傳出N系統(tǒng)藥物

傳出N系統(tǒng)藥物第1頁/共66頁2二、傳出N的化學(xué)傳遞和遞質(zhì)

1、突觸的超微結(jié)構(gòu)：植物N節(jié)前與節(jié)后纖維在N節(jié)內(nèi)交換N元，在N節(jié)前纖維末梢與次一級N元的連接處---稱為突觸。在電鏡下觀察，N末梢與效應(yīng)器之間并不直接相連，而有一個相距15~1000nm的間隙，所以末梢靠近間隙處---突觸前膜；效應(yīng)器或次一級N元靠近間隙處---突觸后膜。突觸前膜突觸由三部分組成間隙突觸后膜第2頁/共66頁3第3頁/共66頁42、遞質(zhì)①

乙酰膽堿(Ach)②

去甲腎上腺素(NA)、腎上腺素（Adr）

N遞質(zhì)首先是在迷走N對心臟抑制作用的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的。Loewi早在1921年就從實(shí)驗(yàn)中觀察到，當(dāng)刺激蛙心迷走N時得到的灌流液加到另一個蛙心制備，可引起后一個蛙心抑制，以后確定這種抑制心臟的物質(zhì)就是Ach。同年Canon等發(fā)現(xiàn)，刺激肝臟交感N可釋放出與Adr作用極為相似的物質(zhì)，稱為交感素，后來又確定為NA。第4頁/共66頁5蛙心圖：第5頁/共66頁6

以后又發(fā)現(xiàn)植物N節(jié)前纖維和運(yùn)動N的化學(xué)遞質(zhì)也是Ach。

3、遞質(zhì)的生物合成、儲存、釋放、代謝

1）NA、Adr的生物合成與代謝

羥化酶

脫羧酶

酪胺酸多巴多巴胺

DA-β-羥化酶

甲基轉(zhuǎn)移酶進(jìn)入囊泡中NAAdr第6頁/共66頁7第7頁/共66頁8

釋放方式----胞裂外排，需Ca++參與彌散性：從囊泡胞漿通過前膜間隙

代謝的方式：根據(jù)不同部位可分三種：

a)在間隙的NA，主要通過再攝?。?5~90%）而終止作用。

b)在末梢內(nèi)囊泡外的NA可被MAO破壞。

c)在組織中的NA主要被COMT所破壞。

2)Ach的生物合成與代謝

第8頁/共66頁9第9頁/共66頁10乙酰輔酶AAchE乙酸

+Ach

膽堿膽堿膽堿乙酰化酶

第10頁/共66頁11

三、傳出N按遞質(zhì)分類：可分二大類：

1、釋放Ach的N纖維—稱膽堿能N2、釋放NA的N纖維—稱腎上腺素能N

所有的節(jié)前纖維膽堿付交感N的節(jié)后纖維能N運(yùn)動N

小部分的交感N節(jié)后纖維(汗腺)

腎上腺素能N—絕大部分的交感N節(jié)后纖維。第11頁/共66頁12五、受體與其生理效應(yīng)

1、受體命名及其分類

1）膽堿受體—凡能與Ach結(jié)合的受體。由于對某些藥物反應(yīng)不同，可分為二型：（1）毒蕈堿型膽堿受體（Muscarinic），也稱為M受體，為節(jié)后效應(yīng)器,分布于心血管、平滑肌、腺體。第12頁/共66頁13

（2）煙堿型膽堿受體（Nicotinic）,也稱為N受體。由于N受體對阻斷劑的反應(yīng)不一致，又分二型：N1受體---位于N節(jié)

N2受體位于骨骼肌

2）腎上腺素受體—凡能與NA和Adr結(jié)合的受體。

αα1受體—分布于血管

α2受體—分布于突觸前膜

ββ1受體—分布于心臟

β2受體—分布于血管、氣管等平滑肌第13頁/共66頁14DA受體—分布于心、腦、腎、腸系膜血管

2、受體的生理效應(yīng)1）膽堿受體興奮效應(yīng)：M受體—心血管抑制；胃腸平滑肌收縮、括約肌舒張；膀胱逼尿肌收縮、括約肌舒張；瞳孔縮?。幌袤w分泌。N2受體—骨骼肌興奮N1受體—膽堿能N和去甲腎上腺素能N興奮，作用復(fù)雜。第14頁/共66頁15

