臨床科研設(shè)計-隨機(jī)對照試驗(yàn)

隨機(jī)對照試驗(yàn)隨機(jī)對照試驗(yàn)的基本概念 隨機(jī)對照試驗(yàn)的基本原則 隨機(jī)對照試驗(yàn)三要素的設(shè)計隨機(jī)對照試驗(yàn)的統(tǒng)計分析 隨機(jī)對照試驗(yàn)的其它類型第一頁，共142頁。隨機(jī)對照試驗(yàn)的概念隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomizedcontrolledtrial，RCT）是在人群中進(jìn)行的、前瞻性的、用于評估醫(yī)學(xué)干預(yù)措施效果的實(shí)驗(yàn)性對照研究。它把研究對象隨機(jī)分配到不同的比較組，每組施加不同的干預(yù)措施，然后通過適當(dāng)時間的隨訪觀察，估計比較組間重要臨床結(jié)局發(fā)生頻率的差別，以定量估計不同措施的作用或效果的差別。除對照和隨機(jī)分組外，隨機(jī)對照試驗(yàn)通常還會采用分組隱匿、安慰劑、盲法、提高依從性和隨訪率、使用維持原隨機(jī)分組分析等降低偏倚的措施。隨機(jī)對照試驗(yàn)是目前評估醫(yī)學(xué)干預(yù)措施效果最嚴(yán)謹(jǐn)、最可靠的科學(xué)方法。第二頁，共142頁。處理因素隨訪觀察結(jié)局事件不發(fā)生結(jié)局事件發(fā)生結(jié)局事件不發(fā)生隨機(jī)分組平行組對照示意圖結(jié)局－結(jié)局+試驗(yàn)組對照組樣本目標(biāo)人群結(jié)局+結(jié)局－隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的基本原理第三頁，共142頁。隨機(jī)對照試驗(yàn)隨機(jī)對照試驗(yàn)的基本概念 隨機(jī)對照試驗(yàn)的基本原則 隨機(jī)對照試驗(yàn)三要素的設(shè)計隨機(jī)對照試驗(yàn)的統(tǒng)計分析 隨機(jī)對照試驗(yàn)的其它類型第四頁，共142頁。臨床研究不同于動物實(shí)驗(yàn)，它研究的對象是人，人既具有生物性又具有社會性，受試對象的主觀因素會導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生偏倚。試驗(yàn)中有更多的外來因素難以控制，特別是研究對象的同質(zhì)性、依從性等。臨床試驗(yàn)也有別于臨床治療，臨床治療是根據(jù)每一位患者的具體情況對癥施治，無需統(tǒng)一的方案，目的是將患者治好；臨床試驗(yàn)是為了探索某種新的處理方法是否安全、有效，所以必須有一個共同遵循的試驗(yàn)方案，對所有參與試驗(yàn)的受試對象均按同一方案進(jìn)行治療或處理。第五頁，共142頁。隨機(jī)對照試驗(yàn)的基本原則倫理性與科學(xué)性科學(xué)性包括隨機(jī)、對照、重復(fù)、均衡、盲法等原則。第六頁，共142頁。倫理性臨床試驗(yàn)應(yīng)優(yōu)先考慮到人的利益以及相關(guān)倫理道德的問題，必須符合《赫爾辛基宣言》和國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會頒布的《人體生物醫(yī)學(xué)研究國際道德指南》的道德原則，即公正、尊重人格、力求使受試者最大限度收益和盡可能避免損害。必須得到有關(guān)藥品監(jiān)督管理部門或所在醫(yī)療單位倫理委員會的批準(zhǔn)，同時得到受試對象或其家屬、監(jiān)護(hù)人的知情同意。第七頁，共142頁?？茖W(xué)性

科學(xué)性原則是控制誤差和偏倚的重要措施：隨機(jī)對照均衡重復(fù)盲法第八頁，共142頁。研究對象處理因素效應(yīng)指標(biāo)解釋專業(yè)問題非處理因素第九頁，共142頁。研究對象處理因素效應(yīng)指標(biāo)研究對象A研究對象B處理因素非處理因素非處理因素+對照原則第十頁，共142頁。對照原則對照即在研究過程中，確立可供相互比較的組別，其目的在于控制各種混雜因素、鑒別處理因素與非處理因素的差異，消除和減小實(shí)驗(yàn)誤差，提高研究結(jié)果的真實(shí)性和可靠性。對照的種類有很多，可根據(jù)研究目的和內(nèi)容加以選擇。第十一頁，共142頁。1.空白對照即對照組不施加任何處理因素。多用于動物實(shí)驗(yàn)，不宜用于臨床療效研究。2.實(shí)驗(yàn)對照指對照組不施加處理因素，但施加某種與處理因素相同的實(shí)驗(yàn)條件。凡實(shí)驗(yàn)因素夾雜重要的非處理因素，對實(shí)驗(yàn)效應(yīng)產(chǎn)生影響時宜采用此法。第十二頁，共142頁。3.安慰劑對照安慰劑是一種偽藥物，其外觀、劑型、大小、顏色、重量、氣味和口味等都與研究藥盡可能相同或相似，但不含有任何藥理活性物質(zhì)的制劑。4.標(biāo)準(zhǔn)對照即采用目前標(biāo)準(zhǔn)的、公認(rèn)的、通用的方法作對照。在評價某新藥的療效時，為不延誤患者的治療，對于急性病、危重病和有特殊治療辦法的疾病，往往應(yīng)用已知的被公認(rèn)的、療效比較好且比較穩(wěn)定的同類藥物作標(biāo)準(zhǔn)對照。第十三頁，共142頁。5.歷史對照又稱文獻(xiàn)對照、潛在對照或回顧對照。是以過去療法為對照組，以現(xiàn)在的新療法為試驗(yàn)組。6.自身對照自身對照是在同一受試對象的不同時間、不同部位或?qū)ΨQ部位、不同器官采取不同處理措施的對照，對其效果進(jìn)行觀察和對比分析。自身對照的特點(diǎn)是既節(jié)省病例數(shù)，又易控制實(shí)驗(yàn)條件，因此很適合有些不便于另設(shè)對照組的中醫(yī)臨床研究。一般用于慢性疾病，如高血壓、神經(jīng)系統(tǒng)性疾病。第十四頁，共142頁。7.相互對照是一種不另設(shè)對照，而是將幾種處理因素互為對照或幾個試驗(yàn)組相互比較的方法。例如，中藥組、西藥組、中西醫(yī)結(jié)合組治療某病的對照。這種對照只能在已知幾種治療方案均有效、需要比較哪種更好時應(yīng)用。8.復(fù)合處理對照是在對試驗(yàn)組與對照組均給予一種基礎(chǔ)處理因素之外，試驗(yàn)組再加上新處理因素，以觀察新處理因素的效應(yīng)，屬于實(shí)驗(yàn)對照的范圍。第十五頁，共142頁。中醫(yī)臨床研究設(shè)計常見的對照形式對照試驗(yàn)組對照組對照1中醫(yī)藥治療手段A西醫(yī)治療手段對照2中醫(yī)藥治療手段A中醫(yī)藥治療手段B對照3中醫(yī)藥治療手段A+西醫(yī)治療手段中醫(yī)藥治療手段B+西醫(yī)治療手段對照4中醫(yī)藥治療手段A+西醫(yī)治療手段安慰劑+西醫(yī)治療手段對照5中醫(yī)藥治療手段A+西醫(yī)治療手段西醫(yī)治療手段第十六頁，共142頁。研究對象處理因素效應(yīng)指標(biāo)研究對象A研究對象B=隨機(jī)、均衡原則？非處理因素第十七頁，共142頁。隨機(jī)原則

