遺傳與腫瘤發(fā)生

指生長(zhǎng)失去正常調(diào)控而無限自主增生的細(xì)胞群。體細(xì)胞遺傳物質(zhì)的突變是腫瘤形成的直接原因。

腫瘤細(xì)胞是一個(gè)累積了不同基因突變的體細(xì)胞，故腫瘤屬于體細(xì)胞遺傳病。腫瘤(Tumor)當(dāng)前1頁(yè)，總共57頁(yè)。1、癌家族(cancerfamily)2、家族性癌(familialcarcinoma)第1節(jié)癌家族與家族性癌當(dāng)前2頁(yè)，總共57頁(yè)。1、癌家族（cancerfamily）

在一個(gè)家系中惡性腫瘤發(fā)病率高且發(fā)病年齡較低的現(xiàn)象。特點(diǎn)：

①腺癌；②多為多發(fā)性、原發(fā)性惡性腫瘤；③發(fā)病年齡較早；④按AD方式進(jìn)行。

當(dāng)前3頁(yè)，總共57頁(yè)。當(dāng)前4頁(yè)，總共57頁(yè)。2、家族性癌（familailcarcinoma）指一個(gè)家族中多個(gè)成員患同種腫瘤。特點(diǎn)：①一般為較常見腫瘤；②患者一級(jí)親屬發(fā)病率高于一般人群3～4倍；③同卵雙生發(fā)病一致率高；④遺傳方式不明了。當(dāng)前5頁(yè)，總共57頁(yè)。一、遺傳性腫瘤（hereditarytumors）

一些惡性腫瘤是由單個(gè)基因的突變引起，常以孟德爾式遺傳方式傳遞，稱為遺傳性腫瘤。1、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤2、腎母細(xì)胞瘤第2節(jié)遺傳性腫瘤與遺傳性癌變綜合征

當(dāng)前6頁(yè)，總共57頁(yè)。罕見（1/20000），ADCat'seye1、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma,RB)當(dāng)前7頁(yè)，總共57頁(yè)。

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤家系

遺傳型家系散發(fā)型病例ⅠⅢⅡ121234512345ⅠⅢⅡ121234123當(dāng)前8頁(yè)，總共57頁(yè)。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤RB基因突變：RBRB→RBrb→rbrb雙側(cè)發(fā)病AD1.5歲前遺傳型單側(cè)發(fā)病非AD2歲后非遺傳型發(fā)病部位

方式發(fā)病年齡類型當(dāng)前9頁(yè)，總共57頁(yè)。Knudson(1971)二次突變理論--P144（twomutationtheory)當(dāng)前10頁(yè)，總共57頁(yè)。二次突變理論malignanttransformation當(dāng)前11頁(yè)，總共57頁(yè)。2、腎母細(xì)胞瘤（WT）

致病基因：11p13Wilms瘤基因（WT）：患者腫瘤有WT基因的純合缺失，符合二次突變論。當(dāng)前12頁(yè)，總共57頁(yè)。二、遺傳性癌變綜合癥

（hereditarytumorsyndrome）

有些以AD遺傳的單基因病晚期常并發(fā)腫瘤，可認(rèn)為是遺傳病的晚期表現(xiàn)，稱為遺傳性腫瘤綜合癥，也稱為遺傳性癌前病變。不同于遺傳性腫瘤之處：腫瘤只是綜合癥的一部分。當(dāng)前13頁(yè)，總共57頁(yè)。家族性結(jié)腸息肉（FPC）AD，具有家族性、遺傳性、多發(fā)性和早發(fā)傾向；APC基因定位：5q21-q22，F(xiàn)PC患者的致病基因?qū)嵸|(zhì)上是有缺陷的APC基因。當(dāng)前14頁(yè)，總共57頁(yè)。第三節(jié)腫瘤的遺傳易感性

一、環(huán)境因素致癌的個(gè)體差異

強(qiáng)調(diào)：腫瘤發(fā)生與個(gè)體的易感性??！二、免疫缺陷與腫瘤當(dāng)前15頁(yè)，總共57頁(yè)。三、染色體不穩(wěn)定性綜合征與腫瘤

一些以體細(xì)胞染色體斷裂為主要特征的綜合征，多具有AD、AR或XR遺傳方式，統(tǒng)稱為染色體不穩(wěn)定綜合征，它們具有不同程度的易患腫瘤的傾向

。當(dāng)前16頁(yè)，總共57頁(yè)。三、染色體不穩(wěn)定性綜合征

Bloom綜合征1

Fanconi貧血2

共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥3

著色性干皮病

4當(dāng)前17頁(yè)，總共57頁(yè)。一、共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥

（ataxiatelangiectasia,AT）AR，臨床特征：小腦共濟(jì)失調(diào)，眼毛細(xì)血管擴(kuò)張，各種免疫缺陷及腫瘤易感性高，常死于感染性疾病。致病基因（AT）：11q22當(dāng)前18頁(yè)，總共57頁(yè)。臨床特征身材矮小，發(fā)育遲緩免疫功能缺陷日光敏感性面部紅斑輕度顏面畸形30歲前多發(fā)腫瘤和白血病二、Bloom綜合征（Bloom’ssyndrome,BS）