2）腎上腺素受體興奮效應(yīng)：

α1受體—皮膚、粘膜血管收縮，胃腸平滑肌舒張、括約肌收縮；膀胱括約肌收縮；散瞳。

α2受體—抑制NA釋放。

β1受體—心臟興奮。

β2受體—骨骼肌血管、氣管平滑肌舒張；膀胱逼尿肌舒張，括約肌收縮。

DA受體—血管平滑肌舒張。

3、作用原理：

第15頁/共66頁16第16頁/共66頁17六、藥物的作用方式與分類

1、作用方式

1)直接與受體結(jié)合—擬似作用或拮抗作用

擬似作用：產(chǎn)生與受體興奮相似的效應(yīng)。

拮抗作用：產(chǎn)生與受體興奮相反的效應(yīng)。

2)影響遞質(zhì)的儲存、釋放、代謝

(1)影響遞質(zhì)轉(zhuǎn)化：如抗膽堿酯酶藥。第17頁/共66頁18

(2)影響遞質(zhì)再攝取：如利血平抑制胺泵。

(3)影響遞質(zhì)釋放：如麻黃堿、阿拉明促進(jìn)NA釋放。溴丙胺抑制NA釋放。

2、藥物的分類：第18頁/共66頁19

傳出N系統(tǒng)藥分類

類別作用方式常用藥物

擬膽堿藥：

完全擬膽堿藥作用M、N受體卡巴膽堿節(jié)后擬膽堿藥

直接作用M受體

毛果蕓香堿抗膽堿酯酶藥

抑制膽堿酯酶

新斯的明抗膽堿藥：

節(jié)后抗膽堿藥

阻滯M受體

阿托品

N節(jié)阻滯藥

阻滯N1受體

美加明骨骼肌松馳藥

阻滯N2受體

筒箭毒堿、琥珀膽堿第19頁/共66頁20

擬腎上腺素藥：

直接擬似藥：

興奮α受體

NA

興奮αβ受體

Adr

興奮β受體

ISO

興奮αβDA受體

多巴胺間接擬似藥：促進(jìn)遞質(zhì)釋放興奮αβ受體阿拉明、麻黃堿抗腎上腺素藥：

α受體阻滯藥

阻滯α受體酚妥拉明、酚芐明

β受體阻滯藥阻滯β受體心得安

NA能N阻滯藥

促進(jìn)遞質(zhì)耗竭利血平、胍乙啶促進(jìn)遞質(zhì)釋放第20頁/共66頁21擬膽堿藥分類：

1、

直接擬似藥：完全擬似藥…興奮M、N，如Ach、卡巴膽堿

M-興奮藥…毛果蕓香堿

N-興奮藥…煙堿第21頁/共66頁222、

AchE抑制藥—通過抑制AchE，使Ach破壞減少。如新斯的明、農(nóng)藥。

AchE抑制藥根據(jù)與AchE結(jié)合后水解的難易可分為二類：

1）易逆性抗AchE藥：如新斯的明、毒扁豆堿、吡啶斯的明。

2）難逆性抗AchE藥：如有機(jī)磷酸酯類，包括農(nóng)藥：敵百蟲、樂果、敵敵畏等；戰(zhàn)爭毒氣有：沙林、梭曼、塔崩等。

第22頁/共66頁23

乙酰膽堿（Ach）

Ach為膽堿能N遞質(zhì)，現(xiàn)已人工合成。其化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，遇水易水解。在體內(nèi)迅速被AchE水解滅活，故無臨床實(shí)用價值。但在科研中有一定的作用。藥理作用：直接興奮M、N膽堿受體。

