惡性黑色素瘤講課

關(guān)于惡性黑色素瘤講課第一頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一惡性黑色素瘤1發(fā)病情況和病因?qū)W2臨床分期與預(yù)后3血清學(xué)檢測4手術(shù)和活檢5術(shù)后輔助治療6晚期惡黑治療第二頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一發(fā)病部位皮膚是最常見發(fā)生部位此外眼睛、胃腸、鼻腔、乳腺、顱內(nèi)、陰道膀胱也有報道。第三頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一美國發(fā)病情況1995年32100人患惡黑；1996年為38300；1998年為41000;2008年為62480；死亡8420.2010年68310例，死亡8700例。

2005年，美國本土人群會有1/55的機會患上惡黑惡性黑色素瘤在男性是增長最快的腫瘤；女性是除肺癌外增長最快腫瘤第四頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一發(fā)病情況白種人極易患病，每6-10年發(fā)病率增加1倍歐美白人年發(fā)病率為10—15/10萬黑人為0.5/10萬日本人為1—2/10萬中國人為0.8/10萬第五頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一第六頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一第七頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一病因?qū)W

惡黑的病因是多種因素的共同作用結(jié)果遺傳因素:家族遺傳傾向。（新近文獻(xiàn)強調(diào)）紫外線在發(fā)病中起到重要作用;先前存在的發(fā)育不良痣;既往黑色素瘤史；外傷;

內(nèi)分泌;

化學(xué)致癌物;

免疫缺陷也有相關(guān)性。第八頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一日曬與惡黑發(fā)病關(guān)系日曬是發(fā)病理由

1發(fā)病率與膚色成反比；

2居住越靠近赤道越容易發(fā)病；

3某些惡黑常常發(fā)生在日光照射部位；不支持的理由

1某些惡黑發(fā)生在日光不易照射的部位；

2大多數(shù)患者年紀(jì)較輕，日曬時間短；

3某些城市居民白領(lǐng)階層比戶外藍(lán)領(lǐng)更易患病。

第九頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一臨床表現(xiàn)

皮膚的惡黑比較容易診斷黑痣增大、顏色變化、發(fā)癢灼痛、破潰應(yīng)考慮惡變，尤其手足頭面部易摩擦外傷部位AJCC提出早期惡黑診斷依據(jù)即abcd四條：a皮損不對稱；b邊界不規(guī)則；c顏色混雜；d直徑>6mm。最重要的一點是變化。第十頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一臨床分期與預(yù)后

第十一頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一第十二頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一第十三頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一原發(fā)病變預(yù)后特征

1.腫瘤的厚度是ⅠⅡ期最重要的因素.

厚度<1mm10年死亡率約20%，厚度<2mm10年死亡率約40%，厚度<4mm10年死亡率約60%，厚度<6mm10年死亡率約75%。2.侵襲層次與生存期成反比。3.潰瘍型預(yù)后差，ⅠⅡ期伴有潰瘍10年生存50%，而不伴有潰瘍者10年生存79%。第十四頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一第十五頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一第十六頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一第十七頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與預(yù)后

一旦伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則原發(fā)病變因素對預(yù)后作用就很微小，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)量與預(yù)后直接相關(guān)。

1個淋巴結(jié)組3年生存70%，10年生存40%；

2個淋巴結(jié)組3年生存26%;2個以上淋巴結(jié)組10年生存15%。第十八頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一第十九頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一第二十頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與預(yù)后

對于Ⅳ期惡黑的預(yù)后因素包括

1轉(zhuǎn)移部位的數(shù)量；2緩解期的長短；3是否內(nèi)臟轉(zhuǎn)移皮膚皮下轉(zhuǎn)移最常見，占59%，平均生存期7個月；肺轉(zhuǎn)移占36%，孤立肺轉(zhuǎn)移平均生存11個月；肝腦骨轉(zhuǎn)移2——6個月，1年生存8——10%。轉(zhuǎn)移部位數(shù)量：1處轉(zhuǎn)移平均生存7個月，