是指采用隨機(jī)的方式，使每個受試對象均有同等的機(jī)會被抽取或分配到實(shí)驗(yàn)組和對照組。隨機(jī)抽樣隨機(jī)分組實(shí)驗(yàn)順序隨機(jī)第十八頁，共142頁。19隨機(jī)分組的作用1、避免主觀因素的參與2、控制系統(tǒng)的誤差3、對于實(shí)驗(yàn)中意想不到的因素起平衡作用4、隨機(jī)化是統(tǒng)計推斷的基礎(chǔ)第十九頁，共142頁。20隨機(jī)分組的原則醫(yī)生和患者不能事先知道或決定患者將分配到哪一組接受治療。醫(yī)生和患者都不能從一個患者已經(jīng)進(jìn)入的組別推測出下一個患者將分配到哪一組。每個實(shí)驗(yàn)對象分配到不同處理組的機(jī)會相同。第二十頁，共142頁。

隨機(jī)≠隨便病人的選擇性：對醫(yī)院、治療醫(yī)生、藥物醫(yī)生的選擇性：對病人分組其他：疾病自身的規(guī)律、病人的年齡、性別等后果：影響療效的判斷；由于不隨機(jī)，各組差異不符合概率論和統(tǒng)計學(xué)原理，使統(tǒng)計學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果無效第二十一頁，共142頁。22常用的隨機(jī)分組方法簡單隨機(jī)法（完全隨機(jī)法）區(qū)組隨機(jī)法分層隨機(jī)法動態(tài)最小隨機(jī)法第二十二頁，共142頁。23簡單隨機(jī)法又稱完全隨機(jī)，是不考慮其他因素情況的最基本的一種隨機(jī)方法。通過隨機(jī)數(shù)字表、計算機(jī)軟件生成等方法產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)，然后根據(jù)隨機(jī)數(shù)的奇偶、秩次大小等，決定分組組別。第二十三頁，共142頁。24排序法步驟：編號、取隨機(jī)數(shù)、排序、分組第二十四頁，共142頁。25區(qū)組隨機(jī)法區(qū)組：將受試對象進(jìn)行劃分，由若干特征相似的對象組成，如同一段時間入院的患者，體重相近的患者。區(qū)組隨機(jī)：每個區(qū)組內(nèi)的受試對象進(jìn)行隨機(jī)分組。區(qū)組的長度：一個區(qū)組中的對象數(shù)目，一般是組數(shù)的倍數(shù)。區(qū)組大小可變：過小---容易預(yù)測；過大---中期分析時造成區(qū)組斷裂。第二十五頁，共142頁。26區(qū)組隨機(jī)法的優(yōu)缺點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：保證組間的病例數(shù)相等，而且條件相似，縮小了組間差別，實(shí)驗(yàn)效率提高了。缺點(diǎn)：①每個區(qū)組內(nèi)的人數(shù)不宜過多；②如果隨機(jī)方法實(shí)施不當(dāng)，則前幾個病例分配后，最后一個病人的分配方法可被泄漏。第二十六頁，共142頁。27以三種處理為例：對每個區(qū)組內(nèi)的隨機(jī)數(shù)排序，規(guī)定由小到大分別對應(yīng)ABC組第二十七頁，共142頁。28分層隨機(jī)法分層：將總體按某種特征劃分為若干個組別、類型或區(qū)域等次級。分層目的：使某些對結(jié)果影響較大的因素在各組分布盡可能相同（均衡）?；舅枷耄簩Ω鲗臃謩e制作隨機(jī)分配表一般用于各層樣本量比較大分層因素選擇：性別、疾病的類型、病程、中心等。第二十八頁，共142頁。29分層因素的數(shù)量和分級：不宜太多，否則組合太多且病人收集有一定困難。分層隨機(jī)化方法：各層分別隨機(jī)，可用簡單隨機(jī)或區(qū)組隨機(jī)。分層隨機(jī)化安排：病人入選時首先確定屬于哪一層，然后根據(jù)該層的隨機(jī)表安排。分層隨機(jī)法第二十九頁，共142頁。datahhh;inputstrata;dohosp=1

tostrata;

inputnb;

doi=1

ton/b;

doj=1

tob;r=uniform(20120408);

output;end;end;end;

cards;215061506;run;dataiii;sethhh;number=_n_;

proc

rank

out=jjj;

ranksr_rank;varr;

byhospi;

datakkk;setjjj;

ifr_rank<=b/2

thengroup='A';

elsegroup='B';

proc

print

noobs;

VARhosprr_ranknumbergroup;

