關(guān)病毒。膠體金類至少1000HIV-1400例對于我國流行的主要基因型（至少3種）每種不少于10例。類風(fēng)濕因子（RF+）,相關(guān)病毒，孕婦樣本等。基因耐藥突變至少500HIV-1450例對于我國流行的主要基因型（至少3種）每種不少于30例，應(yīng)具有統(tǒng)計學(xué)意義。蛋白酶基因區(qū)存在典型的耐藥突變的樣本至少100例。逆轉(zhuǎn)錄酶基因區(qū)存在典型的耐藥突變的樣本至少300例?？共《局委熕幬铩⑾嚓P(guān)病毒。第五十七頁，共95頁。已發(fā)布及正在進(jìn)行的IVD指導(dǎo)原則腫瘤標(biāo)志物定量檢測試劑流感病毒核酸、抗原檢測試劑流式細(xì)胞儀配套用檢測試劑HIV臨床研究HBV核酸檢測試劑病毒特異性IgM抗體檢測Torch類抗體檢測試劑藥物濫用檢測試劑惡性腫瘤突變基因檢測試劑HBV基因分型檢測試劑HCV核酸檢測試劑過敏原特異性IgE檢測試劑雌激素和孕激素受體（免疫組化）檢測試劑結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群核酸檢測試劑HPV基因分型檢測試劑人紅細(xì)胞反定型試劑抗人球蛋白檢測卡血型檢測卡（微柱凝膠法）HCV分型試劑……第五十八頁，共95頁。臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題--臨床試驗

樣本量常見問題多位點檢測/多項聯(lián)檢試劑樣本量如何分布？幾家機(jī)構(gòu)之間樣本量如何分配？特殊樣本機(jī)構(gòu)之間如何分配？參考值分年齡（人群）段的樣本量如何分配？第五十九頁，共95頁。臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題---變更申請

中涉及的產(chǎn)品臨床試驗試驗方法根據(jù)變更情況可能對產(chǎn)品性能帶來的影響，采用變更后產(chǎn)品與變更前產(chǎn)品或者已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行對比試驗，證明變更后產(chǎn)品與對比試驗產(chǎn)品等效。第六十頁，共95頁。臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題--變更申請

中涉及的產(chǎn)品臨床試驗

變更要求中涉及臨床的事項：變更抗原、抗體等主要原材料的供應(yīng)商變更檢測條件、陽性判斷值或參考區(qū)間增加臨床適應(yīng)癥增加臨床測定用樣本類型其他可能影響產(chǎn)品有效性的變更（如涉及）第六十一頁，共95頁。臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題--變更申請

中涉及的產(chǎn)品臨床試驗變更相關(guān)臨床試驗例數(shù)要求:涉及產(chǎn)品檢測條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項，第三類產(chǎn)品總樣本數(shù)至少為200例，第二類產(chǎn)品總樣本數(shù)至少為100例,并在至少2家(含2家)臨床試驗機(jī)構(gòu)開展臨床試驗；變更抗原、抗體等主要原材料的供應(yīng)商、陽性判斷值或參考區(qū)間的變化及增加臨床適應(yīng)癥等變更事項，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體變更情況，酌情增加臨床試驗總樣本數(shù)。第六十二頁，共95頁。臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題--變更申請

中涉及的產(chǎn)品臨床試驗常見疑問：

我的變更要做多少臨床試驗?zāi)軌蚍弦螅颗e例：同時發(fā)生多項變更的情況參考值發(fā)生變化的情況對檢測條件、反應(yīng)體系進(jìn)行調(diào)整的情況第六十三頁，共95頁。臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題—方案中

的統(tǒng)計分析方法關(guān)于統(tǒng)計方法方案中應(yīng)明確統(tǒng)計分析的方法根據(jù)產(chǎn)品性能、預(yù)期結(jié)果選擇適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計方法如果使用不同疾病臨床病例（病程、分級），則需對不同病例（病程、分級）例數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計、必要時進(jìn)行分析。如涉及參考值分段、不同人群分組應(yīng)分別分析。第六十四頁，共95頁。臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題—不符樣本

