CRF微炎癥診治南昌大學(xué)二附屬醫(yī)院

CRF微炎癥診治南昌大學(xué)二附屬醫(yī)院第1頁/共45頁近年發(fā)現(xiàn)許多慢性病如高血壓、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化及慢性腎臟?。–KD）等患者體內(nèi)C反應(yīng)蛋白、炎癥細(xì)胞因子等有輕度增高，提出“微炎癥狀態(tài)”學(xué)說。第2頁/共45頁

慢性腎衰竭（CRF）患者普遍存在“微炎癥狀態(tài)”，維持性血液透析（MDH）患者發(fā)生率更高。炎癥是CRF患者心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。CRF患者中炎癥和尿毒癥毒素比傳統(tǒng)的心血管病危險(xiǎn)因素如高血壓、高血脂、吸煙等的影響作用更大。-----ShimingM,etal.BloodPurif,2000.第3頁/共45頁微炎癥狀態(tài)的概念微炎癥狀態(tài)是指機(jī)體沒有明顯的全身或局部感染跡象，受各種微生物、內(nèi)毒素、化學(xué)物質(zhì)、補(bǔ)體、免疫復(fù)合物等刺激而發(fā)生的以促炎癥因子釋放為中心的炎癥反應(yīng)。微炎癥狀態(tài)與微生物感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征是完全不同的疾病第4頁/共45頁微炎癥狀態(tài)的標(biāo)志微炎癥狀態(tài)表現(xiàn)為循環(huán)中炎癥蛋白和炎癥因子升高，導(dǎo)致各種并發(fā)癥C反應(yīng)蛋白（CRP）、血清淀粉樣物質(zhì)(SAA)、鐵蛋白等正性急性反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素1（IL-1）、IL-6、腫瘤壞死因子（TNF-α）等炎癥因子升高白蛋白、前白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白等負(fù)性急性反應(yīng)蛋白降低

-----RamirezR,etal.ContribNephrol,2007.

第5頁/共45頁由于微炎癥狀態(tài)臨床表現(xiàn)隱匿，因此在臨床上尚未引起足夠重視。第6頁/共45頁

展望

微炎癥狀態(tài)的治療

微炎癥狀態(tài)的診斷

微炎癥狀態(tài)對CRF的影響

產(chǎn)生微炎癥狀態(tài)的原因CRF微炎癥狀態(tài)的原因及診治第7頁/共45頁1

產(chǎn)生微炎癥狀態(tài)的原因第8頁/共45頁CRF本身原因透析相關(guān)因素不同血管通路的影響第9頁/共45頁CRF本身原因腎小球?yàn)V過率下降前炎癥因子及炎癥蛋白、清除減少，使炎癥因子在體內(nèi)潴留，血液透析亦不能清除這些因子CRF體內(nèi)代謝紊亂，糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)和晚期氧化蛋白產(chǎn)物(AOPPs)的聚集增多，促進(jìn)IL-1、IL-6、TNF-α等炎癥因子升高主要原因第10頁/共45頁-----侯凡凡等.中華醫(yī)學(xué)雜志,2004.侯凡凡等對非糖尿病非透析CRF患者單核細(xì)胞表面AGEs受體（RAGE）表達(dá)研究發(fā)現(xiàn)，RAGE表達(dá)增加在CRF早期即已發(fā)生，并隨腎功能惡化而增加，且其表達(dá)增加和血漿AGE水平與循環(huán)TNF-α、CRP等炎癥標(biāo)記物呈正相關(guān)，從而表明CRF本身即已具有微炎癥狀態(tài)的存在。第11頁/共45頁CRF患者維生素E、維生素C等抗氧化物質(zhì)缺乏，使患者普遍存在氧化應(yīng)激，在早期即可出現(xiàn)脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)，抗氧化能力降低，刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-1、IL-6、TNF-α等炎癥因子。糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)和晚期氧化蛋白產(chǎn)物(AOPPs)等的蓄積也與氧化應(yīng)激的發(fā)生相關(guān)。第12頁/共45頁容量負(fù)荷過重是CRF患者常見狀態(tài)，其可導(dǎo)致患者體內(nèi)IL-6、TNF-α及內(nèi)毒素等水平升高，體內(nèi)白蛋白水平下降，進(jìn)而激活免疫反應(yīng)，維持微炎癥狀態(tài)的發(fā)展。第13頁/共45頁腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）在微炎癥狀態(tài)中起重要作用。血管緊張素Ⅱ（AngII）是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的主要活性產(chǎn)物。

CRF時(shí)AngII分泌增加直接調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)