2處轉(zhuǎn)移平均生存4個月，

3處轉(zhuǎn)移2個月。是否化療對預(yù)后影響不大。第二十一頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一第二十二頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一SurvivalinMetastaticMelanomaDatafrom7635stageIVpatientsBalchetalJCO27,6199(2009)第二十三頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一第二十四頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一惡黑的復(fù)發(fā)

惡黑的特征性臨床表現(xiàn)，即使在初診后10年以上仍有可能復(fù)發(fā)死亡。約20——25%的惡黑患者在初診后10年復(fù)發(fā)，因此10年生存并不等于治愈，仍需作每年的隨訪復(fù)診。第二十五頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一惡性黑色素瘤的血清學(xué)指標(biāo)

血清學(xué)指標(biāo)：LDHLDH:報道在肝轉(zhuǎn)移患者升高。對II期患者敏感性和特異性為95%/83%；對III期患者敏感性和特異性87%/57%。ＬＤＨ的升高與疾病晚期（肝轉(zhuǎn)移）和生存下降明顯相關(guān)。第二十六頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一惡性黑色素瘤的血清學(xué)指標(biāo)血清學(xué)指標(biāo)：S100B.S100B.是目前研究最多的指標(biāo)。S100B最初是在１９８０年在惡黑的細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)。很快應(yīng)用于免疫組化的病理檢測。１９９５年發(fā)現(xiàn)血清的S100。評價了１２６例惡黑患者的血清S100B，陽性率對于I/II期,III期和IV期的患者分別為1.3%,8.7%和73.9%。第二十七頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一惡性黑色素瘤的血清學(xué)指標(biāo)血清學(xué)指標(biāo)：S100B.此后一項關(guān)于６４３例患者分析，S100B血清濃度與生存強烈相關(guān)(P<0.001).。S100B>0.6μg/l(P<0.001)導(dǎo)致５倍的死亡風(fēng)險。其他研究發(fā)現(xiàn)，S100B的濃度變化，與療效和疾病進(jìn)程同樣相關(guān)。４１２例惡黑的１３３９份血清檢測顯示，I/II與III,I/II與IV，III與IV(P<0.001)Ｓ１００Ｂ顯著差異(P<0.001)。S100B<0.2μg/l的患者生存顯著長于S100B(≥0.2μg/l);瑞士和德國的治療指南，推薦>1mm病灶的患者3–6月檢查S100B血清指標(biāo)。第二十八頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一惡性黑色素瘤的血清學(xué)指標(biāo)Melanoma-inhibitingactivity.(MIA)MIA（11kDa）1990年發(fā)現(xiàn)在惡黑細(xì)胞強烈表達(dá)，但在良性皮膚黑色素細(xì)胞無表達(dá)。血清內(nèi)MIA濃度對IandII期惡黑為13%和23%，對IIIorIV的惡黑為100%。德國的一項326例患者的>830份血清的研究顯示，MIA〉9.8ng/ml血清濃度，在I/II期患者為5.6%；III/IV期為60%和89.5%MIA的敏感性低于S100B,特異性不如S100B和LDH。S100B應(yīng)該是最可信的指標(biāo)。第二十九頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一手術(shù)治療

活檢：懷疑的病變，應(yīng)做切除活檢，邊緣1-3mm.應(yīng)禁忌作刮除活檢，切除標(biāo)本應(yīng)包括皮下組織在內(nèi)的全層腫瘤組織，以便于分期。目前手術(shù)治療仍是最主要的治療手段手術(shù)范圍：1原位惡黑，無侵襲力不轉(zhuǎn)移，但可以原位復(fù)發(fā)，手術(shù)皮緣0.5——1厘米。2薄的惡黑〈1mm，皮緣大小對局部復(fù)發(fā)危險性和生存率影響不大，一般確定為皮緣1厘米切除。3中厚的惡黑（1——4mm）切除皮緣2厘米。4對于大于4mm的厚惡黑局部復(fù)發(fā)10——20%，尚不能確定皮緣切除范圍。切除皮緣的范圍，曾作過多項隨機對照實驗（1或3cm；2或4cm)，似乎生存差別不大。第三十頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一第三十一頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一選擇性淋巴結(jié)清掃術(shù)<1mm的薄惡黑；一般為局部病變，治愈率高達(dá)98%，清掃無意義1—4mm