的驗證及說明不符樣本的驗證及說明方案中應(yīng)明確對不符樣本的確認(rèn)方式及處理方法如第三方的驗證、臨床診斷金標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)要求對不符原因進(jìn)行分析第六十五頁，共95頁。臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題--關(guān)于進(jìn)口

注冊產(chǎn)品臨床試驗

對于進(jìn)口注冊產(chǎn)品，應(yīng)考慮不同國家或者地區(qū)的流行病學(xué)背景、不同病種的特性、不同種屬人群所適用的陽性判斷值或者參考區(qū)間等諸多因素，在中國境內(nèi)進(jìn)行具有針對性的臨床試驗。第六十六頁，共95頁。臨床試驗方案設(shè)計的相關(guān)問題—其他包含不同包裝規(guī)格時，可只采用一個包裝規(guī)格的產(chǎn)品進(jìn)行臨床試驗。（不同包裝規(guī)格的不同情況）

產(chǎn)品包含不同適用機(jī)型時，臨床試驗不需對不同機(jī)型進(jìn)行驗證。首次注冊中涉及多個樣本類型、多個供應(yīng)商來源的主要原材料等情況參照變更臨床要求。第六十七頁，共95頁。3臨床試驗資料的要求第六十八頁，共95頁。臨床試驗資料的要求

需要提交的臨床試驗資料：1.倫理委員會同意臨床試驗開展的書面意見。2.臨床試驗方案3.各臨床試驗機(jī)構(gòu)的臨床試驗報告4.對所有臨床試驗結(jié)果的總結(jié)報告5.臨床試驗報告附件第六十九頁，共95頁。臨床試驗資料的要求--臨床試驗方案簽章要求

方案簽章要求由各承擔(dān)臨床試驗的主要研究者（簽名）、臨床試驗機(jī)構(gòu)（簽章）、統(tǒng)計學(xué)負(fù)責(zé)人簽名及單位蓋章、申請人蓋章。

第七十頁，共95頁。臨床試驗資料的要求--臨床試驗方案的修改

一般情況下，臨床試驗方案不宜更改。試驗過程中對方案的任何修改均應(yīng)說明，對更改的時間、理由、更改過程及有無備案進(jìn)行詳細(xì)闡述并論證其對整個研究結(jié)果評價的影響。注意倫理要求！第七十一頁，共95頁。臨床試驗資料的要求--關(guān)于臨床試驗報告的

撰寫

臨床試驗報告各臨床試驗機(jī)構(gòu)完成臨床試驗報告；申請人或臨床試驗牽頭單位應(yīng)對各臨床試驗機(jī)構(gòu)的報告進(jìn)行匯總，并完成臨床試驗總結(jié)報告。第七十二頁，共95頁。臨床試驗資料的要求--關(guān)于臨床試驗報告的

撰寫（一）首篇1．封面標(biāo)題包括試驗用體外診斷試劑的通用名稱、試驗開始日期、試驗完成日期、主要研究者（簽名）、臨床試驗機(jī)構(gòu)（蓋章）、統(tǒng)計學(xué)負(fù)責(zé)人簽名及單位蓋章、申請人（蓋章）、申請人的聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報告日期、原始資料保存地點。2．目錄

3．研究摘要4．試驗研究人員5．縮略語

第七十三頁，共95頁。臨床試驗資料的要求--關(guān)于臨床試驗報告的

撰寫（二）正文內(nèi)容和報告格式1．基本內(nèi)容2．有關(guān)臨床試驗中特別情況的說明3．附件第七十四頁，共95頁。臨床試驗資料的要求--關(guān)于臨床試驗報告的

撰寫1．基本內(nèi)容包含引言研究目的試驗管理試驗設(shè)計臨床試驗結(jié)果及分析討論和結(jié)論第七十五頁，共95頁。臨床試驗資料的要求--關(guān)于臨床試驗報告的