run;一段分層區(qū)組隨機(jī)的SAS代碼第三十頁，共142頁。一段分層區(qū)組隨機(jī)的SPSS代碼inputprogram. Loop#i=0to71. Computex=rnd(#i/8+0.5). endcase.Endloop. Endfile. Endinputprogram. execute. computeii=uniform(1). rankvariables=IIbyx. execute. Recoderii(1=1)(2=1)(3=1)(4=1)(5=2)(6=2)(7=2)(8=2)intogroup.Execute. 第三十一頁，共142頁。32隨機(jī)分配方案的隱藏有研究發(fā)現(xiàn)未隱藏分配方案或分配方案隱藏不完善的試驗(yàn)，常?？浯笾委熜Ч?0%~41%。在開放性研究中，應(yīng)先簽署知情同意、確定參加研究后，再獲知分組方案。第三十二頁，共142頁。中醫(yī)臨床研究的隨機(jī)分組策略隨機(jī)化是保證試驗(yàn)組和對照組之間非處理因素均衡一致的主要手段。中醫(yī)臨床研究往往會出現(xiàn)同一疾病多種證型的情況，給隨機(jī)化分組帶來一定的復(fù)雜性。在多證型中醫(yī)臨床研究中，需要考慮病人入組時先分型還是先分組的問題，根據(jù)研究目的和處理因素情況的不同，可有2種隨機(jī)化的策略：先分型后分組、先分組后分型。第三十三頁，共142頁。先分型后分組其實(shí)質(zhì)是同時開展了K個隨機(jī)對照試驗(yàn)，需要的樣本量相對較大。這種方法的主要適用條件是：①各分型的分布大致均衡，每一分型都能觀察到足夠多的病例。②各分型的處理因素（治療措施）差別較大，一般不能用一套統(tǒng)一的診療方案加以概括。第三十四頁，共142頁。先分組后分型其實(shí)質(zhì)是僅僅進(jìn)行了1個隨機(jī)對照試驗(yàn)，分型的處理只是疊加了一個證型分布調(diào)查。這種方法的主要適用條件是：①各分型的分布不均衡，有些證型不能觀察到足夠多的病例。②各型的處理因素（治療措施）差別不大，一般能用一套統(tǒng)一的診療方案加以概括。第三十五頁，共142頁。均衡原則均衡指試驗(yàn)組與對照組(或相互比較的組)之間非處理因素的相同或相近。均衡的意義在于使非處理因素在組間達(dá)到均衡性或可比性，提高結(jié)論的真實(shí)性。臨床研究的主要非處理因素為：年齡、性別、病情、病程、疾病分期、體重、疾病史、家族史、經(jīng)濟(jì)條件、初始病情等；隨機(jī)原則可以部分解決均衡問題，在小樣本情況下還需結(jié)合配對、分層、區(qū)組等措施來實(shí)現(xiàn)。在貫徹均衡原則的時候，除了做好隨機(jī)以外，很重要的一點(diǎn)是對基線資料的收集與評價。第三十六頁，共142頁?；€基線是指研究對象在接受處理措施之前的基本情況，包括各組的人口學(xué)資料和臨床特征指標(biāo)?；€資料包括病人一般資料、病史詢問、體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)。按照研究性質(zhì)與病種的不同要求，所測定的基線資料數(shù)據(jù)不僅限于具體數(shù)值，也可按不同因素分類后的等級：如病情的輕、中、重，或按經(jīng)濟(jì)收入分成的經(jīng)濟(jì)等級，或是否暴露于非研究因素的危險因素等級等。第三十七頁，共142頁。基線均衡性基線資料的均衡性原則是指除了處理因素不同外，其他對觀察結(jié)果有影響的因素應(yīng)盡量一致。組間基線資料的均衡性目的是保證反應(yīng)變量觀察結(jié)果的組間可比性，以便在相似的基線條件下考察處理因素對觀察結(jié)果的真實(shí)影響。第三十八頁，共142頁?；€均衡性的保證措施（1）制定研究對象的選擇標(biāo)準(zhǔn)（2）制定統(tǒng)一的檢測標(biāo)準(zhǔn)（3）制定統(tǒng)一的基線測量與開始試驗(yàn)的時間間隔（4）防止向均數(shù)回歸現(xiàn)象的影響（5）將重要的影響預(yù)后的因素進(jìn)行配對、配伍、分層隨機(jī)等處理第三十九頁，共142頁。基線資料在統(tǒng)計學(xué)處理中的作用（1）基線資料的比較基線資料的組間比較，主要根據(jù)資料的數(shù)據(jù)類型和實(shí)驗(yàn)設(shè)計類型（如配對、配伍、獨(dú)立），采用相應(yīng)的統(tǒng)計方法。計數(shù)資料的組間比較采用卡方檢驗(yàn)；計量資料如服從正態(tài)分布，采用t檢驗(yàn)和方差分析（方差齊或者轉(zhuǎn)換后方差齊），如不服從正態(tài)分布，則采用秩和檢驗(yàn)；有序等級資料的組間比較采用秩和檢驗(yàn)。（2）協(xié)方差分析對于效應(yīng)指標(biāo)為計量資料的研究，如果有重要的基線資料不均衡需要調(diào)整，可采用協(xié)方差分析。（3）多維分類資料的卡方檢驗(yàn)（CMH）對于效應(yīng)指標(biāo)為計數(shù)資料的研究，如果有重要的基線資料不均衡需要調(diào)整，可采用多維分類資料的卡方檢驗(yàn)（CMH）。第四十頁，共142頁。有條件收集效應(yīng)指標(biāo)的基線時，一定要收集。沒條件收集基線時（如獲取組織標(biāo)本），則要有其他的相關(guān)資料、作為基線均衡的判斷。若在規(guī)范嚴(yán)格的設(shè)計下，仍出現(xiàn)基線不均衡，則可以進(jìn)行協(xié)方差分析，作為補(bǔ)救措施。基線的臨床研究重要性：評價均衡性、實(shí)現(xiàn)均衡性、校正均衡性第四十一頁，共142頁。重復(fù)原則重復(fù)包括足夠的樣本含量和重復(fù)試驗(yàn)(或平行試驗(yàn))結(jié)果的可重現(xiàn)性兩個方面。重復(fù)的主要作用在于控制和估計實(shí)驗(yàn)(試驗(yàn))中的隨機(jī)誤差，使樣本的統(tǒng)計量更好地代表總體的參數(shù)。第四十二頁，共142頁。軟件下載地址：

樣本量估算軟件第四十三頁，共142頁。兩樣本均數(shù)比較第四十四頁，共142頁?！纠?】某醫(yī)院欲研究中藥治療某病的臨床療效，以血沉作為療效指標(biāo)，臨床預(yù)試驗(yàn)該中藥可使病人血沉平均下降3.4mm/h，標(biāo)準(zhǔn)差為1.2mm/h，西藥可使病人血沉平均下降4.8mm/h，標(biāo)準(zhǔn)差為2.5mm/h，為了進(jìn)一步觀察該中藥的療效，問：需要觀察多少病例數(shù)?第四十五頁，共142頁。兩樣本率比較第四十六頁，共142頁?！纠?】某醫(yī)院用中醫(yī)治療、中西醫(yī)結(jié)合治療兩種方法治療慢性氣管炎患者，經(jīng)初步觀察，用中醫(yī)治療組的近控率甲藥為35%，中西醫(yī)結(jié)合治療為45%?，F(xiàn)擬進(jìn)一步試驗(yàn),間每組需觀察多少例，才可能在α=0.05的水準(zhǔn)上發(fā)現(xiàn)兩種療法近控率有相差?第四十七頁，共142頁。盲法原則盲法指在臨床試驗(yàn)中研究者或受試者不知道試驗(yàn)對象分配所在組接受的是試驗(yàn)措施還是對照措施的試驗(yàn)方法。盲法的目的是克服可能來自研究者或受試對象的主觀因素所導(dǎo)致的偏倚，但是在實(shí)施中通常存在一定程度的倫理問題，應(yīng)注意其可行性。第四十八頁，共142頁。1.單盲是指受試對象處于盲態(tài)。在實(shí)施一個試驗(yàn)時，對于受試對象的分組或所施加的研究因素(如選用藥物)，只有研究者知道，而受試對象不知道，這樣可以避免來自受試者主觀因素所致的偏倚。2.雙盲指研究者和受試對象均處于盲態(tài)，目的在于減小來自兩者主觀因素所致的偏倚。第四十九頁，共142頁。3.雙盲雙模擬是在臨床試驗(yàn)中，當(dāng)兩種處理(如藥物的劑型、給藥方法等)不能做到相同時，使試驗(yàn)保持雙盲的一種技術(shù)。試驗(yàn)藥與對照藥各準(zhǔn)備一種安慰劑，試驗(yàn)藥的安慰劑與試驗(yàn)藥外觀相同，對照藥的安慰劑與對照藥外觀相同。試驗(yàn)組的受試者服用試驗(yàn)藥加對照組的安慰劑；對照組的受試者則服用對照藥加試驗(yàn)藥的安慰劑。各藥和其安慰劑服用方法相同。因此從整個用藥情況來看，每個受試者所服用的藥物、每日次數(shù)、每次片數(shù)在外觀上或形式上都是一樣的，這就保證了雙盲法的實(shí)施。第五十頁，共142頁。雙盲法和雙盲雙模擬技術(shù)示意圖雙盲法雙盲雙模擬技巧A藥B藥A藥試驗(yàn)藥1B藥對照藥

