流行病學(xué)課件：06臨床療效與疾病預(yù)后研究

臨床療效和疾病預(yù)后研究

橫斷面研究 比例死亡比研究描述性研究觀察性研究生態(tài)學(xué)研究 病例對(duì)照研究分析性研究隊(duì)列研究流行病學(xué) 臨床試驗(yàn)研究實(shí)驗(yàn)性研究現(xiàn)場試驗(yàn)社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)類試驗(yàn)理論流行病學(xué)理論性研究流行病學(xué)方法學(xué)研究流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)主要類型

第一節(jié)臨床療效研究第二節(jié)疾病預(yù)后研究一、臨床療效研究的重要性正反兩方面的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)；隨著大量新的防治手段的出現(xiàn)，對(duì)治療的安全性應(yīng)有足夠的認(rèn)識(shí)；臨床治療本身的復(fù)雜性：許多疾病產(chǎn)生的機(jī)理并未完全了解，多病因共同作用治療措施本身可以對(duì)人體產(chǎn)生多方面的作用人體疾病的復(fù)雜性：輕重、病程、并發(fā)癥、藥物間的作用避免下結(jié)論時(shí)的主觀性。二、臨床療效研究的特點(diǎn)研究評(píng)價(jià)的內(nèi)容藥物手術(shù)預(yù)防措施治療方案（如腫瘤化療)特定形式的治療單元的評(píng)價(jià)（如冠心病監(jiān)護(hù)病房的作用)二、臨床療效研究的特點(diǎn)(1)具有實(shí)驗(yàn)性研究的特性：四大原則設(shè)立對(duì)照隨機(jī)分組盲法評(píng)定重復(fù)二、臨床療效研究的特點(diǎn)(2)具有明確的目的治愈或根治預(yù)防復(fù)發(fā)或防止并發(fā)癥發(fā)生緩解癥狀、維持功能和提高生活質(zhì)量二、臨床療效研究的特點(diǎn)(3)研究對(duì)象具有特殊性病人

