分化型胚胎軟骨發(fā)育基因1過表達(dá)與乳腺癌進(jìn)程密切相關(guān),基因工程論文

分化型胚胎軟骨發(fā)育基因1過表達(dá)與乳腺癌進(jìn)程密切相關(guān),基因工程論文腫瘤是嚴(yán)重危害人類健康的惡性疾病,國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)最新調(diào)查結(jié)果顯示在2020年全球癌癥新發(fā)病例達(dá)1410萬,癌癥死亡率更是高達(dá)51.85%。華而不實(shí)乳腺癌新發(fā)病例為170萬,占癌癥總數(shù)的11.9%。乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一,同時(shí)也是女性癌癥死亡的最主要原因,在2020年乳腺癌死亡率高達(dá)30.7%。據(jù)統(tǒng)計(jì),我們國(guó)家每年女性乳腺癌發(fā)病16.9萬,是女性第二位最常見惡性腫瘤;26.63%的高死亡率也使得乳腺癌成為我們國(guó)家女性常見惡性腫瘤主要的死亡原因并且發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢(shì)。在現(xiàn)行的診療方式方法中對(duì)乳腺的診斷及預(yù)后的評(píng)估主要集中在臨床方面(解剖、形態(tài)和病理學(xué)),盡管建立了完善的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)及診療技術(shù)的改良,由于乳腺癌存在廣泛的遺傳異質(zhì)性,患者的預(yù)后仍然不容樂觀,因而,尋找特異性的靶點(diǎn)將成為乳腺癌診斷及治療的最佳選擇。最近研究表示清楚,乳腺癌患者的死亡主要是由于乳腺癌細(xì)胞對(duì)身體其他器官的侵襲。分化型胚胎軟骨發(fā)育基因1作為轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子介入多種通路,能夠多種途徑的影響癌癥進(jìn)程,與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。1、分化型胚胎軟骨發(fā)育基因1分化型胚胎軟骨發(fā)育基因1(differentiatedembryo-ehondrocyteexpressedgene1,DEC1),定位于人類染色體3p25.3-26,含有堿性螺旋-環(huán)-螺旋(bHLH)基元,是bHLH蛋白家族新亞群的成員之一,于1997年在人類軟骨細(xì)胞中分離得到,能夠通過cAMP通路介入軟骨的構(gòu)成,最近研究表示清楚與腫瘤發(fā)生發(fā)展也關(guān)系密切。DEC1基因含有412個(gè)氨基酸,在大部分胚胎和成人中表示出,并能夠與DNA綁定而發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄抑制活性,還能與核糖核苷酸Ⅱ部分亞基互相作用,提示了DEC1能夠通過調(diào)節(jié)基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄機(jī)器和組蛋白脫乙?；笇?shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄抑制。DEC1基因的表示出遭到多種因素的影響,如電離輻射、缺氧、激素、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子等。作為轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,DEC1與生物周期節(jié)律、分化、凋亡及缺氧反響性等嚴(yán)密相關(guān),同樣,DEC1在腫瘤細(xì)胞的增殖、分化及凋亡方面也發(fā)揮著重要的作用,并且與腫瘤的低氧狀態(tài)密切相關(guān),它在腫瘤中的表示出可能是腫瘤缺氧的一個(gè)直接標(biāo)志,其活性對(duì)維持腫瘤細(xì)胞的能量代謝、促進(jìn)血管生成及細(xì)胞凋亡起著重要的作用。DEC1在乳腺癌等多種腫瘤存在高表示出,有研究以為DEC1可作為預(yù)測(cè)對(duì)放療和化療后腫瘤預(yù)后反響性的標(biāo)志。而其在乳腺癌的進(jìn)程及相關(guān)研究中的潛在應(yīng)用價(jià)值正在引起廣泛關(guān)注。2、分化型胚胎軟骨發(fā)育基因1過表示出與乳腺癌進(jìn)程密切相關(guān)ChakrabartiJ等應(yīng)用免疫組織化學(xué)技術(shù)對(duì)253例正常組織、原位癌及侵襲性乳腺癌組織芯片進(jìn)行表示出與病理相關(guān)性分析研究發(fā)現(xiàn):分化型胚胎軟骨發(fā)育基因1(DEC1)的過表示出與腫瘤細(xì)胞的侵襲性和惡性潛能關(guān)系密切,在乳腺癌中表現(xiàn)為:隨著腫瘤的進(jìn)展,DEC1的表示出水平從正常組織到原位癌再到侵襲性乳腺癌逐步增高,即DEC1的表示出水平隨著乳腺癌浸潤(rùn)性的加強(qiáng)而逐步增加,因而,DEC1基因的表示出可能介入加速乳腺組織發(fā)展為侵襲性乳腺癌的進(jìn)程,并且,其表示出強(qiáng)度與乳腺癌分級(jí)同樣成明顯的相關(guān)性。