2A藥安慰劑3B藥安慰劑4服A藥組：(A試驗(yàn)藥，B安慰劑1＋4)服B藥組：(B試驗(yàn)藥，A安慰劑2＋3)第五十一頁，共142頁。盲法實(shí)施編制隨機(jī)分組表根據(jù)不同組別將藥物編號分成兩部分貼藥物標(biāo)簽混合第五十二頁，共142頁。中心號均勻隨機(jī)數(shù)區(qū)組內(nèi)秩次分組符號藥物編號10.12431A110.68753B210.32452A3…………………………30.76873B23830.88634B23930.42132A240編制隨機(jī)分組表第五十三頁，共142頁。中心號均勻隨機(jī)數(shù)區(qū)組內(nèi)秩次分組符號藥物編號10.12431A110.32452A3…………………………30.42132A240中心號均勻隨機(jī)數(shù)區(qū)組內(nèi)秩次分組符號藥物編號10.68753B2…………30.76873B23830.88634B239根據(jù)不同組別將藥物編號分成兩部分第五十四頁，共142頁。貼藥物標(biāo)簽（A）中心號均勻隨機(jī)數(shù)區(qū)組內(nèi)秩次分組符號藥物編號10.12431A110.32452A3…………………………30.42132A240第五十五頁，共142頁。中心號均勻隨機(jī)數(shù)區(qū)組內(nèi)秩次分組符號藥物編號10.68753B2…………30.76873B23830.88634B239貼藥物標(biāo)簽（B）第五十六頁，共142頁。將A、B組的兩種藥分別放置于不同房間。將A組的藥分別貼上A組的藥物編號，將B組的藥分別貼上B組的藥物編號。完成后，將兩個不同的房間的藥物混合起來，就形成了具有連續(xù)編號的藥物系列。第五十七頁，共142頁。第一次揭盲第五十八頁，共142頁。第二次揭盲第五十九頁，共142頁。緊急破盲第六十頁，共142頁。隨機(jī)對照試驗(yàn)隨機(jī)對照試驗(yàn)的基本概念 隨機(jī)對照試驗(yàn)的基本原則 隨機(jī)對照試驗(yàn)三要素的設(shè)計隨機(jī)對照試驗(yàn)的統(tǒng)計分析 隨機(jī)對照試驗(yàn)的其它類型第六十一頁，共142頁。隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計的基本要素研究對象處理因素效應(yīng)指標(biāo)研究對象處理因素效應(yīng)指標(biāo)解釋專業(yè)問題第六十二頁，共142頁。作為研究對象必須滿足以下條件：①對處理因素敏感。②對處理因素有比較穩(wěn)定的反應(yīng)性。③可行性等。受試對象的選擇應(yīng)有一定的標(biāo)準(zhǔn)：受試對象為患者時，應(yīng)包括診斷標(biāo)準(zhǔn)(西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn))、納人與排除的標(biāo)準(zhǔn)；1.研究對象的設(shè)計第六十三頁，共142頁。研究對象的三大標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)：是指能夠正確診斷一個疾病或證候的現(xiàn)行公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，是研究對象納入的基本前提，又是保證研究質(zhì)量與真實(shí)性的基礎(chǔ)。分為西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)病名診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：是指研究者根據(jù)研究目的制定符合其臨床研究的對象的標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：是指不應(yīng)該被納入研究的受試者條件。其目的在于排除對治療方案（干預(yù)措施）的療效和安全性評估等研究結(jié)論有影響的因素。三大標(biāo)準(zhǔn)的目的是保證研究對象具有同質(zhì)性。第六十四頁，共142頁。2.處理因素（干預(yù)措施）的設(shè)計亦稱實(shí)驗(yàn)因素或研究因素，是根據(jù)不同的研究目的欲施加給受試對象的某種或某些因素，是研究者希望通過研究能夠科學(xué)地考察其作用大小的因素。處理因素的強(qiáng)度稱為水平，如以藥物、毒物作為處理因素，劑量、濃度、作用時間等就是水平。在臨床研究的全過程中，要抓住主要處理因素，區(qū)分處理與非處理因素。第六十五頁，共142頁。處理因素必須標(biāo)準(zhǔn)化。處理因素要始終保持不變，按一個標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。如果實(shí)驗(yàn)的處理因素是藥物，那么藥物的成分、劑型、含量、出廠批號、給藥時間、給藥途徑等必須保持不變，按一個標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。如果實(shí)驗(yàn)的處理因素是手術(shù)，那么就不能開始時不熟練，而應(yīng)該在實(shí)驗(yàn)之前使熟練程度穩(wěn)定一致。第六十六頁，共142頁。3.效應(yīng)指標(biāo)的設(shè)計是處理因素作用于受試對象所引起的反應(yīng)強(qiáng)弱，它通過具體的效應(yīng)指標(biāo)來表達(dá)。效應(yīng)指標(biāo)的選擇應(yīng)根據(jù)研究目的，結(jié)合專業(yè)知識，在儀器和試劑允許的條件下，選擇對說明實(shí)驗(yàn)結(jié)論最有意義的客觀指標(biāo)。第六十七頁，共142頁。效應(yīng)指標(biāo)選擇應(yīng)注意以下幾點(diǎn):①關(guān)聯(lián)性：效應(yīng)指標(biāo)與研究目的有本質(zhì)聯(lián)系。②客觀性：盡量選用客觀性強(qiáng)的指標(biāo)。③靈敏性：盡量選用靈敏度高的指標(biāo)。④精確性：包括準(zhǔn)確度與精密度。第六十八頁，共142頁。研究效應(yīng)指標(biāo)的分類主要指標(biāo)和次要指標(biāo)結(jié)局指標(biāo)和替代指標(biāo)安全性指標(biāo)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指標(biāo)軟指標(biāo)第六十九頁，共142頁。主要指標(biāo)和次要指標(biāo)主要指標(biāo)是能夠?yàn)榕R床研究目的提供可信證據(jù)的指標(biāo)，應(yīng)選擇易于量化、客觀性強(qiáng)的指標(biāo)，并在相關(guān)研究領(lǐng)域已有公認(rèn)的準(zhǔn)則或標(biāo)準(zhǔn)。臨床研究如果能夠用結(jié)局指標(biāo)作為判斷療效的標(biāo)準(zhǔn)，具有更高的論證強(qiáng)度。主要指標(biāo)是樣本量估算的依據(jù)。次要指標(biāo)是指與研究主要目的有關(guān)的附加支持指標(biāo)，也可以是與研究次要目的有關(guān)的指標(biāo)。第七十頁，共142頁。結(jié)局指標(biāo)和替代指標(biāo)結(jié)局指標(biāo)是指對病人影響最大、最直接、病人最關(guān)心、最想避免的臨床事件，包括疾病終點(diǎn)（如死亡、殘疾、功能喪失）和某些重要的臨床事件（如糖尿病并發(fā)視網(wǎng)膜病變引起失明等）。結(jié)局的測量指標(biāo)往往可以用率來表示，如病死率、治愈率、緩解率、復(fù)發(fā)率和生存率等。替代指標(biāo)是指一種能夠代替重要的臨床結(jié)局的實(shí)驗(yàn)室測量指標(biāo)、臨床癥狀或體征，經(jīng)過干預(yù)可使其變化。在結(jié)局指標(biāo)不可行（如需要很長時間）的情況下，就需要采用替代指標(biāo)來評估干預(yù)措施的效果。一個合格的替代指標(biāo)必須滿足兩個條件：①可以完全解釋由治療引起的臨床結(jié)局變化的凈效應(yīng)；②該指標(biāo)與真正的結(jié)局指標(biāo)有因果關(guān)系，可以預(yù)測疾病結(jié)局。第七十一頁，共142頁。安全性指標(biāo)往往容易忽視安全性指標(biāo)的觀察與報告。安全性指標(biāo)包括：研究過程中出現(xiàn)的不良事件、與安全性相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)和理化檢查、與預(yù)期不良反應(yīng)相關(guān)的檢測指標(biāo)。第七十二頁，共142頁。衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指標(biāo)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價是建立在肯定診療方案或方法有效性和安全性的基礎(chǔ)上的。如果療效不好，衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價再好也沒有臨床意義。衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價包括最小成本分析（CMA）、成本效果分析（CEA）、成本效用分析（CUA）、成本效益分析（CBA）。其中成本效果分析在臨床研究中應(yīng)用最多。成本效果分析是評價臨床治療方案或方法經(jīng)濟(jì)效果的一種方法，是分析成本消耗后得到的成果。效果為某種治療措施產(chǎn)生的具體結(jié)果，如避免發(fā)病、傷殘或死亡的具體數(shù)字，也可以是中間結(jié)果（如血小板的上升值、血糖的下降值等）。第七十三頁，共142頁。軟指標(biāo)軟指標(biāo)是指基于患者主觀感覺的指標(biāo)，如焦慮、疲乏、食欲不振、記憶減退等難以量化，而需由經(jīng)過系統(tǒng)訓(xùn)練的醫(yī)護(hù)人員根據(jù)一定的法則，運(yùn)用一定的方法和技術(shù)所構(gòu)建的特定工具，諸如問卷、量表等進(jìn)行測量，并根據(jù)測量結(jié)果推測患者或被訪者的健康相關(guān)狀況。軟指標(biāo)的測量方法主要有觀察法、訪談法、量表法和問卷法。觀察法和訪談法屬于定性研究范疇。量表法在中醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用廣泛，中醫(yī)計量診斷、中醫(yī)證候規(guī)范化研究都使用量表進(jìn)行中醫(yī)軟指標(biāo)的測量。第七十四頁，共142頁。隨機(jī)對照試驗(yàn)隨機(jī)對照試驗(yàn)的基本概念 隨機(jī)對照試驗(yàn)的基本原則 隨機(jī)對照試驗(yàn)三要素的設(shè)計隨機(jī)對照試驗(yàn)的統(tǒng)計分析 隨機(jī)對照試驗(yàn)的其它類型第七十五頁，共142頁。RCT均為前瞻性研究，存在失訪是必然的。不同的失訪率對研究結(jié)果的影響不同，目前被廣泛應(yīng)用的估計失訪影響大小的方法是治療意愿性分析。全分析集（FAS）符合方案集（PPS）安全分析集（SAS）1、統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集第七十六頁，共142頁。全分析集(fullanalysisset，F(xiàn)AS)是指盡可能接近符合意向性分析原則的理想的受試者集，該數(shù)據(jù)集由所有隨機(jī)化的受試者中以最小的和合理的方法剔除后得出的。意向性分析原則是指將所有隨機(jī)化的受試病人作為所分到處理組的病人進(jìn)行隨訪、評價和分析，而不管其是否依從計劃的治療過程。這種保持初始隨機(jī)化的做法對于防止偏性是有益的，并且它為統(tǒng)計學(xué)檢驗(yàn)提供了可靠的基礎(chǔ)。但是，實(shí)際操作中往往難以達(dá)到，所以常采用全分析集進(jìn)行分析。在選擇全分析集進(jìn)行統(tǒng)計分析時，對主要指標(biāo)缺失值的估計，可以采用最接近的一次觀察值進(jìn)行結(jié)轉(zhuǎn)。第七十七頁，共142頁。符合方案集（perprotocolset，PPS)亦稱為“合格病例”或“可評價病例”樣本。它是全分析集的一個子集，這些受試者對方案具有較好的依從性(例如，至少接受2/3以上療程的治療，用藥量為規(guī)定的80%~120%，主要觀察指標(biāo)不缺失，基本沒有違背試驗(yàn)方案等)。不同臨床試驗(yàn)中，依從性的要求不同。第七十八頁，共142頁。安全性評價集(safetyset，SS)是指所有受試者隨機(jī)化后至少接受一次治療的受試者集，用于安全性評價。在很多的臨床試驗(yàn)中，F(xiàn)AS是保守的，但更接近藥物上市后的療效。應(yīng)用PPS可以顯示試驗(yàn)藥物按規(guī)定的方案使用的效果，但可能較以后實(shí)踐中的療效偏大。權(quán)衡兩者利弊，同時用FAS和PPS進(jìn)行統(tǒng)計分析為宜。第七十九頁，共142頁。2、缺失值的處理方法（1）基于完整觀測的方法①完整案例分析（CompleteCaseAnalysis）指把那些有缺失值的受試者全部排除，只分析有完整數(shù)據(jù)的受試者。完整案例分析的缺點(diǎn)：它是對意向性治療（Intention-To-Treat,ITT）原則的違背，并由此可能造成偏倚，它可能造成很大的信息丟失。受試者只是因?yàn)楹苌俚娜笔е当阋懦诜治鲋猓厝粫p失這些受試者可獲得的其他數(shù)據(jù)信息。會造成納入分析的樣本量大大減少，從而降低了統(tǒng)計把握度。②有效案例分析（AvailableCaseAnalysis）即根據(jù)觀察到的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，只是刪掉那些需要統(tǒng)計分析的變量缺失的受試者。因此其分析的樣本量會隨著不同的變量而變化。第八十頁，共142頁。（2）填補(bǔ)法指對缺失值用受試者某個可能出現(xiàn)的特定假設(shè)值來填補(bǔ)代替，主要分為單一填補(bǔ)和多重填補(bǔ)兩大類。單一填補(bǔ)（singleimputation）是給每一個缺失值構(gòu)造一個替代值，再對填補(bǔ)后的完整數(shù)據(jù)集用相應(yīng)分析方法分析。其目的是為了盡量利用所有最初被調(diào)查的對象進(jìn)行分析，減少樣本量的丟失。單一填補(bǔ)由于填補(bǔ)的數(shù)據(jù)是唯一的，沒有體現(xiàn)出缺失數(shù)據(jù)的不確定性，因而往往會造成一定的偏差。第八十一頁，共142頁。①均值填補(bǔ)法