二、臨床療效研究的特點(diǎn)(4)要考慮醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題赫爾辛基宣言中指出：“凡涉及到人的生物醫(yī)學(xué)試驗(yàn)，必須遵循科學(xué)的原則。應(yīng)建立在足夠的實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物試驗(yàn)及科學(xué)文獻(xiàn)認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)之上?！倍⑴R床療效研究的特點(diǎn)(5)要科學(xué)評(píng)價(jià)臨床療效真實(shí)性重復(fù)性實(shí)用性三、臨床療效研究的方法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)三、臨床療效研究的方法隨機(jī)化臨床試驗(yàn),randomizedclinictrial隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn),randomizedcontrolledtrialRCT（一）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)RCT概念RCT是將研究人群隨機(jī)分為試驗(yàn)與對(duì)照兩組，將研究者所控制的措施給予試驗(yàn)人群后，隨訪并比較兩組人群的結(jié)果，以判斷措施的效果。研究對(duì)象療效評(píng)定無效隨機(jī)對(duì)照研究設(shè)計(jì)（RCT)有效對(duì)照組試驗(yàn)組無效有效隨機(jī)分組試驗(yàn)組治療方案對(duì)照組治療方案治療結(jié)果治療結(jié)果結(jié)果指標(biāo)測定RCT基本特點(diǎn)研究方向是前瞻性的；它是實(shí)驗(yàn)法而非觀察法；研究對(duì)象必須是一個(gè)總體人群的隨機(jī)樣本，并在分組時(shí)采取嚴(yán)格的隨機(jī)分配原則；必須設(shè)立對(duì)照組；必須對(duì)實(shí)驗(yàn)組施加由研究者所控制的干預(yù)措施；使用盲法觀察結(jié)果。RCT實(shí)驗(yàn)步驟制訂實(shí)驗(yàn)計(jì)劃確定研究人群樣本含量的估計(jì)設(shè)立嚴(yán)格的對(duì)照隨機(jī)分組盲法的應(yīng)用資料的收集與分析RCT實(shí)驗(yàn)步驟（1）實(shí)驗(yàn)計(jì)劃的內(nèi)容：明確實(shí)驗(yàn)的目的；明確實(shí)驗(yàn)對(duì)象的具體要求和來源；明確規(guī)定研究因素和觀察指標(biāo)；確定觀察時(shí)間及資料收集方法；說明要采用的統(tǒng)計(jì)分析方法。RCT實(shí)驗(yàn)步驟（2）確定研究人群，選擇原則：選擇對(duì)干預(yù)措施可能有效的人群；選擇預(yù)期發(fā)病率較高的人群；選擇干預(yù)措施對(duì)其無害的人群；選擇高依從性的人群；選擇能將試驗(yàn)堅(jiān)持到底的人群。RCT實(shí)驗(yàn)步驟（3）樣本含量的估計(jì)－－決定因素某種指標(biāo)在人群中發(fā)生的頻率P；實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組要比較的數(shù)值差異的大小d；檢驗(yàn)的顯著水平α（第一類錯(cuò)誤）和檢驗(yàn)效力1-β；單側(cè)檢驗(yàn)還是雙測檢驗(yàn)。RCT實(shí)驗(yàn)步驟（3）樣本含量的估計(jì)－－計(jì)算公式計(jì)數(shù)資料計(jì)量資料RCT實(shí)驗(yàn)步驟（4）設(shè)立對(duì)照－－目的消除非實(shí)驗(yàn)因素干擾而產(chǎn)生的混雜和偏倚，以便得出正確的結(jié)論；通過對(duì)照組可取得研究指標(biāo)的數(shù)據(jù)差異，即為研究的實(shí)驗(yàn)組提供一個(gè)可資比較的基礎(chǔ)；有助于確定治療的副作用或疾病本身產(chǎn)生的并發(fā)癥。RCT實(shí)驗(yàn)步驟（4）設(shè)立對(duì)照－－方式設(shè)立對(duì)照安慰劑對(duì)照互相對(duì)照陽性對(duì)照交叉對(duì)照自身對(duì)照空白對(duì)照非均衡性對(duì)照歷史對(duì)照安慰劑對(duì)照安慰劑：不含活性成分的制劑確定受試藥物的“真實(shí)”或”絕對(duì)”療效與不良反應(yīng)適用于目前尚無有效藥物治療的疾病適用于較輕病情對(duì)是否采用藥物治療尚有爭議研究周期較短、在規(guī)定的觀察期內(nèi)病情不致惡化采用安慰劑不會(huì)帶來不良后果的病人。病情較重的可采用（試驗(yàn)藥＋常規(guī)治療）與（安慰劑＋常規(guī)治療）陽性對(duì)照又稱“標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照”與目前臨床上公認(rèn)的、效果肯定的標(biāo)準(zhǔn)療法作比較；旨在考核新藥在療效或安全性方面是否等同或優(yōu)于已經(jīng)為臨床所采用的有效藥物。

交叉對(duì)照兩組受試者使用兩種不同的處理措施，然后互相交換處理措施；消除順序?qū)Ο熜Э赡墚a(chǎn)生的影響；隨機(jī)方法決定誰先接受治療組或?qū)φ战M措施；兩階段之間應(yīng)有一個(gè)洗脫期。自身對(duì)照同一組病人先后接受兩種不同的治療；以其中一種治療為對(duì)照比較兩種治療結(jié)果的差別。自身對(duì)照優(yōu)點(diǎn)可比性較好：每例研究對(duì)象先后接受治療組或?qū)φ战M治療，消除了不同個(gè)體間的差異。適用于慢性穩(wěn)定或復(fù)發(fā)性疾病，如高血壓和高血脂等；研究對(duì)象的人數(shù)可減少一半。自身對(duì)照缺點(diǎn)應(yīng)用病種范圍受限；需要有一個(gè)洗脫期；每一病例的研究期延長一倍：不能避免病情和觀察指標(biāo)的自然波動(dòng)病人的依從性容易受到影響每階段治療期的長度受到限制中途退出治療者結(jié)果不能分析?？瞻讓?duì)照對(duì)照組不給予任何處理；試驗(yàn)是非盲的，除某種特殊情況外，一般不宜采用。