2.1分化型胚胎軟骨發(fā)育基因1過表示出介入乳腺癌的缺氧抵抗近年來研究發(fā)現(xiàn),腫瘤內(nèi)低含氧量能夠促進(jìn)血管生成素蛋白的產(chǎn)生并加速腫瘤的進(jìn)程,同時(shí),缺氧能夠強(qiáng)烈誘導(dǎo)DEC1的表示出上調(diào),表示清楚低氧環(huán)境下DEC1的表示出水平與腫瘤的分化和凋亡潛能有關(guān)聯(lián)。腫瘤細(xì)胞,尤其是惡性腫瘤能夠抵抗腫瘤細(xì)胞的凋亡而在低氧和營(yíng)養(yǎng)缺乏的環(huán)境中生存,華而不實(shí),分化型胚胎軟骨發(fā)育基因1起到了關(guān)鍵作用,DEC1過表示出在普通條件下會(huì)引起細(xì)胞周期阻滯,但是在低氧和缺乏營(yíng)養(yǎng)的情況下,DEC1可能激活一個(gè)獨(dú)特的抗壓通路,通過誘導(dǎo)抗凋亡蛋白的上調(diào)來抑制細(xì)胞的凋亡,在乳腺癌中DEC1高表示出可促進(jìn)侵襲性表型的發(fā)生,提示,乳腺癌在缺氧的條件可能需要增加表型的惡性程度以維持腫瘤細(xì)胞的生存。TurleyH等進(jìn)行的正常組織和腫瘤組織中缺氧與DEC1表示出關(guān)系研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn),DEC1在乳腺癌壞死區(qū)附近高表示出而在壞死區(qū)連接處表示出降低,提示,DEC1的表示出由于腫瘤缺氧而發(fā)生上調(diào),這種表示出上調(diào)可能是腫瘤缺氧的一個(gè)直接標(biāo)志,但當(dāng)發(fā)生極度缺氧時(shí),其可能介入細(xì)胞的死亡。與此同時(shí),研究人員還發(fā)現(xiàn),作為低氧誘導(dǎo)因子1(HIF-1)的靶基因,DEC1在乳腺癌非壞死區(qū)存在過表示出,提示腫瘤非壞死區(qū)同樣存在缺氧的情況,提示,乳腺癌細(xì)胞的增殖分化本身就會(huì)導(dǎo)致腫瘤內(nèi)的缺氧,這就驅(qū)使了乳腺癌通過激活低氧誘導(dǎo)因子而維持腫瘤本身進(jìn)展,進(jìn)而導(dǎo)致DEC1在乳腺癌的非壞死區(qū)表示出上調(diào)。進(jìn)一步猜想DEC1可能介入血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子D(VEGF-D)對(duì)乳腺癌生理和病理方面的影響,在血管和淋巴重構(gòu)及腫瘤的進(jìn)程方面發(fā)揮著重要作用。因而,DEC1能夠調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)蛋白,在不同環(huán)境之下發(fā)揮不同的功能,并且在腫瘤組織中與細(xì)胞的激活壓力密切相關(guān),當(dāng)其在乳腺癌細(xì)胞中大量表示出時(shí),可能通過誘導(dǎo)抗凋亡蛋白上調(diào)而對(duì)抗腫瘤細(xì)胞的凋亡。可見,缺氧環(huán)境下乳腺癌中低氧誘導(dǎo)因子1靶基因之一DEC1的轉(zhuǎn)錄激活可能在乳腺癌的進(jìn)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。2.2分化型胚胎軟骨發(fā)育基因1通過介入通路影響乳腺癌的發(fā)生發(fā)展LiuY等應(yīng)用免疫組化技術(shù)對(duì)147例乳腺導(dǎo)管癌樣本進(jìn)行DEC1與嚴(yán)密連接蛋白(claudin-1)關(guān)系的研究,發(fā)現(xiàn)乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中DEC1表示出增加,并且與乳腺癌分級(jí)嚴(yán)密相關(guān)。同時(shí),基底膜侵襲實(shí)驗(yàn)也證明了DEC1介入乳腺癌的侵襲。研究者以為,既然在腫瘤侵襲中細(xì)胞間的互相作用減弱和連接蛋白的表示出降低起到了關(guān)鍵作用,那么,DEC1的表示出上調(diào)可能會(huì)抑制連接蛋白的表示出。在體外研究同樣發(fā)現(xiàn),DEC1的表示出降低會(huì)促進(jìn)claudin-1的升高,使乳腺癌細(xì)胞系MCF-7和MDA-MB-231侵襲性下降。因而DEC1可能通過claudin-1表示出下調(diào)而提升乳腺癌侵襲的能力。同時(shí),DEC1作為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-)通路的下游靶點(diǎn),能夠被TGF-誘導(dǎo)進(jìn)而表示出上調(diào),過表示出的DEC1誘導(dǎo)生成靶向抗凋亡的生存蛋白以加強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞的生存能力進(jìn)而抵抗血清缺乏導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡,研究還發(fā)現(xiàn),DEC1的表示出水平會(huì)隨著TGF-的加強(qiáng)和抑制而發(fā)生變化。