即用同一個變量的其他受試者的均值來填補(bǔ)缺失值。采用這種方法，保持了各個時間點(diǎn)所有受試者的總體均數(shù)，但是在重復(fù)測量數(shù)據(jù)的臨床研究中，它沒有考慮到受試者的缺失值與其他時間點(diǎn)測量之間的關(guān)系，也就是稀釋了各個時間點(diǎn)測量之間的聯(lián)系。在隨機(jī)對照試驗(yàn)中，對于基線指標(biāo)，原則上不允許缺失，否則剔除全分析集（FAS）人群；對于治療后指標(biāo)，在分析FAS時，對主要療效指標(biāo)的缺失通常采用末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)、基線觀測值結(jié)轉(zhuǎn)以及最差觀測值結(jié)轉(zhuǎn)等方法進(jìn)行填補(bǔ)。第八十二頁，共142頁。②末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)（Lastobservationcarriedforward,LOCF），即采用缺失值之前最近一次的觀察數(shù)據(jù)來結(jié)轉(zhuǎn)缺失值。這種方法簡單、容易理解、易于操作，但是它的應(yīng)用是建立在兩個假設(shè)基礎(chǔ)上的：所有缺失的數(shù)據(jù)都是完全隨機(jī)缺失（MCAR）的；病人最后一次觀察值到試驗(yàn)結(jié)束時的終點(diǎn)值是保持不變的。這兩個假設(shè)在臨床試驗(yàn)實(shí)際中是很難達(dá)到的，由此帶來的后果是偏倚。LOCF是一種權(quán)宜之計。第八十三頁，共142頁。③基線觀測值結(jié)轉(zhuǎn)（Baselineobservationcarriedforward,BOCF），即用基線水平值來結(jié)轉(zhuǎn)缺失值。常見于一些慢性疼痛試驗(yàn)中，若病人退出試驗(yàn)，則可以假設(shè)他的疼痛會恢復(fù)到基線的水平，因此就用基線值來替代缺失值。BOCF是一種比較保守的分析方法。④最差觀測值結(jié)轉(zhuǎn)（Worstobservationcarriedforward,WOCF），即用最差的觀察值來結(jié)轉(zhuǎn)缺失值。WOCF相對于BOCF更為保守，做法比較極端，對試驗(yàn)結(jié)果的估計一般都會產(chǎn)生偏倚。第八十四頁，共142頁。3、統(tǒng)計分析報告的內(nèi)容1.研究人群情況：包括研究人群在各中心的分布、入組、脫落，各分析集的人數(shù)情況等。2.人口學(xué)及基線資料的可比性分析：計數(shù)資料的描述采用（n，%），組間比較采用x2檢驗(yàn)；計量資料的描述采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，組間比較符合正態(tài)分布時采用t檢驗(yàn)或方差分析，不符合正態(tài)分布時采用秩和檢驗(yàn)。3.有效性評價：主要療效指標(biāo)、次要療效指標(biāo)、結(jié)局指標(biāo)、替代指標(biāo)、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)評價指標(biāo)等分析。4.安全性評價：不良事件、實(shí)驗(yàn)室檢查異常等分析。5.協(xié)變量分析：理論上隨機(jī)化能保證所有協(xié)變量在治療組與對照組之間的平衡，但在實(shí)際試驗(yàn)中僅用隨機(jī)化很難保證有些協(xié)變量的平衡，如有時會出現(xiàn)個別基線指標(biāo)的不均衡、研究中心間的不均衡等。第八十五頁，共142頁。4、資料的統(tǒng)計分析方法計數(shù)指標(biāo)的比較分析中，主要的指標(biāo)包括治愈率、有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率、病死率、病殘率等。組間比較：卡方檢驗(yàn)等級指標(biāo)：秩和檢驗(yàn)考慮多種因素對結(jié)果的影響：Logistic回歸分析、CMH法第八十六頁，共142頁。定量指標(biāo)的比較分析中，主要指標(biāo)為均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最小值、最大值、中位數(shù)、四分位間距等兩組間的比較：t檢驗(yàn)多組間的比較：方差分析