歷史對(duì)照對(duì)一組新入院的病人用新方法干預(yù)治療，其觀察結(jié)果與傳統(tǒng)方法的結(jié)果（可來自文獻(xiàn)或即往的研究結(jié)果）、或醫(yī)院的歷史記錄相比較；缺乏可比性，除某種特殊情況外，一般不宜采用。隨機(jī)分組－－原則所有對(duì)象都有相等的機(jī)會(huì)被分配到實(shí)驗(yàn)組或?qū)φ战M中，而不受研究者或受試者主觀愿望或無意識(shí)的客觀原因所影響。隨機(jī)分組－－方法簡單隨機(jī)化區(qū)組隨機(jī)化分層隨機(jī)化

RCT實(shí)驗(yàn)步驟（5）簡單隨機(jī)化研究對(duì)象直接進(jìn)行隨機(jī)化分組；實(shí)施過程中不作任何限制或調(diào)整；隨機(jī)數(shù)字表、抽簽或擲硬幣等；缺點(diǎn)：如果受試病例數(shù)較少,則各組病人數(shù)會(huì)出現(xiàn)不平衡現(xiàn)象，各組也可能不均衡例如：將10名研究對(duì)象隨機(jī)分配到甲（實(shí)驗(yàn)組）、乙（對(duì)照組）兩組，先將研究對(duì)象編號(hào)，然后從隨機(jī)排列表中任選一行數(shù)字，取個(gè)位數(shù)字后，排列如下：

研究對(duì)象編號(hào)12345678910隨機(jī)數(shù)字6154078392所屬組別甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲

簡單隨機(jī)分組（simplerandomization）區(qū)組隨機(jī)化事先規(guī)定一定大小的區(qū)組，區(qū)組內(nèi)各組病例數(shù)相等；在隨機(jī)分配過程中任一時(shí)刻治療組和對(duì)照組病人數(shù)保持相對(duì)平衡，兩組相差人數(shù)不會(huì)超過每一區(qū)組人數(shù)的一半

。

區(qū)組隨機(jī)分組（blockrandomization）根據(jù)受試者某個(gè)特征，將其分成內(nèi)含相等例數(shù)的若干區(qū)組，而后，區(qū)組內(nèi)的受試者被隨機(jī)分配至不同組別。

例如：將２４名病人作區(qū)組隨機(jī)分配至甲、乙兩組。其步驟為：（1）令每一區(qū)組內(nèi)含４名受試者，則有下列六種排列方式：（2）查隨機(jī)數(shù)字表，得１－６這六個(gè)數(shù)字的隨機(jī)順序，若為５，３，２，１，６，４，則最早進(jìn)入研究的４名病者按上述第５種方式被分配至甲、乙組，即依次為乙、甲、乙、甲。其余類推。

①－－甲甲乙乙②－－甲乙甲乙③－－甲乙乙甲④－－乙乙甲甲⑤－－乙甲乙甲⑥－－乙甲甲乙分層隨機(jī)化根據(jù)已知對(duì)研究結(jié)果有影響的因素，事先設(shè)立若干個(gè)層次，然后在各層內(nèi)進(jìn)行隨機(jī)化分組。目的：減少這些因素在各研究組中分布的不平衡，從而識(shí)別出治療的真實(shí)作用。