發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險性大（60%）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移危險性小（20%），能夠受益于淋巴結(jié)清掃；病灶>4mm厚的惡黑發(fā)生淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移危險性大，淋巴結(jié)清掃弊大于利。同時是否作淋巴結(jié)清掃還要考慮有無潰瘍，年齡，病變部位手術(shù)風(fēng)險等等。1-2期的病變應(yīng)做前哨淋巴結(jié)活檢，明確分期。有5-30%的病理到達(dá)3期。預(yù)后優(yōu)于臨床陽性的淋巴結(jié)。第三十二頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一術(shù)后輔助治療第三十三頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一高危的Ⅱ

Ⅲ期惡黑輔助治療

1放療：輔助性放療對淋巴結(jié)陽性的患者單獨應(yīng)用或術(shù)后輔助治療能夠取得85%以上的局部控制率，特別是頭頸部病變的放療更有其獨到的優(yōu)勢。2輔助性全身治療：惡黑的術(shù)后輔助性化療（達(dá)卡巴嗪，亞硝脲，各種聯(lián)合化療，+免疫治療）多項隨機臨床研究未能顯示增加療效提高生存。第三十四頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一輔助治療干擾素的術(shù)后輔助治療：

ECOG完成的對

Ⅱb

Ⅲ期患者術(shù)后應(yīng)用大劑量IFN_α2b作為輔助治療的臨床研究，第一個月

IFN_α2b2000萬IU/m2d,靜脈給藥，每周5天;隨后11個月，IFN_α2b1000萬IU/m2d,皮下注射，每周3次。結(jié)果：280例可評價病例，5年生存率從30%提高47%，5年無病生存率從26%提高到37%。這項研究結(jié)果，促使FDA批準(zhǔn)IFN為高危惡黑的術(shù)后輔助治療。該方案付反應(yīng)大，主要為流感樣癥狀，肝功能損害，血常規(guī)異常，精神異常。

第三十五頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一ADJUVANTINTERFERONALFA-2ATREATMENTINRESECTEDPRIMARYSTAGEIICUTANEOUSMELANOMA

-----AUSTRIANMALIGNANTMELANOMACOOPERATIVEGROUP.

311例惡性黑色素瘤患者，病灶>or=1.5mm隨機

IFNalpha2a(n=154)：3mIU/每日,皮下注射，3周。維持治療，3mIU/，每周3次，持續(xù)一年。觀察(n=157).結(jié)果：DFS治療組優(yōu)于觀察組（P=0.02）---JCOAPR1,1998:1425-9

第三十六頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一Adjuvantinterferoninhigh-riskmelanoma:theAIMHIGHStudy--UnitedKingdomCoordinatingCommitteeonCancerResearchrandomizedstudyofadjuvantlow-doseextended-durationinterferonAlfa-2ainhigh-riskresectedmalignantmelanoma.

方法：674例根治切除的IIB和III皮膚惡黑。隨機Ａ：interferonalfa-2a３次／周／２年Ｂ：觀察。結(jié)果：全組５年OS和RFS分別是44%和32%Ａ：Interferon治療組VSＢ：觀察組的OS([OR],0.94;P=0.6;);RFS沒有顯著差異(OR,0.91;P=0.3;).