單核細(xì)胞活化IL-6、TNF-α分泌增加AngII作為一種生長因子、致炎性因子或致纖維化因子調(diào)節(jié)與炎癥有關(guān)的生長因子、趨化因子及黏附分子、細(xì)胞外基質(zhì)的表達(dá)，在機(jī)體炎癥相關(guān)疾病中發(fā)揮重要作用。第14頁/共45頁CRF時(shí)水負(fù)荷過重，可能存在的心力衰竭，腸道屏障障礙使腸內(nèi)毒素彌散入血液中刺激單核細(xì)胞分泌炎癥因子等均可能參與了微炎癥狀態(tài)的發(fā)生。第15頁/共45頁透析相關(guān)因素透析膜的生物不相容性是血透患者微狀態(tài)的最重要原因?！吧锊幌嗳菪浴鄙锬つ艽碳ぐ准?xì)胞、補(bǔ)體的活化及炎癥因子、細(xì)胞因子的產(chǎn)生等，造成抗氧化物質(zhì)的喪失，對微炎癥過程產(chǎn)生影響，在微炎癥狀態(tài)的持續(xù)中發(fā)揮重要作用，參與一系列并發(fā)癥如：動(dòng)脈粥樣硬化、低蛋白血癥、營養(yǎng)不良等的發(fā)生發(fā)展。第16頁/共45頁

透析液的微生物污染是產(chǎn)生微炎癥狀態(tài)的另一個(gè)重要原因。除了細(xì)菌的直接污染外，透析液中的細(xì)菌產(chǎn)物，如內(nèi)毒素、脂多糖(LPS)和肽聚糖都能夠誘導(dǎo)細(xì)胞因子的產(chǎn)生最終導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生。第17頁/共45頁

-----BossolaM,etal.ClinJAmSocNephrol,2009.Bossola等在血液透析患者中研究表明，透析液中細(xì)菌來源的DNA片段(BDNAs)能提升CRP、IL-6的水平，導(dǎo)致微炎癥狀態(tài)的發(fā)生。第18頁/共45頁此外，透析液的純度也備受關(guān)注，超純透析液通過減少透析患者脂代謝紊亂和降低氧化應(yīng)激，減少炎癥反應(yīng)和潛在心血管事件發(fā)生。第19頁/共45頁血管通路尤其是深靜脈留置導(dǎo)管的不通暢和感染是一個(gè)不容忽視的問題，其參與微炎癥狀態(tài)的維持。國內(nèi)程亞菲等通過對比血液透析內(nèi)瘺患者和深靜脈置管患者的超敏CRP(hs-CRP)的水平，表明內(nèi)瘺患者的微炎癥狀態(tài)明顯低于深靜脈置管組，從而證實(shí)了不同血管通路其微炎癥狀態(tài)有明顯差異。

-----程亞菲等.中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2010.不同血管通路的影響第20頁/共45頁

微炎癥狀態(tài)對CRF的影響

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貧血營養(yǎng)不良和低蛋白血癥心血管疾病第22頁/共45頁微炎癥狀態(tài)導(dǎo)致CRF患者發(fā)生一系列臨床并發(fā)癥。心血管疾病是微炎癥狀態(tài)最重要的并發(fā)癥，動(dòng)脈粥樣硬化是其中最常見的，微炎癥通過炎癥因子損傷內(nèi)皮細(xì)胞的功能，加速心血管疾病的進(jìn)程，相反，心血管疾病亦加重微炎癥狀態(tài)發(fā)展。第23頁/共45頁

-----KamyarKZ,etal.AmericanJournalofKidneyDiseases,2001.CRF患者攝入減少、蛋白丟失過多、蛋白降解等原因?qū)е聽I養(yǎng)不良和低蛋白血癥，營養(yǎng)不良-炎癥復(fù)合體綜合征(MICS)的提出大大提升了營養(yǎng)不良在微炎癥狀態(tài)中的作用，其與CRF患者死亡率密切相關(guān)。第24頁/共45頁CRF患者鐵代謝障礙、骨髓紅細(xì)胞生成抑制、對紅細(xì)胞生成素(EPO)反應(yīng)低下等會(huì)導(dǎo)致貧血。以上并發(fā)癥嚴(yán)重威脅CRF患者的生活質(zhì)量及生存。第25頁/共45頁3微炎癥狀態(tài)的診斷第26頁/共45頁由于目前尚缺乏對微炎癥狀態(tài)監(jiān)測既敏感又特異性強(qiáng)的指標(biāo)，因此微炎癥狀態(tài)的診斷還比較困難。CRP是早期公認(rèn)反映體內(nèi)炎癥狀態(tài)的重要標(biāo)記物。然而，盡管CRP反映體內(nèi)炎癥狀態(tài)，但對于CRF患者的微炎癥狀態(tài)卻缺乏敏感性。第27頁/共45頁