分層隨機(jī)分組（stratifiedrandomization）例如：根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究要求，將年齡分成3層，即0～4歲、5～9歲、10～14歲；性別分成2層，即男性、女性；種族分成3層，即漢族、壯族、其他族。共計(jì)分成18層，每層研究對(duì)象隨機(jī)分成4組，即甲乙乙甲、乙甲乙甲、甲乙甲乙、乙甲甲乙等組。RCT試驗(yàn)步驟（6）盲法的分類單盲法雙盲法三盲法

盲法分類的依據(jù)研究對(duì)象醫(yī)師/觀察者資料整理分析者實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)者盲法（blinding或masking）是指使研究對(duì)象或研究者不知道研究的分組情況。

博君一笑：雙盲實(shí)驗(yàn)單盲RCT研究對(duì)象（病人）被盲；優(yōu)點(diǎn)避免來自研究對(duì)象的偏倚有利于試驗(yàn)的安全性缺點(diǎn)不可避免臨床醫(yī)師在考核療效時(shí)的主觀因素所導(dǎo)致的偏倚。注意事項(xiàng)

療效考核盡可能采用客觀指標(biāo)。單盲(singleblind)雙盲RCT研究對(duì)象和醫(yī)師被盲；優(yōu)點(diǎn)減少觀察性偏倚。缺點(diǎn)設(shè)計(jì)復(fù)雜，執(zhí)行較困難。注意事項(xiàng)試驗(yàn)藥的制劑應(yīng)防止破密；保證研究對(duì)象的安全；不適用于危重病人。雙盲(doubleblind)三盲RCT研究對(duì)象、醫(yī)師和資料整理分析者被盲；優(yōu)點(diǎn)減少資料分析時(shí)產(chǎn)生的偏倚，使研究結(jié)果更符合客觀情況。缺點(diǎn)減弱了對(duì)整個(gè)科研工作的監(jiān)督作用，使科研的安全性得不到保證。三盲(tripleblind)非盲(開放)臨床試驗(yàn)研究對(duì)象、臨床醫(yī)師和研究者都知道病人接受治療的具體內(nèi)容;多用于外科手術(shù)、評(píng)定某些生活方式的改變?nèi)秉c(diǎn)容易產(chǎn)生觀察性偏倚；分配在對(duì)照組的患者依從性不佳。開放試驗(yàn)(opentrial)不可能實(shí)現(xiàn)盲法外科手術(shù)鍛煉飲食教育……我猜我猜我猜猜猜即使是藥物也很難完全做到盲法藥物的氣味、味覺、感覺副作用檢驗(yàn)結(jié)果對(duì)藥物進(jìn)行化驗(yàn)RCT試驗(yàn)步驟（7）

資料的收集與分析資料的收集設(shè)計(jì)調(diào)查表；采用訪問法、信訪法或電話訪問法等。資料的分析仔細(xì)核對(duì)資料；確定評(píng)價(jià)指標(biāo)；確定分析方法。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)評(píng)價(jià)指標(biāo)的選取原則：觀察指標(biāo)應(yīng)具有相對(duì)高的特異性；效果指標(biāo)既能定性又能定量；測量方法有較高的真實(shí)性和可靠性；易于觀察和測量，且易于為受試者接受。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)（有效例數(shù)包括治愈人數(shù)和好轉(zhuǎn)人數(shù)）

主要評(píng)價(jià)指標(biāo)確定分析方法計(jì)量資料

t檢驗(yàn)F（方差）分析U檢驗(yàn)計(jì)數(shù)資料卡方檢驗(yàn)R（Ridit）檢驗(yàn)U檢驗(yàn)Log-Rank卡方檢驗(yàn)（時(shí)序檢驗(yàn)）RCT的偏倚及其控制選擇性偏倚控制－－嚴(yán)格掌握研究對(duì)象的入選標(biāo)準(zhǔn)，并使用隨機(jī)法