1、M-樣作用：靜注小劑量Ach即能激動M受體，引起心率減慢，心肌收縮力減弱，血管擴(kuò)張，血壓下降，支氣管、胃腸道、泌尿道、子宮等平滑肌收縮，瞳孔括約肌和睫狀肌收縮以及腺體分泌增加。

第23頁/共66頁242、N-樣作用：Ach劑量增大時，除興奮M-受體外，也能興奮N-受體，尤其對N1-受體的興奮，使植物N興奮，表現(xiàn)為交感與副交感同時興奮，故結(jié)果較復(fù)雜。一般來說，胃腸道、腺體是以膽堿能N占優(yōu)勢；而心血管方面則以NA能N占優(yōu)勢。大劑量Ach還能興奮N2-受體，表現(xiàn)為骨骼肌興奮，顫抖?？ò湍憠A、氯貝膽堿第24頁/共66頁25

毛果蕓香堿

一、作用：原理：興奮M受體對眼的作用：

1．縮小瞳孔

1）虹膜的組成—括約肌，受副交感支配。擴(kuò)大肌，受交感支配。①括約?。篗受體，受膽堿能N支配，興奮時，括約肌收縮，瞳孔縮小。②擴(kuò)大?。害潦荏w，受Adr能N支配，興奮時擴(kuò)大肌收縮，瞳孔擴(kuò)大。

第25頁/共66頁26第26頁/共66頁27

2）縮小瞳孔的原理興奮M受體，使括約肌收縮。

2．降低眼內(nèi)壓

1）房水的生成和循環(huán)途徑第27頁/共66頁28第28頁/共66頁29

2）降低眼壓的原理：縮小瞳孔，使虹膜向中心方向拉緊→虹膜根部變薄→前房角間隙擴(kuò)大→改善房水循環(huán)→降低眼內(nèi)壓

3.調(diào)節(jié)痙攣：視近物清楚，視遠(yuǎn)物模糊。調(diào)節(jié)痙攣的原理：興奮M受體→睫狀肌興奮，懸韌帶松弛，晶狀體向前凸出→屈光度↑→視近物清楚，視遠(yuǎn)物模糊不清。第29頁/共66頁30第30頁/共66頁31

對腺體的作用：可使汗腺、唾液腺分泌明顯增加。

二、用途

1．青光眼（閉角型）特點(diǎn)：溫和、迅速、短暫。

2．虹膜炎。與擴(kuò)瞳藥阿托品交替應(yīng)用。

3、其他如阿托品擴(kuò)瞳后的視力恢復(fù)及中毒的搶救。三、不良反應(yīng)過量可致全身性反應(yīng)，出現(xiàn)M樣作用。第31頁/共66頁32抗AchE藥

AchE是水解Ach所必需的酶，其結(jié)構(gòu)表面有兩個活性中心，即帶負(fù)點(diǎn)荷的陰離子部位和酯解部位。Ach由季胺基團(tuán)、烴鏈和酯基三部分構(gòu)成。AchE水解Ach的過程分三步：

1）

AchE-Ach復(fù)合物的形成。

2）

乙酰化膽堿酯酶的釋放。

3）AchE的恢復(fù)。

第32頁/共66頁33AchE膽堿復(fù)合物乙酸

Ach乙?；痗hEChE

抗AchE藥與Ach一樣，也能與AchE結(jié)合，但結(jié)合較牢固，水解較慢，使AchE活性抑制。

AchE抑制藥根據(jù)與AchE結(jié)合后水解的難易可分為二類：

1）易逆性抗AchE藥，如新斯的明、毒扁豆堿、吡啶斯的明、加蘭他敏、安貝氯銨、依酚氯銨、地美溴胺、他克林。

2）難逆性抗AchE藥，如農(nóng)藥：樂果、敵敵畏；戰(zhàn)爭毒氣有：沙林、梭曼、塔崩等。

第33頁/共66頁341、易逆性抗AchE藥

新斯的明毒扁豆堿吡啶斯的明

加蘭他敏安貝氯銨第34頁/共66頁35新斯的明

一、作用

1.興奮骨骼肌----強(qiáng)