BLM基因定位：15q26.1當(dāng)前19頁(yè)，總共57頁(yè)。Bloom綜合征細(xì)胞遺傳學(xué)改變：染色體易斷裂和結(jié)構(gòu)畸形，頰粘膜細(xì)胞在分裂間期可見多個(gè)微核結(jié)構(gòu)。

當(dāng)前20頁(yè)，總共57頁(yè)。Bloom綜合征細(xì)胞遺傳學(xué)改變：姐妹染色單體交換率（SCE）增高

當(dāng)前21頁(yè)，總共57頁(yè)。細(xì)胞遺傳學(xué)改變：四射體存在當(dāng)前22頁(yè)，總共57頁(yè)。三、Fanconi貧血（fanconi’sanemia,FA）兒童期的骨髓疾病，AR。特點(diǎn)：--進(jìn)行性全血細(xì)胞減少；--生長(zhǎng)發(fā)育遲緩；--貧血、易疲乏、易出血和感染等；--腫瘤發(fā)病率高。當(dāng)前23頁(yè)，總共57頁(yè)。染色體自發(fā)斷裂率增高；易患白血病。FAA基因定位：16q24.3FAC基因定位：9p13

Fanconi貧血當(dāng)前24頁(yè)，總共57頁(yè)。四、著色性干皮?。▁erodermapigmentosum，XP）

皮膚對(duì)紫外線敏感；異常皮膚色素沉著；早發(fā)性皮膚癌。當(dāng)前25頁(yè)，總共57頁(yè)。著色性干皮病遺傳性核酸內(nèi)切酶缺乏，切除修復(fù)缺陷。當(dāng)前26頁(yè)，總共57頁(yè)。第4節(jié)染色體異常與腫瘤

染色體異常：細(xì)胞癌變的原因也是細(xì)胞癌變的結(jié)果

當(dāng)前27頁(yè)，總共57頁(yè)。一、腫瘤細(xì)胞的染色體畸變當(dāng)前28頁(yè)，總共57頁(yè)。（一）染色體的數(shù)目畸變

特點(diǎn)：（1）實(shí)體瘤：二倍體到四倍體之間。（2）癌性積水：數(shù)目波動(dòng)幅度較大。

注意：數(shù)目改變與腫瘤惡性程度不成正比。當(dāng)前29頁(yè)，總共57頁(yè)。（二）染色體結(jié)構(gòu)異常當(dāng)前30頁(yè)，總共57頁(yè)。特異性標(biāo)記染色體(markerchromosome)：在某種腫瘤或某類腫瘤中恒定出現(xiàn)，具有特定形態(tài)的結(jié)構(gòu)異常染色體。對(duì)該腫瘤具有代表性。（1）慢粒白血?。–ML）的Ph染色體（2）Burkitt淋巴瘤的14q＋染色體（二）染色體結(jié)構(gòu)異常當(dāng)前31頁(yè)，總共57頁(yè)。markerchromosome（1）Ph染色體當(dāng)前32頁(yè)，總共57頁(yè)。t（9;22）（22pter→22q11::9q34→9qter）（1）Ph染色體當(dāng)前33頁(yè)，總共57頁(yè)。意義：①診斷依據(jù)②鑒別診斷依據(jù)③早期診斷依據(jù)④預(yù)后判斷依據(jù)（1）Ph染色體當(dāng)前34頁(yè)，總共57頁(yè)。慢粒白血病發(fā)病原因Ph染色體：

9q34上原癌基因abl+22q11上bcr基因融合基因酪氨酸激酶活性當(dāng)前35頁(yè)，總共57頁(yè)。（2）14q＋染色體t(8;14)(q24;q32)

見于75％的Burkitt淋巴瘤。當(dāng)前36頁(yè)，總共57頁(yè)。（2）14q＋染色體當(dāng)前37頁(yè)，總共57頁(yè)。二、染色體脆性部位與腫瘤

染色體脆性部位：染色體上某一點(diǎn)由于其分子結(jié)構(gòu)上的特點(diǎn)，在一定條件下（如葉酸缺乏時(shí)），易于發(fā)生變化而成裂隙或斷裂。當(dāng)前38頁(yè)，總共57頁(yè)。脆性部位與腫瘤的發(fā)生

惡性淋巴瘤細(xì)胞：易位t(12；14)(q13；q32)，染色體脆性部位12q13的表達(dá)高達(dá)13%。急粒白血病：倒位inv(16)(p13q22)，染色體脆性部位16q22也有35~36%的表達(dá)率。常見型脆性部位表達(dá)率增高反映染色體穩(wěn)定性降低。當(dāng)前39頁(yè)，總共57頁(yè)。第5節(jié)基因突變與腫瘤癌基因1腫瘤抑制基因