亞組分析，分期、年齡、性別未顯示生存差異。?2004byAmericanSocietyofClinicaloncology第三十七頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一Adjuvanttherapywithpegylatedinterferonalfa-2bversusobservationaloneinresectedstageIIImelanoma:finalresultsofEORTC18991,arandomisedphaseIIItrial

1256例術(shù)后的III期惡黑隨機A觀察組(n=629)

或Binterferonalfa-2b(n=627)6μg/kg每周，8周后3μg/kg每周維持5years.中位治療時間12個月。3·8(3·2—4·2)年后，治療組328例，觀察組368例復(fù)發(fā)。(HR0·82,p=0·01);4年的RFS治療組45·6%，觀察組38·9%。OS無差異。結(jié)論：interferonalfa-2b輔助治療對于III期惡黑RFS有顯著意義。TheLancet,Volume372,Issue9633,12July2008

第三十八頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一Effectoflong-termadjuvanttherapywithinterferonalpha-2ainpatientswithregionalnodemetastasesfromcutaneousmelanoma:arandomisedtrial

方法：23個中心的444例患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，接受淋巴結(jié)清掃術(shù)隨機給與：A：3MUinterferonalpha-2a/3次/周/3年

B：觀察結(jié)果：5-yearDFS：

A手術(shù)+interferonalpha-2a27.5%B：手術(shù)+觀察28.4%(p=0.50).結(jié)論：對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的惡黑，術(shù)后interferon3年治療沒有提高DFS和ＯＳ。TheLancet,Volume358,Issue9285,September2001

第三十九頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一Post-surgeryadjuvanttherapywithintermediatedosesofinterferonalfa2bversusobservationinpatientswithstageIIb/IIImelanoma(EORTC18952):randomisedcontrolledtrial.方法：1388例惡黑術(shù)后分期為stageIIb/stageIII.病灶>or=4mm

隨機分為：interferonalfa2b13-months(n=553)：

interferonalfa25months(n=556)observation(n=279).interferonalfa2b給藥：10millionunitsX5d/wX4w,后續(xù)10MUX3d/w,持續(xù)2年。

.4.5年隨訪，相比觀察組：25-monthinterferon組顯示DMFI（無遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移間期）增加7.2%(HR0.83,)；OS增加5.4%13-monthinterferon組DMFI（無遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移間期）增加3.2%結(jié)論：interferonalfa2b長期應(yīng)用方案，沒有有效延長疾病復(fù)發(fā)。不宜推薦術(shù)后治療。TheLancet,Volume366,Issue9492,1October2005

第四十頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一晚期惡黑的治療

晚期黑色素瘤最常見的轉(zhuǎn)移部位是皮膚皮下組織和淋巴結(jié)，占59%，其次是肺占36%，此外還有肝骨腦等，一般發(fā)生皮膚皮下組織和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的中位生存7個月，肝腦骨轉(zhuǎn)移生存2-6個月。四期惡黑中位生存7.5個月，5年生存率6%。第四十一頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一晚期惡黑的治療

手術(shù)和放療對于一些轉(zhuǎn)移病例可以起到姑息和局部控制作用。第四十二頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一化療和生物治療藥物緩解率（CR+PR）(%)DTIC20BCNUCCNU18PDD16CBP15Palitaxel14VCRVLB14IFO10Procarbazine10-12Interferon_α2a2b15Interleukin-2(highdose)20Temozolomide第四十三頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一第四十四頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一第四十五頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一化療DTIC一直是單藥化療最有效的藥物RR20%一項Ⅲ期臨床研究顯示：單藥DTIC

580例，5%CR,其中31%無病存活6年。推薦劑量850—1000mg/m2每3—4周1次。亞硝脲類（BCNUCCNU）療效10—20%血液學(xué)毒性大。順鉑和卡鉑也是有效的化療藥物。IFN,IL-2屬于生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，單藥有效率15%，20%。第四十六頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一《Dacarbazine-basedchemotherapyformetastaticmelanoma:thirty-yearexperienceoverview.》Dacarbazine(DTIC)是FDA唯一批準(zhǔn)的單藥治療惡黑的藥物。RR20%，疾病緩解時間為5至6月，CR5%.聯(lián)合其他藥物如PDD的RR可達(dá)到40%,但是多項聯(lián)合方案的生存沒有超越單藥。30年來對晚期MM的治療，沒有生存期的更大超越。第四十七頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一聯(lián)合化療

