內(nèi)科感染性疾病經(jīng)驗治療

《指南》編寫的基本考慮主要內(nèi)科感染性疾病經(jīng)驗性治療要點如何實踐經(jīng)驗性治療與病原治療的結(jié)合與轉(zhuǎn)換？1第一頁，共52頁。作為抗菌藥物合理使用技術(shù)支撐體系建設(shè)的核心技術(shù)文件之一，為臨床抗感染治療提供更具體、更直接的指導(dǎo)和參考；體現(xiàn)中國抗感染治療（包括細(xì)菌耐藥）的特點和臨床實踐，同時參考國際文獻(xiàn)，包括桑福德抗微生物治療指南《熱病》，但不是《中國版熱病》；凡屬于《中國國家處方集》的藥物按其適應(yīng)證都予列入。在省市抗菌藥物遴選目錄下為臨床提供多種選擇；反映抗感染治療新進展，特別是基于PK/PD的研究，對某些藥物的應(yīng)用方案（劑量、頻次）作了新的推薦，與說明書、藥典、教科書略有不同，符合當(dāng)今耐藥時代合理、正確用好現(xiàn)有抗菌藥物的要求。2第二頁，共52頁。時間（小時）藥物濃度MIC0Peak:MIC－氨基糖甙Cmax/MIC8~12，臨床有效率90%臨界值：Cmax/MIC10~12AUC:MIC(AUIC)－氟喹諾酮、糖肽類AUIC<125，細(xì)菌清除率<30%AUIC>125，細(xì)菌清除率80%臨界值A(chǔ)UIC>125(糖肽類>400)CraigWA:ClinInfectDis26:1-12,1998.AmbrosePG,OwensRC,GraselaD:MedClinNorthAmerica.In-press.抗生素的藥動學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)T>MIC－?內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類(除外阿奇)、糖肽類、利奈唑胺

抑菌效應(yīng)殺菌效應(yīng)青霉素類30% 50%頭孢菌素35－40%60－70%碳青霉烯類20-30%40-50%AUCTCmax3第三頁，共52頁?！銦o血清濃度*從診斷感染起ScaglioneF.IJAA-2002PK/PD指導(dǎo)抗生素臨床應(yīng)用總住院天數(shù)*失敗病死率PK/PD調(diào)整11(7-16)39/223(17.5%)P<0.014.9%P<0.1PK/PD未調(diào)整°16(9-23)147/457(31.9%)10.1%4第四頁，共52頁。美羅培南3小時點滴給藥有效的臨床病例

2g,q8h,3h點滴%T>MICMDR洋蔥伯克霍爾德菌40%100101MIC=16g/mLg/mLKuti,J.L.,etal.

Pharmacotherapy,2004;24(11):1641-5.5第五頁，共52頁。ProbabilityofDevelopingResistance05101520020406080100DaysfrominitiationoftherapyThomasetal.AntimicrobAgentsChemother1998;42:521–527Datafrom107acutelyillpatientswithnosocomialRTIstreatedwith5differentantibioticregimens(ciprofloxacin,cefmenoxime,ceftazidime,ciprofloxacinpluspiperacillin,ceftazidimeplustobramycin)Probabilityofremainingsusceptible(%)AUC0–24h:MIC100AUC0–24h:MIC<1006第六頁，共52頁。第七頁，共52頁。銅綠假單胞菌敏感性折點沒有改變8第八頁，共52頁。第九頁，共52頁。JonhHopkins

2012-2013抗生素指南MDR和產(chǎn)KPC酶耐碳青霉烯酶GNB★MEP2.0q8h滴注3h★CFP2.0負(fù)荷量30min,此后6.0持續(xù)滴注★