因而,在特定條件下激活細(xì)胞內(nèi)源性的TGF-通路,對(duì)維持細(xì)胞的生存和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要,而TGF-調(diào)節(jié)生存信號(hào)是通過其下游靶基因DEC1完成的,提示,抑制DEC1的功能,可能會(huì)對(duì)阻止乳腺癌的轉(zhuǎn)移提供幫助?？梢奃EC1抑制凋亡的功能與乳腺癌發(fā)展關(guān)系密切,DEC1可通過TGF-的調(diào)節(jié)而提升乳腺癌細(xì)胞的生存能力。另外,UjiK等進(jìn)行TP53突變與雌激素受體(ER)陽性乳腺癌的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),TP53發(fā)生突變與ER陽性乳腺癌的腫瘤體積及分級(jí)密切相關(guān),且TP53突變提示預(yù)后不良,而DEC1是TP53的相關(guān)靶基因,因而,DEC1似乎介入了雌激素受體通路與乳腺的預(yù)后關(guān)系密切。2.3分化型胚胎軟骨發(fā)育基因1的SUMO化介入了乳腺癌的惡性進(jìn)程DEC1的SUMO化修飾與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展以及周期節(jié)律調(diào)節(jié)關(guān)系密切。DEC1作為時(shí)鐘分子其本身的表示出具有一定的周期節(jié)律性,并介入對(duì)多種時(shí)鐘基因的表示出調(diào)控,其表示出異常與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。HongY等在乳腺癌細(xì)胞系MCF-7饑餓處理后發(fā)現(xiàn)DEC1的表示出水平和SUMO化程度均上調(diào),并且與饑餓處理的時(shí)間呈正相關(guān),表示清楚來自饑餓處理的壓力可能通過SUMO化來影響DEC1的活性,揣測(cè),DCE1的表示出和蛋白轉(zhuǎn)錄后的修飾可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞復(fù)制的加強(qiáng)。同時(shí),SUMO化能夠加強(qiáng)DEC1的穩(wěn)定性,并通過降低其對(duì)泛素化的敏感性來延長(zhǎng)DEC1的半衰期,并能夠加強(qiáng)其對(duì)CLOCK/BMAL1調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性的抑制,增加其在細(xì)胞核中發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用的時(shí)間,進(jìn)而對(duì)DEC1調(diào)控的靶基因的表示出產(chǎn)生影響。還發(fā)現(xiàn)了DEC1基因SUMO化形式的翻譯后修飾與乳腺癌細(xì)胞生理節(jié)律的調(diào)節(jié)關(guān)系密切。探尋求索正常組織與惡性腫瘤中間生理節(jié)律的不同,不僅對(duì)于探尋求索癌癥發(fā)生發(fā)展的機(jī)制有幫助,而且,正常和腫瘤細(xì)胞中生理節(jié)律的不一致對(duì)促進(jìn)抗癌藥物效果最大化也起到至關(guān)重要的幫助。因而,乳腺癌中DEC1的SUMO化不僅對(duì)其節(jié)律性產(chǎn)生影響,加速乳腺癌惡化進(jìn)程,對(duì)乳腺癌的治療也提供了一定的思路。3、分化型胚胎軟骨發(fā)育基因1在某些情況下介入乳腺癌細(xì)胞的凋亡WuY等研究則發(fā)現(xiàn),DEC1在經(jīng)過紫杉醇誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞系MCF-7中高表示出,并且這種高表示出主要集中在細(xì)胞核,似乎提示了,DEC1經(jīng)過誘導(dǎo)后在乳腺癌細(xì)胞系MCF-7中行使著某些功能。而抑制DEC1的表示出可減少多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶降解產(chǎn)物的數(shù)量,發(fā)現(xiàn)了DEC1可能起到促進(jìn)紫杉醇誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用,猜想,紫杉醇可能是DEC1上游的作用分子,并且與能夠起到抗凋亡作用的DEC2維持著乳腺癌細(xì)胞系MCF-7中的生存平衡。由于腫瘤抑制基因p53對(duì)腫瘤細(xì)胞的衰老起著重要作用,并有研究表示清楚DEC1是p53家族的一個(gè)重要靶基因,介導(dǎo)了p53依靠的衰老,因而,經(jīng)過紫杉醇誘導(dǎo)后DEC1可能影響了p53的表示出,導(dǎo)致了線粒體損傷通路的激活,DEC1以p53依靠的方式促細(xì)胞衰老。除此之外,在活體內(nèi)研究還發(fā)現(xiàn)DEC1的顯性負(fù)性突變體(dnDEC1)能夠阻止乳腺癌細(xì)胞的肺和肝轉(zhuǎn)移?？梢奃EC1在乳腺癌的進(jìn)程中似乎發(fā)揮著雙重的作用。4、瞻望總之,鑒于分化型胚胎軟骨發(fā)育基因1(DEC1)在正