原理：①抑制膽堿脂酶。②促Ach釋放。③直接興奮N2。

2．興奮胃腸、膀胱平滑肌較強(qiáng)。

3．對心血管、腺體、眼和支氣管較弱。

第35頁/共66頁36

二、用途：

1.重癥肌無力。

2.手術(shù)后腸麻痹、尿潴留。

3.陣發(fā)性室上性心動過速。

4．解救肌松藥中毒。三、不良反應(yīng)：膽堿受體興奮過渡胃腸反應(yīng)、肌肉震顫、心動過緩等。禁忌癥：機(jī)械性腸梗阻、尿路阻塞和支氣管哮喘。

第36頁/共66頁37毒扁豆堿

一、作用：

1、對眼的作用：縮小瞳孔、降低眼壓、調(diào)節(jié)痙攣。特點(diǎn)：強(qiáng)、持久

2、催醒作用：原理：抑制中樞的AchE活性→中樞內(nèi)Ach↑。二、用途：

1、急性青光眼

2、中藥麻醉催醒劑應(yīng)用

第37頁/共66頁38

吡啶斯的明

加蘭他敏

作用<新斯的明維持時間>新斯的明不良反應(yīng)<新斯的明用于：治療重癥肌無力、術(shù)后腸麻痹或尿潴留。加蘭他敏尚可用于治療小兒麻痹后遺癥、脊髓前角灰質(zhì)炎等。

第38頁/共66頁39安貝氯銨

興奮骨骼肌的作用>新斯的明維持時間>新斯的明用于：重癥肌無力、術(shù)后腸麻痹或尿潴留。禁忌癥與新斯的明相同。

第39頁/共66頁40依酚氯銨

特點(diǎn)：迅速——1min顯效短暫——維持10min

用途：重癥肌無力的診斷或非去極化型肌松藥中毒的解救。

第40頁/共66頁412、難逆性抗AchE藥

有機(jī)磷酸酯類中毒及其解救中毒原理：不可逆性地抑制AchEAch破壞↓→血Ach↑。中毒癥狀：M、N受體興奮及中樞癥狀輕度中毒：M樣癥狀中度中毒：M+N樣癥狀重度中毒：M+N+中樞癥狀

第41頁/共66頁42第42頁/共66頁43

中毒解救原則：

1.減少毒物繼續(xù)吸收

2.及早選用M受體阻斷藥—阿托品：可緩解M樣癥狀（阿托品化劑量）。

3.選用膽堿脂酶復(fù)活藥，如：氯解磷定、碘解磷定用法：原則：早用，足量。

第43頁/共66頁443、膽堿脂酶復(fù)活藥

常用藥物有：氯解磷定、碘解磷定一、作用：使AchE復(fù)活→解救有機(jī)磷中毒癥狀原理：①能與磷?；疉chE中的有機(jī)磷?；嘟Y(jié)合→解磷定-磷?；疉chE復(fù)合物↙磷?；饬锥ˋchE復(fù)活②能直接與游離的有機(jī)磷相結(jié)合→磷?；饬锥?/p>

第44頁/共66頁45二、用途：

中、重度有機(jī)磷中毒。敵敵畏中毒療效稍差，對樂果中毒無效。特點(diǎn)：1、對骨骼肌的作用明顯，對中樞的作用較弱。2、對體內(nèi)已堆積的Ach無直接作用。3、大劑量尚可阻斷N節(jié)的作用，可興奮呼吸中樞。4、對老化的AchE無效，應(yīng)早用。需反復(fù)用藥。