CZD2.0負(fù)荷量30min,此后6.0持續(xù)滴注★

Pip/Tzb3.375q4h滴注4h;或4.5q6h,滴注4h★Colistin5mg/kg首劑，此后2.5mg/kgq12h★Amp/Sulb3.0滴注q4h（MDR-A.b)★Tigecyclin100mg首劑，此后50mgq12h10第十頁，共52頁。本指南關(guān)于劑量的推薦安全性較高的藥物適當(dāng)放寬：如頭孢他啶/吡肟2.0IVgtt,q12-8h安全性可能存在“隱憂”的藥物取謹(jǐn)慎態(tài)度：如左氧氟沙星暫未推薦750mgqd；環(huán)丙沙星400mgIVgttq12h(美國400mgq8h)；阿米卡星0.2IVgttq12-8h(美國15~20/kg.d-1)

等劑量在本指南均未推薦11第十一頁，共52頁?！吨改稀肪帉懙幕究紤]主要內(nèi)科感染性疾病經(jīng)驗性治療概述如何實踐經(jīng)驗性治療與病原治療的結(jié)合與轉(zhuǎn)換？12第十二頁，共52頁。呼吸系統(tǒng)感染上呼吸道感染★急性上呼吸道感染：病毒感染，無抗菌治療指征★急性咽炎/扁桃體炎：必須覆蓋溶血性鏈球菌，青霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、頭孢菌素，療程不短于10天（阿奇霉素除外）說明：普通感冒、鼻竇炎、中耳炎置于耳鼻咽喉感染。感冒/急性上呼吸道感染抗菌治療指征?癥狀持續(xù)超過1周?白細(xì)胞增高?黃膿涕/痰?伴嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，如Ⅱ級以上COPD13第十三頁，共52頁。呼吸系統(tǒng)感染社區(qū)獲得性肺炎（CAP）★病情嚴(yán)重性評估，決定治療場所（CURB65評分）；住院患者及時實施轉(zhuǎn)換治療；★基本要求覆蓋肺炎鏈球菌和非典型病原體：

?-內(nèi)酰胺類+大環(huán)內(nèi)酯類Vs呼吸喹諾酮類優(yōu)劣存在爭議；★住ICU患者應(yīng)區(qū)分有無銅綠假單胞菌危險因素，從而選擇不同治療，并要求覆蓋軍團菌。14第十四頁，共52頁。

治療場所選擇：CURB-65評分系統(tǒng)患者評分0-1分，死亡率<2%可能適合家庭護理患者評分為2，死亡風(fēng)險達(dá)9%考慮入院治療患者評分>2死亡風(fēng)險更高(>19%)作為重癥CAP患者接受入院治療0或123+符合以下任一因素:C-意識障礙*U-尿素氮>7mmol/lR-呼吸頻速≥30/minB-血壓(SBP<90mmHgorDBP≤60mmHg)年齡≥65years組1

死亡率低

(1.5%)(n=324,死亡=5)組2死亡率居中

(9.2%)(n=184,死亡=17)組3死亡率高

(22%)(n=210,死亡=47)家庭治療考慮住院治療可以選擇短期住院、醫(yī)院門診隨訪以重癥肺炎入院治療，特別是CURB-65評分=4或5時應(yīng)考慮入住ICUCURB-65評分系統(tǒng)治療選擇*對人、地點、時間的認(rèn)知障礙.LimWSetal.Thorax.2003;58:377-82.第十五頁，共52頁。CAP抗菌治療療程和轉(zhuǎn)換治療療程：一般7~14d,至少5天；轉(zhuǎn)換治療switchingtherapy（靜脈→口服）★定義；

血藥濃度穩(wěn)定→序貫治療（如喹諾酮類）血藥濃度降低→降級治療(?-內(nèi)酰胺類）二者合稱轉(zhuǎn)換治療★指征：血流動力學(xué)穩(wěn)定，臨床癥狀改善，胃腸功能正常，能口服藥物。16第十六頁，共52頁?！鲠t(yī)院獲得性肺炎（HAP）★概念：包括VAP，不單獨分出HCAP；★根據(jù)發(fā)病時間（以5天為界）和有無MDR危險因素分為2組，選擇治療；★MDR危險因素評估：

