抗生素研究發(fā)展(DOC)

千里之行，始于足下。第2頁/共2頁精品文檔推薦抗生素研究發(fā)展(DOC)文獻(xiàn)綜述

抗生素發(fā)酵研究發(fā)展

專業(yè)年級13生物工程學(xué)院環(huán)資學(xué)院學(xué)生姓名王先府學(xué)號2013125142指導(dǎo)教師常海軍日期2016.4.30

抗生素發(fā)酵研究發(fā)展

王先府

（重慶工商大學(xué)環(huán)資學(xué)院2013級生物班2013125142）

摘要：抗生素是由微生物（包括細(xì)菌、真菌、放線菌屬）或高等動植物在日子過程中所產(chǎn)生的具有抗病原體或

其它活性的一類次級代謝產(chǎn)物，能干擾其他日子細(xì)胞發(fā)育功能的化學(xué)物質(zhì)，由于其在自然條件下別易獲得，現(xiàn)可

利用發(fā)酵來生產(chǎn)抗生素，本文對抗生素發(fā)酵研究過程多方面舉行綜述。

關(guān)鍵詞：抗生素；菌渣；過程優(yōu)化

Advancesinantibioticfermentation

Jeff

（CollegeofenviroXXXentandresources,IndustrialandCommercialUniversityOfChongqing,2013125142）Abstract：Antibioticsarebymicroorganisms,(includingbacteria,fungi,actinomycetesspp.)orhigherplantsandanimalsproducedintheprocessoflifewithresistancetopathogensorotheractivityofaclassofsecondarymetabolites,caninterferewithotherlivingcellsdevelopmentfunctionofchemicalsubstances,duetoitsundernaturalconditionsisnoteasytoget,isnowavailablebyfermentationtoproduceantibiotic,againstthestudentsfermentprocessresearcharereviewed.

Keywords：antibiotics;mushroomresidue;processoptimization

采納發(fā)酵工程技術(shù)生產(chǎn)醫(yī)藥產(chǎn)品是制藥工程的重要部分,其中抗生素是我國醫(yī)藥生產(chǎn)的大宗產(chǎn)品,隨著基因工程技術(shù)的發(fā)展,基因工程藥的比例逐漸增大,但抗生素在國計(jì)民生中所起的作用是別能徹底替代的,特殊是西方國家出于能源和環(huán)保的思考,轉(zhuǎn)產(chǎn)生產(chǎn)高附加值的藥物,留出了抗生素的市場空間,為我國的抗生素生產(chǎn)進(jìn)展提供了機(jī)會,作為一具進(jìn)展中的國家,能夠講在相當(dāng)長時(shí)刻內(nèi),我國抗生素生產(chǎn)在整個(gè)醫(yī)藥產(chǎn)品中仍占非常大的比例。

1全發(fā)酵研發(fā)事情

中國最早生產(chǎn)的全發(fā)酵抗生素品種為飼用土霉素鈣。世紀(jì)年代內(nèi)蒙古金河生物科技公司等4家抗生素發(fā)酵企業(yè)開始生產(chǎn)全發(fā)酵金霉素產(chǎn)品，并以內(nèi)蒙古金河生物科技公司的國內(nèi)國際的市場占有量最大。目前國內(nèi)有25家抗生素發(fā)酵生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)全發(fā)酵抗生素產(chǎn)品，產(chǎn)品要緊有黃霉素預(yù)混劑、飼用金霉素、那西肽預(yù)混劑、硫酸黏菌素預(yù)混劑、恩拉霉素預(yù)混劑、桿菌肽鋅預(yù)混劑、亞甲基雙水楊酸桿菌肽預(yù)混劑等由于含量規(guī)格別同，目前在我國共獲得70多個(gè)產(chǎn)品批準(zhǔn)文號。這些產(chǎn)品對我國的動物養(yǎng)殖發(fā)揮了重要作用要緊體如今：①治療某些動物疾病；②預(yù)防某些動物疾病尤其是對那些傳染性疾病的預(yù)防，保證畜禽的健康生長；③促生長作用使畜禽生長速度加快，可使某些飼養(yǎng)動物縮短喂養(yǎng)周期；④提高飼料轉(zhuǎn)化率也即飼料利用率，使之利用較少的飼料達(dá)到相同飼喂效果從而節(jié)約飼料提高生產(chǎn)效益⑤提高動物產(chǎn)品質(zhì)量這其中要緊是可提高肉蛋奶的產(chǎn)品質(zhì)量⑥提高動物機(jī)能的反抗力從而增強(qiáng)動物對付外界別良環(huán)境的能力。

近多年來，我國養(yǎng)殖業(yè)迅猛進(jìn)展養(yǎng)殖模式從散養(yǎng)逐步轉(zhuǎn)變集約化養(yǎng)殖，并且我國全發(fā)酵抗生素企業(yè)的生產(chǎn)技術(shù)和研發(fā)水平也逐步與國際接軌。所以，我國企業(yè)生產(chǎn)的全發(fā)酵抗生素產(chǎn)品在國內(nèi)和國際占有相當(dāng)?shù)氖袌?。例如，浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的恩拉霉素預(yù)混劑一具品種一年的銷