聯(lián)合化療主要包括2藥或3藥聯(lián)合治療

DTIC+VLB+PDDDTIC+PDD+BCNU等方案，有效率在13%--32%，中位生存<10個月，緩解期〈6個月。似乎不比單藥DTIC更優(yōu)

.化療聯(lián)合他莫西氛曾有報道DTIC+PDD+BCNU+他莫西氛有效率46%，CR11%，但是經(jīng)多中心驗證，單藥他莫昔芬沒有抗惡黑療效，聯(lián)合化療加或不加他莫昔芬相同20%和21%。

第四十八頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一常見化療方案1BCNU+PDD+DTIC+TAMBCNU150mg/m2d1,PDD25mg/m2d1-3,DTIC220mg/m2d1-3TAM10mgBid3周重復(fù)2PDD+IL_2+IFN-α2b

PDD100mg/m2d1,IL_21800萬iucivd3-6,17-21IFN-α2b900萬iu/m2sc3次/周。4周重復(fù)。3PDD+VLB+DTIC+IL2+IFNPDD20mg/m2d1-4,VLB1.6mg/m2d1-4,DTIC800mg/m2d1.IL_2900萬iu/m2civd1-4,IFN-α500萬iuscd1_1.13.3周重復(fù)。4DTIC+IL_2+IFNDTIC750mg/m2d1,IL_2900萬iuscd1-44周重復(fù)第四十九頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一RandomizedPhaseIIIStudyofTemozolomideVersusDacarbazineintheTreatmentofPatientsWithAdvancedMetastaticMalignantMelanoma

305例患者隨機:A組：temozolomide口服200mg/m2/dfor5days/28d

B組：DTIC(IV)250mg/m2/dfor5days/21/d.JournalofClinicalOncology,Vol18,Issue1(January),2000第五十頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一RandomizedPhaseIIIStudyofTemozolomideVersusDacarbazineintheTreatmentofPatientsWithAdvancedMetastaticMalignantMelanoma.NRRMSTPFSP=.012Temozolomide15621(13.5%)7.7m1.9mDacarbazine14918(12.19%)6.4m1.5mJournalofClinicalOncology,Vol18,Issue1(January),2000第五十一頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一RandomizedPhaseIIIStudyofTemozolomideVersusDacarbazineintheTreatmentofPatientsWithAdvancedMetastaticMalignantMelanoma結(jié)論Temozolomide與DTIC證實在晚期惡性黑色素瘤治療中，療效和緩解時間相當(dāng)。JournalofClinicalOncology,Vol18,Issue1(January),2000第五十二頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一Dacarbazine,Cisplatin,andInterferon-Alfa-2bWithorWithoutInterleukin-2inMetastaticMelanoma:ARandomizedPhaseIIITrial(18951)

JCOVol23,No27(September20),2005armAdacarbazine250mg/m2days1to3cisplatin30mg/m2days1to3interferon-alfa-2b10x106/m2subcutaneouslyd1---d5armBdacarbazine250mg/m2days1to3cisplatin30mg/m2days1to3interferon-alfa-2b10x106/m2subcutaneouslyd1---d5IL-2Ivondays5---10第五十三頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一Dacarbazine,Cisplatin,andInterferon-Alfa-2bWithorWithoutInterleukin-2inMetastaticMelanoma:ARandomizedPhaseIIITrial(18951)結(jié)果共有363例晚期惡性黑色素瘤患者入組MST兩組均為9個月2年生存率armsA12.9%armsB17.6%(P=0.32)結(jié)論原有生物化療方案增加IL-2后，沒有療效和生存的延長。JCOVol23,No27(September20),2005第五十四頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一PhaseIIIMulticenterRandomizedTrialoftheDartmouthRegimenVersusDacarbazineinPatientsWithMetastaticMelanoma