測量偏倚控制－－儀器和試劑的標(biāo)準(zhǔn)化和操作的規(guī)范化。

RCT的偏倚及其控制干擾和沾染干擾是指實(shí)驗(yàn)組或?qū)φ战M額外地接受了類似試驗(yàn)藥物的某種制劑，從而人為地夸大療效的假象。沾染是指對(duì)照組的患者額外的接受了試驗(yàn)組的藥物，從而人為地造成一種夸大對(duì)照組療效的現(xiàn)象?？刂疲褂妹し?，并嚴(yán)格掌握藥物的使用和治療方案。RCT的偏倚及其控制依從性臨床依從性是指患者執(zhí)行醫(yī)療措施的程度。RCT的不依從性有三種表現(xiàn)：換組進(jìn)入退出RCT的偏倚及其控制實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)階段提高依從性的措施：盡可能縮短研究持續(xù)的時(shí)間；在水平較高的醫(yī)院開展研究；選擇居住地離醫(yī)院近的病人。實(shí)驗(yàn)實(shí)施階段提高依從性的措施：充分做好宣傳工作，讓患者了解研究的重要性；與研究對(duì)象保持密切聯(lián)系，聯(lián)絡(luò)感情爭取合作；在隨訪時(shí)盡量給病人方便；多提醒研究對(duì)象按時(shí)服藥或定期檢查；與病人的家屬搞好關(guān)系。依從性（二）非隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)又稱“類實(shí)驗(yàn)”；有對(duì)照組但沒有隨機(jī)分配的實(shí)驗(yàn)；沒有對(duì)照組的實(shí)驗(yàn)；所得研究結(jié)果不如RCT的結(jié)果可靠。第二節(jié)疾病預(yù)后研究預(yù)后（prognosis）:是指疾病發(fā)生后的結(jié)局。疾病死亡存活預(yù)后治愈殘疾緩解慢性化并發(fā)癥惡化醫(yī)療干預(yù)疾病預(yù)后示意圖疾病預(yù)后研究所謂疾病預(yù)后研究就是關(guān)于對(duì)疾病各種結(jié)局發(fā)生的概率及其影響因素進(jìn)行的研究。研究意義：克服憑臨床經(jīng)驗(yàn)判斷預(yù)后的局限性；了解疾病自然史、病程和疾病的危害程度，幫助臨床大夫做出治療決策；研究影響疾病預(yù)后的各種因素，有助于改善并干預(yù)疾病的結(jié)局；評(píng)價(jià)疾病的防治效果，從而促進(jìn)治療水平的提高。

一、疾病的自然史定義疾病自然史是指在沒有任何干預(yù)的情況下，疾病自然發(fā)生和演變的過程。分期生物學(xué)發(fā)病期亞臨床期臨床期結(jié)局

一、疾病的自然史分期生物學(xué)發(fā)病期：很難用一般臨床檢查手段發(fā)現(xiàn)亞臨床期患者沒有明顯或僅有輕微的的癥狀臨床期臨床上出現(xiàn)了癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室檢查的異常，易做出診斷，并給予治療結(jié)局痊愈、傷殘或死亡

二、影響預(yù)后的因素(1)患者的機(jī)體狀況患者機(jī)體狀況，如年齡、性別、營養(yǎng)、體質(zhì)強(qiáng)弱、免疫功能、心理狀態(tài)等，均對(duì)疾病的預(yù)后產(chǎn)生一定的影響。疾病本身的特點(diǎn)不同的疾病具有不同的特點(diǎn)，也有著不同的預(yù)后。

患者病情同種疾病，病情有輕重之分。病情不同，預(yù)后也各異。二、影響預(yù)后的因素(2)醫(yī)療干預(yù)效果醫(yī)療條件的優(yōu)劣，直接影響醫(yī)療干預(yù)的質(zhì)量。醫(yī)院內(nèi)感染社會(huì)、家庭因素社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平，醫(yī)療衛(wèi)生條件，社會(huì)保障體系，家庭關(guān)系等都會(huì)影響疾病的預(yù)后。三、疾病預(yù)后研究設(shè)計(jì)方案研究目的一是對(duì)疾病的預(yù)后狀況進(jìn)行客觀描述；一是對(duì)影響預(yù)后的因素進(jìn)行研究。