87

如果不滿足t檢驗(yàn)和方差分析的條件：秩和檢驗(yàn)當(dāng)考慮某一治療性措施與結(jié)果的關(guān)系時：可以做相關(guān)性分析多因素分析的方法：如多元線性回歸，獲得研究因素及其他因素對結(jié)果的貢獻(xiàn)

第八十七頁，共142頁。例：研究人群情況第八十八頁，共142頁。例：研究人群情況第八十九頁，共142頁。例：研究人群情況第九十頁，共142頁。例：研究人群情況第九十一頁，共142頁。例：人口學(xué)及基線資料的可比性分析第九十二頁，共142頁。例：人口學(xué)及基線資料的可比性分析第九十三頁，共142頁。隨機(jī)對照試驗(yàn)隨機(jī)對照試驗(yàn)的基本概念 隨機(jī)對照試驗(yàn)的基本原則 隨機(jī)對照試驗(yàn)三要素的設(shè)計隨機(jī)對照試驗(yàn)的統(tǒng)計分析 隨機(jī)對照試驗(yàn)的其它類型第九十四頁，共142頁。隨機(jī)對照試驗(yàn)的其它類型歷史性對照試驗(yàn)非隨機(jī)對照試驗(yàn)成組序貫試驗(yàn)前后對照Nof1設(shè)計單組試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)值法整群隨機(jī)對照試驗(yàn)交叉設(shè)計析因設(shè)計第九十五頁，共142頁。歷史性對照試驗(yàn)歷史性對照試驗(yàn)是將現(xiàn)在患某病的患者作為試驗(yàn)組，對之采用新的干預(yù)措施。對照組不是在同時期確立的，而是將過去某一時期患同種病的病例作為對照組，這些患者患病時接受過傳統(tǒng)療法或某種干預(yù)措施，然后比較兩組的結(jié)果以判斷新的干預(yù)措施的療效。96第九十六頁，共142頁。97第九十七頁，共142頁。歷史性對照試驗(yàn)的條件和資料來源1.以文獻(xiàn)資料作對照2.以不同時期與試驗(yàn)組疾病診斷相同的患者作為對照歷史性對照試驗(yàn)的優(yōu)、缺點(diǎn)