近90天內(nèi)接受過抗菌藥物治療或住院；本次住院≥5天，或MV≥7天；定期到醫(yī)院靜脈點注藥物或透析治療；居住在護理院或長期護理機構(gòu);免疫抑制性疾病或免疫抑制劑治療；

所在社區(qū)或ICU存在高頻率耐藥菌

17第十七頁，共52頁?？咕委煟孩倬哂泻粑щy、痰量增加、咳膿痰3項癥狀者；②具備上述3項癥狀中的2項，且必須具備咳膿痰者；③嚴(yán)重發(fā)作需要有創(chuàng)或無創(chuàng)的機械通氣者。銅綠假單胞菌的危險因素有：①近期住院治療；②頻繁（>4次/年）或近期（<3個月）接受過抗菌藥物治療；③病情嚴(yán)重（FEV1<30%）④既往加重期分離出銅綠假單胞菌或有定植者。警惕：長期應(yīng)用廣譜抗生素和糖皮質(zhì)激素者應(yīng)高度警惕合并曲霉感染的可能；對確定或高度懷疑流感病毒感染者，應(yīng)予抗病毒治療。慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）說明：AECB18第十八頁，共52頁。心臟與血流感染血流感染（可合并心內(nèi)膜炎）心臟（本身）感染：心內(nèi)膜炎、心包炎心肌炎（病毒）輔助裝置相關(guān)感染19第十九頁，共52頁。心臟與血流感染血流感染（敗血癥）術(shù)語：傳統(tǒng)概念菌血癥（bacteriemia)

敗血癥（septicemia,sepsis)

膿毒血癥（pyemia)

現(xiàn)代概念全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）膿毒癥（sepsis）嚴(yán)重膿毒癥（seversepsis）膿毒癥休克（sepsisshock）多臟器功能不全綜合征（MODS）近來常用血流感染（bloodstreaminfection,BSI）

=?。ň┭Y

膿毒癥/嚴(yán)重膿毒癥本指南不關(guān)注術(shù)語和概念之爭，將BSI與敗血癥視作等同20第二十頁，共52頁。心臟與血流感染原發(fā)性血流感染（敗血癥）經(jīng)驗性治療：

常規(guī)覆蓋G+球菌重癥患者同時覆蓋G-桿菌多次重復(fù)血培養(yǎng)（規(guī)范化操作）繼發(fā)性血流感染（敗血癥）經(jīng)驗性治療：

根據(jù)原發(fā)感染{肺炎、泌尿系感染、膽囊（管）炎???}的常見病原體選擇藥物反復(fù)查找病原體原發(fā)灶處理21第二十一頁，共52頁。心臟與血流感染：舉例感染性心內(nèi)膜炎類型/伴隨情況病原體首選治療備選治療天然瓣膜鏈球菌，青霉素/氨芐西林萬古霉素非吸毒者葡萄球菌，+苯唑西林6~8W+慶大霉素腸球菌等+慶大霉素最初1~2W（監(jiān)測腎功能）

天然瓣膜金葡菌為主，萬古霉素達(dá)托霉素吸毒者其他少見（體重>100kg者

1.5IVgttq12h)注：1.要重視血培養(yǎng)，要求在用藥前90、30、0min,各抽取1套2瓶標(biāo)本；

2.手術(shù)指征：心衰、瓣周感染、多發(fā)栓塞、巨大（>10mm)活動性贅生物、耐藥菌感染、真菌感染

3.MSSA感染選擇耐酶青霉素或頭孢唑林等，不用萬古霉素22第二十二頁，共52頁。心臟與血流感染：舉例感染性心內(nèi)膜炎類型/伴隨情況病原體首選治療備選治療