2腫瘤轉(zhuǎn)移基因及腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因3當(dāng)前40頁(yè)，總共57頁(yè)。一、癌基因（oncogene）癌基因：能夠使細(xì)胞癌變的基因。病毒癌基因（v-onc）細(xì)胞癌基因（c-onc）或原癌基因（proto-oncogene）當(dāng)前41頁(yè)，總共57頁(yè)。（一）病毒癌基因和細(xì)胞癌基因（1）病毒癌基因：具有引發(fā)腫瘤作用的逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組中的插入序列。LTRψGAGPOLENVv-srcLTR調(diào)節(jié)和啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生病毒核心蛋白產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶產(chǎn)生病毒外膜蛋白產(chǎn)生酪氨酸激酶長(zhǎng)末端重復(fù)序列正常病毒基因癌基因雞肉瘤病毒（RSV）基因組結(jié)構(gòu)圖當(dāng)前42頁(yè)，總共57頁(yè)。（2）細(xì)胞癌基因:又稱原癌基因，是脊椎動(dòng)物和人類的正常細(xì)胞中所具有的與病毒癌基因同源DNA序列。

注意：癌基因是正常細(xì)胞中的一些基因，是細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育所必需的。一旦發(fā)生異常，就可導(dǎo)致細(xì)胞無限增殖并出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化。（一）病毒癌基因和細(xì)胞癌基因當(dāng)前43頁(yè)，總共57頁(yè)。細(xì)胞癌基因的特點(diǎn)（1）廣泛存在于生物界。（2）進(jìn)化過程中，基因序列高度保守，作用通過其表達(dá)產(chǎn)物蛋白質(zhì)來體現(xiàn)；（3）存在于正常細(xì)胞對(duì)維持正常生理功能、調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和分化起重要作用，是細(xì)胞發(fā)育、組織再生、創(chuàng)傷愈合等所必需的。（4）在某些因素作用下，一旦被激活，就會(huì)形成癌性的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因。當(dāng)前44頁(yè)，總共57頁(yè)。蛋白激酶(proteinkinase)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白(singletransductionprotein)生長(zhǎng)因子(growthfactor)

核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子(transcriptionfactor)細(xì)胞癌基因的分類當(dāng)前45頁(yè)，總共57頁(yè)。（二）細(xì)胞癌基因的激活機(jī)制細(xì)胞癌基因DNA細(xì)胞分裂正常控制正常增殖正常生長(zhǎng)遺傳物質(zhì)變化點(diǎn)突變易位擴(kuò)增細(xì)胞分裂失控過度增殖腫瘤當(dāng)前46頁(yè)，總共57頁(yè)。1、點(diǎn)突變膀胱癌細(xì)胞株癌基因ras：no.12GGC—GTC甘氨酸--纈氨酸當(dāng)前47頁(yè)，總共57頁(yè)。2、病毒誘導(dǎo)與啟動(dòng)子插入如：逆轉(zhuǎn)錄病毒感染細(xì)胞，基因組兩端長(zhǎng)末段重復(fù)序列（LTR）插入到c-onc適當(dāng)位置，其啟動(dòng)子可使c-onc激活。當(dāng)前48頁(yè)，總共57頁(yè)。3、基因擴(kuò)增癌基因在結(jié)構(gòu)上沒有改變，但其拷貝數(shù)不斷擴(kuò)增而增多，導(dǎo)致其產(chǎn)物增加。

均質(zhì)染色區(qū)(HSR)雙微體(DMs)當(dāng)前49頁(yè)，總共57頁(yè)。4、染色體易位染色體斷裂重排引起致癌基因的重排或融合，產(chǎn)生異常蛋白而使細(xì)胞轉(zhuǎn)化。

轉(zhuǎn)錄激活融合基因當(dāng)前50頁(yè)，總共57頁(yè)。二、腫瘤抑制基因

(tumorsuppressorgene)

又稱抑癌基因，是人類正常細(xì)胞中存在的能夠抑制腫瘤發(fā)生的一類基因。如：視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤Rb基因當(dāng)前51頁(yè)，總共57頁(yè)。

腫瘤抑制基因及其產(chǎn)物基因名稱染色體定位誘發(fā)的腫瘤類型Rb13q14視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、骨肉瘤、小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等WT111p13兒童腎細(xì)胞瘤、肺癌等P5317p13.1多種腫瘤NF117q11.2神經(jīng)纖維瘤、肉瘤、膠質(zhì)瘤P216p21.1多種腫瘤APC5q21家族性腺瘤息肉DCC5q21-22家族性腺瘤息肉

當(dāng)前52頁(yè)，總共57頁(yè)。p53基因

基因定位：17p13.1，全長(zhǎng)20kb。與目前已知的任何一種腫瘤抑制基因和癌基因相比，P53基因在50%左右的人類惡性腫瘤中存在變異，占第一位。

當(dāng)前53頁(yè)，總共57頁(yè)。三、腫瘤轉(zhuǎn)移基因與轉(zhuǎn)移抑制基因

腫瘤轉(zhuǎn)移基因：基因的表達(dá)和改變能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的基因。整合素內(nèi)糖苷酶和Ⅳ型膠原酶

當(dāng)前54頁(yè)，總共57頁(yè)。金屬蛋白酶組織抑制因子基因（TIMP