1．優(yōu)點(diǎn)提高患者依從性；節(jié)省研究經(jīng)費(fèi)和時間

2．缺點(diǎn)方案實(shí)施過程中存在較大的偏倚影響98第九十八頁，共142頁。第九十九頁，共142頁。非隨機(jī)對照試驗(yàn)（NRCT）

非隨機(jī)對照試驗(yàn)是指未按隨機(jī)化原則將研究對象分組，而是由臨床醫(yī)師確定研究對象的分組或按不同地點(diǎn)加以分組，一組作為試驗(yàn)組，另一組作為對照組。經(jīng)過一段時間觀察后比較兩組的療效。100第一百頁，共142頁。非隨機(jī)對照試驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)與不足

1．優(yōu)點(diǎn)臨床醫(yī)師和患者均容易接受，研究工作容易進(jìn)行。

2．缺點(diǎn)兩組基本的臨床特點(diǎn)和主要預(yù)后因素可能分布不均衡，缺乏嚴(yán)格的可比性，使兩組的結(jié)果產(chǎn)生偏差101第一百零一頁，共142頁。成組序貫試驗(yàn)groupsequentialdesign相對于固定樣本的試驗(yàn)而言，成組序貫設(shè)計是每一批受試對象試驗(yàn)后，及時對主要指標(biāo)(包括有效性和安全性)進(jìn)行分析，一旦可以作出結(jié)論(無論是有統(tǒng)計學(xué)意義還是無統(tǒng)計學(xué)意義)即停止試驗(yàn)。因此既可避免盲目加大樣本而造成浪費(fèi)，又不致于因樣本過小而得不到應(yīng)有的結(jié)論。102第一百零二頁，共142頁。一般試驗(yàn)的基本思想N個患者接受治療試驗(yàn)開始試驗(yàn)結(jié)束進(jìn)行統(tǒng)計分析103第一百零三頁，共142頁。成組序貫試驗(yàn)的基本思想n個患者試驗(yàn)開始試驗(yàn)結(jié)束第一階段結(jié)束n個患者n個患者第二階段結(jié)束第一次統(tǒng)計分析第二次統(tǒng)計分析第k次統(tǒng)計分析104第一百零四頁，共142頁。成組序貫試驗(yàn)注意事項(xiàng)成組序貫設(shè)計是期中分析的擴(kuò)展，常用于大型的觀察期較長的，或事先不能確定樣本含量的臨床試驗(yàn)。成組序貫設(shè)計的盲底要求一次產(chǎn)生，分批揭盲。每一批受試對象中試驗(yàn)組與對照組的例數(shù)相等或比例相同，且不宜太少，批次以不大于5為宜，以減少多次揭盲帶來的信息損耗。由于多次重復(fù)運(yùn)用假設(shè)檢驗(yàn)，故需要對每次檢驗(yàn)的(名義)水準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整，以控制總的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為=0.05。105第一百零五頁，共142頁。序貫試驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)與不足

1.優(yōu)點(diǎn)省時、省力、省樣本

2.缺點(diǎn)僅適用于單指標(biāo)的試驗(yàn)106第一百零六頁，共142頁。前后對照試驗(yàn)

前后對照試驗(yàn)（before-afterTrials，BAT）是RCT的一種特殊類型。它是將同一受試對象在應(yīng)用處理措施或者對照措施前后的觀察指標(biāo)進(jìn)行對比研究。試驗(yàn)過程分為試驗(yàn)前、后相等的兩個階段。第一階段使用對照措施，第二階段應(yīng)用試驗(yàn)性措施。試驗(yàn)結(jié)束時，將前后兩階段的觀察效果進(jìn)行比較。107第一百零七頁，共142頁。NNeE1DE2DDD被研究的對象合格病例第一種措施治療時間洗脫期第二種措施治療時間結(jié)果(2)結(jié)果(1)

前后對照研究的設(shè)計模式108第一百零八頁，共142頁。前后對照試驗(yàn)的應(yīng)用及注意問題多用于慢性疾病、病程較長或是慢性復(fù)發(fā)性疾病的研究；必須有至少兩種的處理措施；實(shí)驗(yàn)前后兩個階段觀察期或用藥期必須相等；洗脫期要有明確的規(guī)定。

109第一百零九頁，共142頁。前后對照試驗(yàn)的優(yōu)、缺點(diǎn)