第45頁/共66頁46

三、不良反應(yīng)：較少劑量過大時可直接與AchE結(jié)合而抑制其活性，可引起N肌肉傳導(dǎo)阻滯。

第46頁/共66頁47抗膽堿藥

定義：能與Ach或擬膽堿藥競爭膽堿受體，從而阻止擬膽堿藥發(fā)揮擬膽堿作用。分類：

1、M受體阻斷藥---阿托品類

2、N1受體阻斷藥---美加明

3、N2受體阻斷藥---琥珀膽堿

第47頁/共66頁48阿托品和阿托品類

包括：阿托品、山莨菪堿、東莨菪堿、樟柳堿構(gòu)效關(guān)系

由托品環(huán)與托品酸縮合而成

1、與中樞作用有關(guān)的基團(tuán)，托品環(huán)上有否氧橋，

第48頁/共66頁49第49頁/共66頁50

有氧橋—中樞抑制作用，如：東莨菪堿、樟柳堿

無氧橋—中樞興奮作用，如：阿托品、山莨菪堿

2、與中樞作用強(qiáng)度有關(guān)的基團(tuán)，托品環(huán)或托品酸上有否羥基（HO-）

有羥基---中樞作用減弱。中樞興奮作用—阿托品>山莨菪堿中樞抑制作用—東莨菪堿>樟柳堿

氧橋與羥基的存在，可直接影響到阿托品類生物堿對中樞的作用。

第50頁/共66頁51阿托品

一、作用與用途原理：阻斷M受體

1、解除平滑肌痙攣。胃腸平滑肌--強(qiáng)用于：1)平滑肌痙攣—內(nèi)臟絞痛。胃腸絞痛、膀胱刺激癥；腎或膽絞痛應(yīng)加鎮(zhèn)痛藥度冷丁。

2)支氣管哮喘（較弱）。

第51頁/共66頁522、抑制腺體分泌。唾液腺和汗腺--強(qiáng)用于：①全麻前給藥②嚴(yán)重盜汗及流延3、對眼的作用：①擴(kuò)大瞳孔

②升高眼壓③調(diào)節(jié)麻痹—阻滯M，使睫狀肌松弛而退向外緣，懸韌帶拉緊，使晶體變?yōu)楸馄?，折光度減低，視近物模糊，只固定于遠(yuǎn)視，這種作用稱為調(diào)節(jié)麻痹。用于：1)檢查眼底

2)眼光配鏡

第52頁/共66頁533)虹膜睫狀體炎，與縮瞳藥毛果蕓香堿交替應(yīng)用。

4、解除迷走N對心臟的抑制—可興奮心臟

用于：1)竇性心動過緩2)房室傳導(dǎo)阻滯

5、擴(kuò)張血管---解除血管痙攣，改善循環(huán)

其作用與抗M無關(guān)，可能為直接作用。用于：治療感染性休克（早期），但要補(bǔ)充血容量。對高熱者慎用。

6、解救有機(jī)磷酸脂類中毒，可解除M樣作用。

第53頁/共66頁54

二、不良反應(yīng)：

1、一般反應(yīng)：口干、皮膚干燥和潮紅、心悸、視力模糊等。

2、中毒---中樞興奮→抑制

3、禁忌癥---青光眼、前列腺肥大。

第54頁/共66頁55東莨菪堿

一、作用

1、鎮(zhèn)靜、麻醉作用

2、抗休克作用—解除血管痙攣，改善循環(huán)

3、抑制腺體、擴(kuò)大瞳孔

4、防暈止吐

5、抗震顫麻痹

第55頁/共66頁56

二、用途

1、急需手術(shù)的休克患者

2、全麻前給藥

3、暈動癥

4、震顫麻痹癥

第56頁/共66頁57山莨菪堿

作用特點(diǎn)：解除血管及胃腸平滑肌痙攣強(qiáng)。抑制腺體弱。用途：

1、平滑肌痙攣—絞痛。

2、微循環(huán)障礙性疾病。

3、感染性休克。

缺點(diǎn)：PO吸收差，臨床以im為主。

第57頁/共66頁58第58頁/共66頁59阿托品合成代用品

1、合成擴(kuò)瞳藥：后馬托品、托吡卡胺局部外用于眼---擴(kuò)大瞳孔、升高眼壓、調(diào)節(jié)麻痹作用。特點(diǎn)：顯效快、作用時間短。用途：檢查眼底，驗(yàn)光配鏡。

第59頁/共66頁60

2、合成解痙：普魯苯辛胃復(fù)康