240patientswithstageIVmelanoma

dacarbazine220mg/m21to3cisplatin25mg/m2

days1to3,carmustine150mg/m2day1tamoxifen10mgorallybiddacarbazine1,000mg/m2.JCOVol17,Issue9(September),1999

第五十五頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一PhaseIIIMulticenterRandomizedTrialoftheDartmouthRegimenVersusDacarbazineinPatientsWithMetastaticMelanomaRRtodacarbazinewas10.2%RRtoDartmouthregimenwas18.5%(P=0.09).MSTwas7months;TherewasnodifferenceinsurvivaltimebetweenthetwotreatmentarmsJCOVol17,Issue9(September),1999第五十六頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一PhaseIIIMulticenterRandomizedTrialoftheDartmouthRegimenVersusDacarbazineinPatientsWithMetastaticMelanoma結(jié)論：Dartmouth相比Dacarbazine方案僅僅在近期療效略有增加，但生存無差別。Dacarbazine仍是IV惡黑的標(biāo)準(zhǔn)治療。

JCOVol17,Issue9(September),1999第五十七頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一SequentialBiochemotherapyVersusChemotherapyforMetastaticMelanoma:ResultsFromaPhaseIIIRandomizedTrial

CVDregimendacarbazine(days1、22)cisplatin(days1to4and22to25)vinblastine(days1to4and22to25).BiochemotherapyregimenCVD（vinblastinereduced25%）

interleukin-2：24-hourcontinuousivgtt(ondays5to8,17to20,and26to29)interferonalfa-2b:subcutaneousinjection(ondays5to9,17to21,and26to30).JournalofClinicalOncology,Vol20,Issue8(April),2002第五十八頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一SequentialBiochemotherapyVersusChemotherapyforMetastaticMelanoma:ResultsFromaPhaseIIIRandomizedTrial

NRR(P=.001）CRTTP(P=.008)MST(P=.06).biochemotherapy9148%64.9m11.9mchemotherapy9225%22.4m9.2mJournalofClinicalOncology,Vol20,Issue8(April),2002第五十九頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一TemozolomideinCombinationWithInterferon-AlfaVersusTemozolomideAloneinPatientsWithAdvancedMetastaticMelanoma:ARandomized,PhaseIII,MulticenterStudy294stageIVmetastaticmelanoma

TMZalone(oral200mg/m2/day;days1through5every28days)

TMZcombinationwithIFN-

(5MU/m2;days1,3,and5everyweek).JournalofClinicalOncology,Vol23,No35(December10),2005第六十頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一TemozolomideinCombinationWithInterferon-AlfaVersusTemozolomideAloneinPatientsWithAdvancedMetastaticMelanoma:ARandomized,PhaseIII,MulticenterStudy294stageIVmetastaticmelanoma

JournalofClinicalOncology,Vol23,No35(December10),2005TMZalone(oral200mg/m2/day;days1through5every28days)

TMZcombinationwithIFN-

(5MU/m2;days1,3,and5everyweek).第六十一頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一TemozolomideinCombinationWithInterferon-AlfaVersusTemozolomideAloneinPatientsWithAdvancedMetastaticMelanoma:ARandomized,PhaseIII,MulticenterStudyNRR(P=0.036)MST（P=0.16).TMZ+IFN-

arm13733(24.1%)9.7monthsTMZ13418(13.4%)8.4monthsJournalofClinicalOncology,Vol23,No35(December10),2005第六十二頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一TemozolomideinCombinationWithInterferon-AlfaVersusTemozolomideAloneinPatientsWithAdvancedMetastaticMelanoma:ARandomized,PhaseIII,MulticenterStudy結(jié)論在晚期惡黑的治療中，TMZ+IFN-