三、疾病預(yù)后研究設(shè)計(jì)方案設(shè)計(jì)方案研究對(duì)象的選擇常用的評(píng)價(jià)指標(biāo)常用的研究方法方案（1）研究對(duì)象的選擇真實(shí)性所選擇的研究對(duì)象確實(shí)都是符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者。代表性所選擇的研究對(duì)象作為樣本能夠反映其所代表的總體情況，以避免選擇偏倚。均衡性一般應(yīng)設(shè)立對(duì)照組。

足夠的樣本量方案（2）常用的評(píng)價(jià)指標(biāo)病死率治愈率緩解率復(fù)發(fā)率功能喪失率生存率方案（2）常用的評(píng)價(jià)指標(biāo)使用時(shí)的注意事項(xiàng)隨訪的期限；明確記錄終止隨訪的原因；明確各指標(biāo)計(jì)算的起點(diǎn)；率的比較：兩個(gè)率或多個(gè)率進(jìn)行比較時(shí)，必須在同質(zhì)的情況下進(jìn)行。方案（3）常用的研究方法根據(jù)需要和條件選擇研究方法病例對(duì)照研究方法隊(duì)列研究方法根據(jù)需要和條件選擇資料分析方法單因素分析方法多因素分析方法多元線性回歸Logistic回歸Cox模型四、生存分析了解在觀察期內(nèi)不同時(shí)間患者的變化情況；了解疾病的最終結(jié)局。（一）生存分析適用范圍臨床遠(yuǎn)期療效的評(píng)價(jià)：如腫瘤治療（手術(shù)、放化療）后生存期；器官移植后生存時(shí)間；死亡率較高的慢性病（心肌梗死、腦卒中等）醫(yī)療干預(yù)后的生存時(shí)間等。人群衛(wèi)生保健措施的效果評(píng)價(jià)：如健康教育的效果；對(duì)疾病危險(xiǎn)因素采取預(yù)防干預(yù)措施的效果等。（二）生存分析的步驟規(guī)定隨訪時(shí)間規(guī)定隨訪的方式和減少失訪的措施收集資料隨訪前要制定統(tǒng)一的調(diào)查表資料分析隨訪資料收集后，運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)算病后不同時(shí)間患者的生存率，以判斷疾病的預(yù)后，此即生存率分析。生存率分析用生存率分析的方法來描述疾病的預(yù)后，可以知道隨訪過程中各時(shí)刻病人死亡或生存的可能性，這就提供了更多的預(yù)后信息。以隨訪時(shí)間為橫座標(biāo)，以生存例數(shù)/生存率為縱座標(biāo)作圖，即可獲得生存曲線。生存率分析圖100例惡性腫瘤患者術(shù)后生存曲線

生存率分析直接計(jì)算法也稱粗生存率(crudesurvivalrate)法，因其計(jì)算簡單而被廣泛應(yīng)用。如樣本量大，抽樣誤差較小，可獲得較滿意的結(jié)論；如樣本量較小，抽樣誤差較大時(shí)，可出現(xiàn)后一年生存率高于前一年的不符客觀實(shí)際情況的現(xiàn)象，應(yīng)加以注意。間接計(jì)算法也稱壽命表法，此法是應(yīng)用定群壽命表法的基本原理，應(yīng)用范圍較廣。五、預(yù)后研究中常見的偏倚及其控制(一）預(yù)后研究中常見的偏倚

失訪偏倚遷移性偏倚零時(shí)刻不當(dāng)偏倚集合偏倚存活隊(duì)列偏倚測量偏倚

失訪偏倚（withdrawbias）在研究過程中，由于觀察時(shí)間較長，