人工瓣膜表葡、金葡；萬古霉素+慶大達(dá)托霉素早期（術(shù)后<2m)罕見腸桿菌科、+利福平（注意真菌腎功能）人工瓣膜后期（術(shù)后<2m)表葡、草綠同上同上色鏈球菌、腸球菌、金葡菌注：1.手術(shù)指征：金葡菌感染、真菌感染、心衰、合并糖尿病/腎衰、瓣周感染23第二十三頁，共52頁。腹腔與消化道感染定位腹膜腹腔胃腸道臟器病原體腸桿菌科很常見，不同疾病有差異特殊病原體：沙門菌屬、志賀菌屬、幽門螺桿菌…治療抗菌治療，但有例外：大腸桿菌O157：H7腹瀉早期不推薦抗菌治療，因其增加溶血尿毒綜合征（HUS）風(fēng)險24第二十四頁，共52頁。《指南》編寫的基本考慮主要內(nèi)科感染性疾病經(jīng)驗性治療概述如何實踐經(jīng)驗性治療與病原治療的結(jié)合與轉(zhuǎn)換？25第二十五頁，共52頁。什么是經(jīng)驗性治療（empirictherapy）◆經(jīng)驗性治療的經(jīng)驗決不是個人的狹溢經(jīng)驗或習(xí)慣用藥◆經(jīng)驗性治療是指在尚未或不能獲得病原學(xué)診斷情況下，參考下列信息和知識而實施抗菌治療：

●某類（種）感染的病原譜及其流行病學(xué)分布規(guī)律和相關(guān)危險因素●臨床病情和病理生理：嚴(yán)重程度、免疫狀態(tài)、用藥限制因素（肝、腎功能）???●抗生素知識●當(dāng)?shù)啬退幥闆r●指南和循征醫(yī)學(xué)證據(jù)26第二十六頁，共52頁。經(jīng)驗性治療的必要性和合理性臨床微生物診斷技術(shù)發(fā)展滯后和局限性；某些部位的感染非創(chuàng)傷性手段難以獲得無污染診斷標(biāo)本；臨床感染本身的復(fù)雜性和某些不確定性；為改善預(yù)后，任何感染特別中、重癥感染都必須及早抗菌治療；廣譜、強效抗菌藥物的發(fā)展使經(jīng)驗性治療的療效在相當(dāng)大程度上得以實現(xiàn)或保證。27第二十七頁，共52頁。經(jīng)驗性抗菌治療：關(guān)鍵AppropriateTreatment(恰當(dāng)或確當(dāng)治療）:matchingABsensitivitiesoftheorganismtoABUsedAdequateTreatment(充分、足夠或適當(dāng)治療）:appropriatetretment+correctdose,penetrationtositeofinfection,andcombination(ifneeded)28第二十八頁，共52頁。經(jīng)驗性治療的不足和弊病臨床判斷與決策難度高，受醫(yī)生個人因素影響很大；感染診斷每每不能確立，而病原體及其耐藥評估更為困難，容易形成“廣譜覆蓋換取療效”的錯誤思維，導(dǎo)致抗生素過度使用，驅(qū)動耐藥，增加醫(yī)療負(fù)擔(dān)；給不規(guī)范行為留下空隙。29第二十九頁，共52頁。第三十頁，共52頁。CAP:血培養(yǎng)的價值？紐約市Jacobi醫(yī)學(xué)中心對1999-2001年自急診科住院的連續(xù)性CAP821例回顧性分析，符合研究標(biāo)準(zhǔn)355例。抗生素應(yīng)用前至少一次血培養(yǎng)。結(jié)果：假陽性10%，真陽性9%；根據(jù)血培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗生素治療5%。結(jié)論：免疫健全住院CAP患者血培養(yǎng)的價值值得懷疑。血培養(yǎng)僅在少數(shù)情況下導(dǎo)致抗生素治療的改變，沒有實例表明因為血培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)耐藥菌株而調(diào)整抗生素治療。EmergMedJ2004,12:446-44831第三十一頁，共52頁。第三十二頁，共52頁。IDSA/ATSCAP指南：按臨床情況選擇病原學(xué)檢查適應(yīng)癥血培養(yǎng)痰培養(yǎng)軍團菌UAT肺炎鏈球菌UAT其他進入ICU√√√√√#門診抗生素治療失敗√√√空洞浸潤√√√?白細(xì)胞減少√√嚴(yán)重酗酒√√√√嚴(yán)重慢性肝病√√嚴(yán)重阻塞性/結(jié)構(gòu)性肺病√無脾癥(解剖性/功能性)√√近期旅游史(兩周內(nèi))√√+軍團菌UAT(+)√fNA肺炎鏈球菌UAT(+)√√NA胸腔積液√√√√√§UAT為尿抗原試驗，NA表示不適用；＃如果已氣管插管則氣管內(nèi)吸引，盡可能進行支氣管鏡下或非支氣管鏡下支氣管肺泡灌洗；?真菌和結(jié)核桿菌培養(yǎng)；+詳見CAP指南全文；f軍團菌特殊培養(yǎng)基；§胸穿和胸水培養(yǎng)MandellLAetal.ClinicalInfectiousDiseases2007;44:S27–7233第三十三頁，共52頁。CAP：EffectofEarlyAdministrationofAntibioticsonOutcomes變量總計4h內(nèi)給抗生素4h后給抗生素校正的ORpValue30-天死亡率12.011.605住院死亡率7.05.03住院時間>5天的百分率43.30.00330天再入院率13.45.34HouckPMetal.ArchInternMed2004;164:637-4434第三十四頁，共52頁。呼吸機相關(guān)性肺炎治療得當(dāng)治療不當(dāng)LunaC,etal.Chest1997;111:676-685álvarez-LermaF,etal.IntensiveCareMed1996;22:387-394RelloJ,etalAmJRespCritCareMed1997;156;196-200KollefMH,etal.AnnInterMed1995;122:743-748Clec’hC,etal.IntensiveXareMed2004;30:1327-1333Garnacho-MonteroJ,etal.IntensiveCareMed2005;31:649--55存活率％