1.優(yōu)點(diǎn)消除個體差異的影響所需樣本量小，統(tǒng)計效率高2.缺點(diǎn)如前后兩階段相隔太久，影響可比性。研究病種范圍受限。第一百一十頁，共142頁。單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)(Nof1RCTs)單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)是指應(yīng)用隨機(jī)對照試驗(yàn)的原理，以單個病例自身作為對照，評價多種藥物的有效性及安全性，以篩選出最適宜的藥物。111第一百一十一頁，共142頁。112單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)的設(shè)計模式第一百一十二頁，共142頁。單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)的應(yīng)用條件：非自限性疾病，病情較穩(wěn)定且需較長時間服藥的慢性疾病，也適用于一些少見病、特殊病的治療試驗(yàn)。113第一百一十三頁，共142頁。單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)與缺點(diǎn)1．優(yōu)點(diǎn)結(jié)果有直接價值；短時間內(nèi)從多種干預(yù)中選出最有效的方案；患者依從性高；可作為新藥開發(fā)的前期試驗(yàn)。2．缺點(diǎn)基線不可比；外推性受限制。114第一百一十四頁，共142頁。單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)的注意問題其隨機(jī)分組的對象是藥物或干預(yù)措施，而不是患者。雙盲是不可缺少的環(huán)節(jié)。洗脫期的確定應(yīng)合適。試驗(yàn)所用藥物應(yīng)有起效快、停藥后藥效消失快的特點(diǎn)。注意結(jié)論的外推性。第一百一十五頁，共142頁。單組試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)值法單組試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)值法，是類實(shí)驗(yàn)設(shè)計的一種，系指在事先指定某種結(jié)局指標(biāo)臨床目標(biāo)值的前提下，通過無同期對照的單組臨床試驗(yàn)考察相應(yīng)指標(biāo)結(jié)果是否在指定的目標(biāo)值范圍內(nèi)，以此來推斷某種干預(yù)措施的有效性和安全性的一類方法。該方法在某些醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用已得到美國FDA的認(rèn)可，并將其作為隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)不適合時的替代方法之一。臨床研究的某些領(lǐng)域，因?qū)嵤╇S機(jī)對照試驗(yàn)的困難，也可以嘗試采用單組試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)值法。第一百一十六頁，共142頁。單組試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)值法的基本原理單組試驗(yàn)是類實(shí)驗(yàn)研究的一種，是缺少實(shí)驗(yàn)研究某項(xiàng)特征（如隨機(jī)、對照）時的一類設(shè)計，由RCT演變而來。由于在研究設(shè)計中缺少平行對照組，因此很難對試驗(yàn)效應(yīng)做出正確的、無偏的評價。為了彌補(bǔ)單組試驗(yàn)缺少對照這一重大設(shè)計缺陷，在試驗(yàn)設(shè)計中引入目標(biāo)值這一具有總體特征的參數(shù)作為對照，以增加試驗(yàn)效應(yīng)評價的可靠性。所謂目標(biāo)值法，就是根據(jù)前期研究或行業(yè)內(nèi)公認(rèn)的診治某類疾病所能獲得的最好效應(yīng)指標(biāo)值，制定本次研究的試驗(yàn)效應(yīng)所預(yù)期取得的效應(yīng)指標(biāo)值大小，作為本次研究在不設(shè)立對照組情況下，試驗(yàn)組所至少應(yīng)取得的試驗(yàn)效應(yīng)的目標(biāo)。第一百一十七頁，共142頁。單組試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)值法的步驟（1）評價指標(biāo)確定。根據(jù)專業(yè)知識確定本研究方案的有效性和（或）安全性指標(biāo)，這些指標(biāo)可充分反映其有效性和安全性。（2）目標(biāo)值確定。根據(jù)歷史數(shù)據(jù)確定這些指標(biāo)的目標(biāo)值。（3）樣本量估算。根據(jù)目標(biāo)值確定該臨床試驗(yàn)所需受試者人數(shù)。（4）療效觀察。將所有受試者均接受該診療方案，觀察其有效性和安全性指標(biāo)。（5）最后，估計出點(diǎn)估計值及95%可信區(qū)間，然后與目標(biāo)值進(jìn)行比較，得出結(jié)論。第一百一十八頁，共142頁。單組試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)值法的注意事項(xiàng)（1）評價指標(biāo)及其目標(biāo)值、靶值的設(shè)定。①療效評價指標(biāo)的選擇。中醫(yī)臨床研究療效評價指標(biāo)的選擇必須滿足代表性、客觀性和可參考性3個特征。代表性是指評價指標(biāo)最能代表該干預(yù)措施干預(yù)效果的主要療效評價指標(biāo)，為業(yè)界公認(rèn)的指標(biāo)?？陀^性是指評價指標(biāo)不能是中醫(yī)量表一類的主觀指標(biāo)，必須是實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、死亡終點(diǎn)指標(biāo)等，不受主觀因素干擾的評價指標(biāo)?？蓞⒖夹允侵冈撛u價指標(biāo)已經(jīng)被作為同類研究的主要療效評價指標(biāo)，有可供參考的文獻(xiàn)。第一百一十九頁，共142頁。單組試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)值法的注意事項(xiàng)（1）評價指標(biāo)及其目標(biāo)值、靶值的設(shè)定。②目標(biāo)值的設(shè)定：美國FDA對目標(biāo)值的定義為：“從大量歷史數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)中得到的一系列可被廣泛認(rèn)可的性能標(biāo)準(zhǔn)”。單組試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)值的確定需要通過多個在同一條件下的研究的療效評價指標(biāo)的整體情況來確定，一般需要循證醫(yī)學(xué)的Mata分析來支持。如果沒有已經(jīng)發(fā)表的系統(tǒng)評價支持，則需要在研究設(shè)計前期做一個系統(tǒng)評價，將系統(tǒng)評價的結(jié)果作為目標(biāo)值的依據(jù)。目標(biāo)值可以理解為目前行業(yè)內(nèi)公認(rèn)的診治該類疾病的療效水平。第一百二十頁，共142頁。單組試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)值法的注意事項(xiàng)（1）評價指標(biāo)及其目標(biāo)值、靶值的設(shè)定③靶值的確定。單組試驗(yàn)的靶值是指所要研究的干預(yù)措施療效評價指標(biāo)預(yù)計可以達(dá)到的水平，是體現(xiàn)所要研究的干預(yù)措施優(yōu)于目前行業(yè)內(nèi)公認(rèn)療效水平的優(yōu)效性。靶值要求優(yōu)于目標(biāo)值，靶值確定的關(guān)鍵在于確定臨床優(yōu)效界值。具有臨床意義的優(yōu)效界值，即本次研究的療效水平要比目標(biāo)值高多少才被認(rèn)為具有臨床意義，需要由專業(yè)內(nèi)的專家集體決定。第一百二十一頁，共142頁。單組試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)值法的注意事項(xiàng)（2）病例標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定病例標(biāo)準(zhǔn)包括納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和診斷標(biāo)準(zhǔn)3個標(biāo)準(zhǔn)。3個標(biāo)準(zhǔn)必須與確定目標(biāo)值時所參考的原始研究或系統(tǒng)評價的3個標(biāo)準(zhǔn)一致，否則不同標(biāo)準(zhǔn)下的研究不具有可比性。第一百二十二頁，共142頁。單組試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)值法的注意事項(xiàng)（3）統(tǒng)計學(xué)推斷單組試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)值法的統(tǒng)計學(xué)結(jié)果表達(dá)采用點(diǎn)估計與區(qū)間估計相結(jié)合的方式，統(tǒng)計學(xué)結(jié)論包括兩個部分：一是療效評價指標(biāo)優(yōu)于目標(biāo)值，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；二是療效評價指標(biāo)達(dá)到靶值水平，即療效評價指標(biāo)等于靶值（P>0.05）或者療效評價指標(biāo)優(yōu)于靶值（P<0.05），而不能是療效評價指標(biāo)劣于靶值（P<0.05）。統(tǒng)計學(xué)結(jié)論的兩個部分同時滿足，才可被認(rèn)為是具有臨床價值。第一百二十三頁，共142頁。單組試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)值法的注意事項(xiàng)（4）研究結(jié)果的解釋由于單組試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)值法不是嚴(yán)格的RCT，在方法學(xué)上屬于類實(shí)驗(yàn)范疇，所以研究的證據(jù)級別要低一些，其外推性受到一定的限制，研究結(jié)果的解釋必須限定在一定的范圍內(nèi)。這個限定范圍主要是指嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)范圍以內(nèi)。第一百二十四頁，共142頁。整群隨機(jī)對照試驗(yàn)是對人群水平的干預(yù)措施、效應(yīng)估計偏倚及對照組的污染等問題的一個解決辦法。例如同一家庭醫(yī)生的所有患者或是同一班級的學(xué)生被隨機(jī)分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M進(jìn)行干預(yù)。第一百二十五頁，共142頁。是指每個受試者隨機(jī)地在兩個或多個不同試驗(yàn)階段分別接受指定的處理(試驗(yàn)藥或?qū)φ账?。這是一種將自身對照和成組設(shè)計相結(jié)合的試驗(yàn)設(shè)計方法，可以控制個體間的差異，同時減少受試者人數(shù)。交叉設(shè)計試驗(yàn)126第一百二十六頁，共142頁。時間方向組1組2洗脫期試驗(yàn)組試驗(yàn)組對照組對照組交叉對照示意圖第一百二十七頁，共142頁。準(zhǔn)備階段 時期1 清洗期 時期2(runin) 處理A (washout) 處理B準(zhǔn)備階段 時期1 清洗期 時期2(runin) (washout) 處理A處理B