-----陳忠余等.國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2006．

隨著實(shí)驗(yàn)手段的提高，目前可以檢測出血液中存在的微量CRP，即hs-CRP。有研究認(rèn)為hs-CRP可以更精確的檢測出MHD患者存在的微炎癥狀態(tài)，敏感性更高,其水平輕度升高(<10-15mg/L)即可診斷微炎癥。因此，建議將hs-CRP作為微炎癥狀態(tài)的診斷指標(biāo)。

第28頁/共45頁必須指出，hs-CRP增高的原因很多，必須排外其他引起炎癥因子升高的原因，如近期感染，結(jié)締組織病等。第29頁/共45頁4

微炎癥狀態(tài)的治療

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-----FriedLF.KidneyInternational,2008.藥物治療-他汀類傳統(tǒng)的降脂作用，有效降低總膽固醇和低密度脂蛋白水平而減少氧化應(yīng)激非降脂的腎臟保護(hù)作用，這種作用表現(xiàn)在抗炎、調(diào)節(jié)免疫、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能等他汀類藥物第31頁/共45頁他汀類藥物的使用可以降低CRF患者炎癥因子IL-6、hs-CRP水平的表達(dá)，且劑量增加效果更明顯，炎癥因子的下降水平與總膽固醇及低密度脂蛋白的下降水平不成比例；他汀類藥物也可使血清白蛋白及血紅蛋白等營養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)水平上升。第32頁/共45頁AngII在CRF微炎癥狀態(tài)中起重要作用。ACEI阻斷AngII的生成，ARB阻斷AngII與其受體的結(jié)合，均對微炎癥狀態(tài)有治療作用。藥物治療-ACEI、ARB第33頁/共45頁

-----唐琦等.中國血液凈化,2008.

-----陳學(xué)波等.中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2009.

厄貝沙坦的研究同樣也證實(shí)了阻斷血管緊張素受體可以通過阻止血管緊張素Ⅱ的作用抑制MHD患者微炎癥狀態(tài)。

MHD患者使用福辛普利后，血清CRP、TNF-α和IL-6水平顯著下降，表明減少血管緊張素Ⅱ生成可抑制微炎癥。第34頁/共45頁藥物治療-左卡尼汀左卡尼汀作為機(jī)體天然存在的物質(zhì)，其主要功能是促進(jìn)脂類代謝，并促進(jìn)長鏈脂肪酸氧化分解，為細(xì)胞提供能量，又能將線粒體內(nèi)產(chǎn)生的短鏈脂?；敵?。近年來有研究提示左卡尼汀具有抗炎和抗氧化的特性。第35頁/共45頁CRF患者由于食欲下降、胃液分泌減少以及透析清除增加等原因?qū)е卵杭敖M織中左卡尼汀濃度下降。左卡尼汀通過抑制IL-1、IL-6、TNF-α等前炎癥因子的產(chǎn)生，及改善脂代謝、蛋白質(zhì)的合成代謝以及能量代謝，使細(xì)胞能量增加，肌肉和心臟功能增強(qiáng)，氧耗減少，肌肉和蛋白分解降低，從而改善微炎癥和營養(yǎng)狀態(tài)。第36頁/共45頁抗氧化劑如維生素E、維生素C等可減少血漿中的脂質(zhì)過氧化，能抑制單氧活性，清除自由基，降低血小板的黏附性，阻止血管平滑肌細(xì)胞的增殖，抑制單核巨噬細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)，對微炎癥進(jìn)展和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生具有保護(hù)作用。藥物治療-抗氧化劑第37頁/共45頁血液透析生物膜的生物相容性與微炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，應(yīng)盡量選用生物相容性較好的合成膜。銅仿膜作為早期血液透析器使用的生物膜其“生物不相容性”導(dǎo)致透析患者明顯不良反應(yīng)，已逐漸被淘汰。從透析治療方面--改善透析膜生物相容性第38頁/共45頁隨著近年透析技術(shù)改進(jìn)，通量聚砜膜較低通量醋酸纖維素膜能夠顯著改善MHD患者的微炎癥狀態(tài)，使CRP、IL-6水平明顯下降，白蛋白水平明顯上升。第39頁/共45頁透析液的不純，透析水和透析液細(xì)菌、內(nèi)毒素污染備受關(guān)注。MHD患者的微炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激均與上述因素有關(guān)。使用雙級(jí)反滲膜、安置內(nèi)毒素濾器、水系統(tǒng)定期消毒等以提高水質(zhì)量是重要措施之一。如上所述，超純透析液的使用也被證明是有效的方法。從透析治療方面--改善透析用水和透析液質(zhì)量第40頁/共45頁營養(yǎng)不良對微炎癥的發(fā)生發(fā)展起著促進(jìn)作用，所以改善營養(yǎng)狀況有助于減輕的微炎癥狀態(tài)的作用亦不能忽視；目前國內(nèi)對