相比TMZ單藥緩解率有顯著提高，但是沒有轉(zhuǎn)化為生存優(yōu)勢。JournalofClinicalOncology,Vol23,No35(December10),2005第六十三頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一靶向治療Anti-CTLA4antibodies -Ipilimumab -TremelimumabTargetedtherapies-KinaseinhibitorsPLX4032(BRAFV600Emutant-specificinhibitor)Imatinib(c-Kitinhibitor)Other

-Othertargetedinhibitors第六十四頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一FinalresultsofE2603:Adouble-blind,randomizedphaseIIItrialcomparingcarboplatin(C)/paclitaxel(P)withorwithoutsorafenib(S)inmetastaticmelanoma.Sorafenib是RAF/VEGFRtyrosinekinases抑制劑。BRAF突變在惡性黑色素瘤發(fā)生率60%。方法:A組：carboplatin(C）AUC6IVq21dpaclitaxel(P)225mg/m2IVq21dsorafenib(S)400mgBIDdays2-19/21dB組：carboplatin(C）/paclitaxel(P)/placbo第六十五頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一FinalresultsofE2603:Adouble-blind,randomizedphaseIIItrialcomparingcarboplatin(C)/paclitaxel(P)withorwithoutsorafenib(S)inmetastaticmelanoma.OS(m)PFS(m)(p=0.12)RR(p=0.48)S/C/Pn=40911.14.918%C/PN=41111.34.1

16%78%ofpatientsinC/Parmand84%intheS/C/Parmhadgrade3orhighertoxicities(p=0.032),withsignificantlyincreasedrash,hand-footsyndrome,neuropathy,andthrombocytopenia結(jié)論：S/C/P與C/P相比，沒有OS和RR的優(yōu)勢。第六十六頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一ArandomizedphaseIItrialoftemozolomide(TMZ)andbevacizumab(BEV)ornab-paclitaxel(nab-P)/carboplatin(CBDCA)andbevacizumab(BEV)inpatientswithunresectablestageIVmetastaticmelanoma:(N0775).

方法：初治的晚期惡性黑色素瘤94例ArmA43例：TMZ(200mg/m2ondays1-5)+BEV(10mg/kgIVdays1and15)every28daysArmB51例：CBDCA(AUC6;day1),nab-P(100mg/m2days1,8and15),+BEV(10mg/kgondays1and15)every28days

2011asco第六十七頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一ArandomizedphaseIItrialoftemozolomide(TMZ)andbevacizumab(BEV)ornab-paclitaxel(nab-P)/carboplatin(CBDCA)andbevacizumab(BEV)inpatientswithunresectablestageIVmetastaticmelanoma:(N0775).

結(jié)果：（2008-8至2010-12)ArmA:PFS6mrate31.2%;PFS3.8monthsOS12.2months.ArmB:PFS6mrate54.9%;PFS6.6months0S15.4months.結(jié)論：兩組治療耐受性好。ArmB組療效更優(yōu)。正在進(jìn)行3期臨床研究。2011asco第六十八頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一Inhibitionofmutated,activatedBRAFinmetastaticmelanoma.

PLX4032(RG7204)是針對突變的BRAF口服抑制劑,選擇性的抑制具有BRAFV600Ekinase突變的惡性黑色素瘤。PLX4032每日２次口服給藥。推薦phaseⅡ期的劑量為960mg/２次／日。隨劑量增加，出現(xiàn)Ⅱ或Ⅲ度皮疹和乏力。結(jié)果：療效５５例患者（４９例惡黑３２例轉(zhuǎn)移惡黑具有BRAFV600E突變）具有V600EBRAF突變16例惡黑患者，口服PLX4032240mg２次／日１例ＣＲ；10例ＰＲ３２例轉(zhuǎn)移的惡黑，24例ＰＲ，2例ＣＲ。所有患者PFS大于7m。NEnglJMed.2010Aug26;363(9):809-19.第六十九頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一Inhibitionofmutated,activatedBRAFinmetastaticmelanoma.