抗菌藥物治療不當(dāng)對病死率的影響第三十五頁，共52頁。膿毒癥低血壓發(fā)生后第1h(H1)內(nèi)接受有效抗生素治療者：存活率79.9%膿毒癥低血壓發(fā)生后接受有效抗生素每延誤1h：存活率平均降低7.6%早期有效的抗生素治療:6h黃金時間

CritCareMed2006;34:1589–1596Mortalityrisktime36第三十六頁，共52頁。

當(dāng)前病原學(xué)診斷中存在的問題不重視，送檢率低標(biāo)本采集不規(guī)范實驗室設(shè)備和技術(shù)落后，觀念陳舊臨床與實驗室缺少溝通臨床醫(yī)師不會分析細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏報告37第三十七頁，共52頁。Gram'sstainandculture由于口咽部細(xì)菌污染，痰涂片和培養(yǎng)不可靠；許多多核白細(xì)胞和細(xì)胞的出現(xiàn)，并且形態(tài)與培養(yǎng)分離到的細(xì)菌相一致，其預(yù)測力度提高；質(zhì)量良好的痰標(biāo)本能夠用來沒有分離到MRSA或假單胞菌一類病原體能夠用來縮窄抗菌治療的抗菌譜；血培養(yǎng)陽性非常有幫助，但陽性率低。38第三十八頁，共52頁。Gram'sstainandculture直接涂片陰性:

-先期抗菌治療 -類固醇藥物使用

-

存在銅綠假單胞菌時

1

微生物學(xué)發(fā)現(xiàn)的臨床意義主要根據(jù)兩條規(guī)則：

1.出現(xiàn)胞內(nèi)菌2.革蘭染色陽性結(jié)果對初始抗菌治療的藥物選擇很有幫助，但是不能診斷肺炎2侵襲性診斷技術(shù)支氣管鏡或氣管吸引物定量培養(yǎng)不影響降階梯治療的比率和病死率。31.EurJMicrobiolInfectDis1994;13:549–5582.Chest2001;120:955–703.CritCare