撰寫引言

背景情況簡介（特別對于新產(chǎn)品）：（1）被測物的來源、生物及理化性質(zhì)；（2）臨床預(yù)期使用目的，所針對的目標(biāo)適應(yīng)癥人群，目前針對該適應(yīng)癥所采用的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法等；（3）所采用的方法、原理、技術(shù)要求等；（4）國內(nèi)、外已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的應(yīng)用現(xiàn)狀等。第七十六頁，共95頁。臨床試驗資料的要求--關(guān)于臨床試驗報告的

撰寫試驗管理

管理結(jié)構(gòu)：主要研究者、主要參加人員、實驗室質(zhì)量控制情況、統(tǒng)計/數(shù)據(jù)管理情況以及研究中發(fā)生的問題及其處理措施等。第七十七頁，共95頁。臨床試驗資料的要求--關(guān)于臨床試驗報告的

撰寫試驗設(shè)計試驗總體設(shè)計及方案的描述。試驗設(shè)計及試驗方法選擇。

第七十八頁，共95頁。臨床試驗資料的要求--關(guān)于臨床試驗報告的

撰寫試驗設(shè)計中包括的內(nèi)容：（1）樣本量及樣本量確定的依據(jù)。（2）樣本選擇依據(jù)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)。（3）樣本采集、保存、運輸方法等。（4）“金標(biāo)準(zhǔn)”或?qū)Ρ仍噭┑拇_立。（5）臨床試驗用所有產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、來源、批號、效期及保存條件，對比試劑的注冊情況。（6）質(zhì)量控制方法。對質(zhì)量控制方法進(jìn)行簡要的闡述。（7）臨床試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析方法。（8）試驗過程中方案的修改。注：應(yīng)包括預(yù)實驗的相關(guān)情況第七十九頁，共95頁。臨床試驗資料的要求--關(guān)于臨床試驗報告的

撰寫臨床研究結(jié)果及分析說明按照方案實際執(zhí)行的臨床病例、樣本情況。按照方案設(shè)定的統(tǒng)計方法，對臨床試驗結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計分析，涉及分組、分段的應(yīng)分別出具分析結(jié)果。對不符樣本的確認(rèn)結(jié)果。第八十頁，共95頁。臨床試驗資料的要求--關(guān)于臨床試驗報告的

撰寫討論和結(jié)論討論說明臨床試驗結(jié)果能否驗證被考核試劑的臨床性能。不符結(jié)果產(chǎn)生的原因，采取的措施（復(fù)測與否、或第三方驗證），驗證后的結(jié)果統(tǒng)計、仍然不符的原因等等。第八十一頁，共95頁。臨床試驗資料的要求--關(guān)于臨床試驗報告的

撰寫統(tǒng)計學(xué)分析基本要求（一）定性分析四格表金標(biāo)準(zhǔn)被考核試劑陽性陰性合計陽性a（真陽性）b（假陽性）a+b陰性c（假陰性）d（真陰性）c+d合計a+cb+dn（a+b+c+d）第八十二頁，共95頁。臨床試驗資料的要求--關(guān)于臨床試驗報告的

撰寫敏感度：aa+c特異度：db+d

總符合率：a+da+b+c+d報告95%置信區(qū)間(CI,confidenceinterval)eg.特異度91%（95%CI：85%~94%）誤診率漏診率陽性預(yù)測值陰性預(yù)測值第八十三頁，共95頁。臨床試驗資料的要求--關(guān)于臨床試驗報告的

撰寫對比試驗四格表對比試劑被考核試劑陽性陰性合計陽性aba+b陰性cdc+d合計a+cb+dn（a+b+c+d）第八十四頁，共95頁。臨床試驗資料的要求--關(guān)于臨床試驗報告的

撰寫陽性符合率：aa+c陰性符合率：db+d

總符合率：a+d