結(jié)論：應(yīng)用PLX4032治療具有V600EBRAF突變的晚期惡性黑色素瘤，可獲得有效的疾病控制，效果令人振奮。(byPlexxikonandRochePharmaceuticals.)NEnglJMed.2010Aug26;363(9):809-19.

第七十頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一Updatedoverallsurvival(OS)resultsforBRIM-3,aphaseIII

randomized,open-label,multicentertrialcomparingBRAFinhibitorvemurafenib(vem)withdacarbazine(DTIC)inpreviouslyuntreatedpatientswithBRAFV600E-mutatedmelanoma.方法：675例初治的StageIIICorIV不能手術(shù)的惡黑。應(yīng)用4800BRAFV600MutationTest方法，BRAFV600Emutation檢測陽性的患者入組。隨機(1:1)vem

(960mgpobid)DTIC

(1000mg/m2IVq3w).

中位隨訪時間

vem10.5monthsDTIC8.4months死亡334例2012ASCO----AbstractNo:8502

第七十一頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一Updatedoverallsurvival(OS)resultsforBRIM-3,aphaseIII

randomized,open-label,multicentertrialcomparingBRAFinhibitorvemurafenib(vem)withdacarbazine(DTIC)inpreviouslyuntreatedpatientswithBRAFV600E-mutatedmelanoma.

2012ASCO----AbstractNo:8502RRPFS(HR=0.26)p<0.0001,).

OS1ys-ratesHR=0.62infavorofvem.vemurafenib48.4％5.3m13.2m55%dacarbazine5.5％1.6m9.6m.43%第七十二頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一關(guān)于vemurafenib評價2011-8FDA批準(zhǔn)（Zelboraf）治療晚期BRAF突變的惡性黑色素瘤。Vemurafenib是惡性黑色素瘤治療的重大突破。不良反應(yīng)突出：38%治療者需減量；18%治療者患皮膚鱗癌、角化棘皮瘤。關(guān)節(jié)痛發(fā)生率21%。第七十三頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一APhaseIII,Randomized,Double-blind,MulticenterStudyComparingMonotherapywithIpilimumaborgp100PeptideVaccineandtheCombinationinPatientswithPreviouslyTreated,UnresectableStageIIIorIVMelanoma

CytotoxicT-lymphocyte–associatedantigen4(CTLA-4)是細(xì)胞免疫關(guān)卡，下調(diào)T細(xì)胞活性。Ipilimumab是全人源化的單抗（IgG1)，封閉CTLA-4，促進(jìn)抗腫瘤免疫力。與其他抗原（腫瘤疫苗）和用，增強抗瘤活性。glycoprotein100(gp100)是來源于黑色素瘤蛋白，包括HLA-A*0201-限制肽的疫苗。第七十四頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一APhaseIII,Randomized,Double-blind,MulticenterStudyComparingMonotherapywithIpilimumaborgp100PeptideVaccineandtheCombinationinPatientswithPreviouslyTreated,UnresectableStageIIIorIVMelanomaRANDOMIZEPre-treatedMetastaticMelanoma(N=676)(N=137)(N=136)(N=403)gp100

+placebo1mgq3weeksX4dosesIpilimumab+placeboIpilimumab+gp100Ipilimumab:3mg/kgq3weeksX4dosesO’DaySatalJCO2010;28:18s(Abstract4)StudyDesign第七十五頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一BaselineCharacteristicsIpi+gp100N=403Ipi+PlaceboN=137gp100+PlaceboN=136Age(years)Mean55.656.857.4Gender(%)Male615954Female394146MStage(%)M010.73M1a9108M1b191617M1c717372

第七十六頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期一SurvivalRateIpi+gp100N=403Ipi+placeboN=137gp100+placeboN=136Difference(Avs.C;Bvs.C)1year44%46%25%19%;21%2year22%24%1