Med2004;32:2183–90第三十九頁，共52頁。如何實施經(jīng)驗性治療？兩個評估：1.病原體及其耐藥性（流行病學(xué)、相關(guān)危險因素）2.病情嚴(yán)重程度兩個參考1.指南2.所在醫(yī)院、地方的資料40第四十頁，共52頁。第四十一頁，共52頁。第四十二頁，共52頁。CAP嚴(yán)重程度評估用哪個系統(tǒng)？

優(yōu)點缺點

PSI很有價值，研究的有用工具計算復(fù)雜；使用MV或

Vasopressor者不適用

CURB65實用，簡單使用MV或

Vasopressor者不適用

CRB65實用，簡單，適用于社區(qū)同上

SMARTCOP預(yù)測使用MV或Vasopressor復(fù)雜很有用修正ATS標(biāo)準(zhǔn)預(yù)則入住ICU很有用由于不同ICU之間的差異，嚴(yán)重性測評欠準(zhǔn)確；臨床？

43第四十三頁，共52頁。CURB-65評分系統(tǒng)0或123+符合以下任一因素:每項記1分C-意識障礙*U-尿素氮>7mmol/lR-呼吸頻速≥30/minB-血壓(SBP<90mmHgorDBP≤60mmHg)年齡≥65years組1

死亡率低

(1.5%)(n=324,死亡=5)組2死亡率居中

(9.2%)(n=184,死亡=17)組3死亡率高

(22%)(n=210,死亡=47)家庭治療考慮住院治療可以選擇短期住院、醫(yī)院門診隨訪以重癥肺炎入院治療，特別是CURB-65評分=4或5時應(yīng)考慮入住ICUCURB-65評分系場所選擇*

對人、地點、時間的認(rèn)知障礙.LimWSetal.Thorax.2003;58:377-8244第四十四頁，共52頁。

2011年ERS/ESCMID《下呼吸道感染治療指南》

均需入院治療疑似肺炎重度患者(呼吸急促、心動過速、低血壓、意識模糊)抗菌治療無效患者老年患者存在相關(guān)合并癥(如糖尿病、心衰、中重度慢阻肺、肝腎疾患、惡性疾病)疑似肺栓塞患者疑似惡性肺部疾患補充：社區(qū)下呼吸道感染患者院外治療失敗需考慮轉(zhuǎn)入院內(nèi)治療WoodheadM.etal.ClinMicrobiolInfect.2011;17(Suppl.6):1–2445第四十五頁，共52頁。CAP：經(jīng)驗治療與目標(biāo)治療的結(jié)合患者入院非感染患者感染患者第二步病情嚴(yán)重性評估治療場所選擇經(jīng)驗性選擇可覆蓋常見病原體的抗菌藥物治療病原學(xué)檢查治療有效初始治療無效結(jié)合病原學(xué)檢查結(jié)果調(diào)整治療方案第三步病原體評估耐藥性評估第四步制定和實施合理的初始經(jīng)驗性抗菌治療初始治療反應(yīng)和病原體檢查結(jié)果的綜合評估下一步治療方案第一步X-ray檢查初步區(qū)分感染和非感染微生物和其他實驗室標(biāo)本送檢第四十六頁，共52頁。HAP：經(jīng)驗治療和目標(biāo)治療的結(jié)合2005ATS指南ATS.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416懷疑患有HAP,VAP或HCAP獲得下呼吸道樣本進行培養(yǎng)（定量或半定量）和鏡檢除非下呼吸道樣本鏡檢陰性以及臨床懷疑肺炎可能性小，否則采取圖2或當(dāng)?shù)匚⑸飳W(xué)資料進行經(jīng)驗性抗菌治療48～72小時臨床改善否是尋找其它病原體、并發(fā)癥、其它終點或其它部位感染培養(yǎng)+培養(yǎng)-培養(yǎng)+第2和