售額過億元人民幣。在滿腳國內(nèi)市場需求的并且，這些企業(yè)積極開拓國際市場。由于我國能源、人工和原材料成本低，我國生產(chǎn)的全發(fā)酵產(chǎn)品迅速占據(jù)國際市場其中金河生物集團(tuán)早在1994年就經(jīng)過美國對金霉素產(chǎn)品的注冊審批，并先后經(jīng)過了5次組織的現(xiàn)場檢査。其生產(chǎn)的飼用金霉素產(chǎn)品要緊出口到美國。金河生物集團(tuán)、濮陽泓天威藥業(yè)有限公司、浙江升華拜克股份有限公司均已經(jīng)過澳大利亞APVMA驗(yàn)收能夠向澳大利亞、新西蘭等國家地區(qū)供貨。其他幾家企業(yè)生產(chǎn)的飼用金霉素、鹽霉素預(yù)混劑、莫能菌素預(yù)混劑、恩拉霉素預(yù)混劑、桿菌肽鋅預(yù)混劑等產(chǎn)品大量出口北美、亞太以及南美國家。此類全發(fā)酵產(chǎn)品在國際市場上有著穩(wěn)定的市場份額。

2國內(nèi)外部分抗生素固態(tài)發(fā)酵研究概況

2.1頭孢菌素C的固態(tài)發(fā)酵

早在1984年,中國XXX的WangHH等[1]就研究了利用大米來生產(chǎn)頭孢菌素C。他們對發(fā)酵條件舉行了較為細(xì)致的研究,得到的條件如下:以大米作為要緊基質(zhì),其中含有0.65%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))的蛋白胨,0.65%的硫酸銨,0.26%的肌醇,1.3%(體積質(zhì)量比)的微量元素溶液,0.65%的碳酸鈣,0.65%的硫酸鈣,0.065%的硫酸鉀,1.3%的蔗糖,0.13%的DL-蛋氨酸和2.6%的甲基油酸鹽。初始含水量為49%～51%,水活度是0.985,發(fā)酵溫度25℃,發(fā)酵時(shí)刻7d,產(chǎn)量達(dá)到6.42mg/g。

JerminiMF和DemainAL[2]研究了Strepto-mycesclavuligerus和Cephalosporiumacremonium固態(tài)發(fā)酵產(chǎn)頭孢菌素的條件。S.clavuligerusNR-RL3585用大麥發(fā)酵7d產(chǎn)量達(dá)到300mg/g基質(zhì),C.acremonium發(fā)酵10d產(chǎn)量達(dá)到950mg/g。K.Adinarayana等[3]對用Acremoniumchry-sogenumATCC48272固態(tài)發(fā)酵生產(chǎn)頭孢菌素C的條件舉行了優(yōu)化。他們對別同的基質(zhì)原料舉行了挑選,在麩皮、Wheatrawa、Bombayrawa、大麥和米糠中,Wheatrawa最適合頭孢菌素的生產(chǎn)。以Wheatrawa為要緊基質(zhì),對其他條件舉行優(yōu)化如下:Wheatrawa加入1%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))的可溶性淀粉,1%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))的酵母提取物,培養(yǎng)溫度30℃,營養(yǎng)鹽按1.5∶10(體積質(zhì)量比)的比例加入,接種量10%(體積質(zhì)量比),初始含水量為80%,初始pH值6.5。在此條件下,頭孢菌素C的產(chǎn)量達(dá)到22.281mg/g。

2.2頭霉素C的固態(tài)發(fā)酵

頭霉素C是一種廣譜的β-內(nèi)酰氨類的抗生素,可由多種微生物產(chǎn)生,如Nocardialactamdurans,Streptomycescatteya和S.clauverigerus。因液態(tài)深層發(fā)酵需要消耗較多的能量,人們開始研究利用

固態(tài)發(fā)酵的辦法來生產(chǎn)頭霉素C。KrishnaPrasadKota和PadmaSridhar[4-5]對利用麩皮固態(tài)發(fā)酵生產(chǎn)頭霉素C舉行了研究。固態(tài)發(fā)酵條件為:麩皮5g,棉籽脫脂餅粉5g,葵花籽餅粉5g,玉米漿1g,基質(zhì)初始含水量為80%,初始pH值為6.5,發(fā)酵溫度在28～30℃,發(fā)酵周期約5d。Streptomycesclavuligerus的生長在第2天看到,從第3天開始生成大量菌絲,到第5天時(shí)菌絲量達(dá)到穩(wěn)定。頭霉素C在第3天開始生成,在第5天的時(shí)候則以15mg/g基質(zhì)的最大速率生成,直到第30天都基本保持穩(wěn)定。研究表明,固態(tài)發(fā)酵所生產(chǎn)的頭霉素C比液態(tài)發(fā)酵辦法所產(chǎn)具有更好的穩(wěn)定性,Balkrishnan和Pandey[2]的研究結(jié)果與此類似。固態(tài)發(fā)酵中頭霉素C產(chǎn)生的最佳溫度和pH都與液態(tài)發(fā)酵中是一致的,然而在固態(tài)發(fā)酵中非常難維持恒定的溫度和pH值。

2.3青霉素的固態(tài)發(fā)酵

青霉素的固態(tài)發(fā)酵由于其產(chǎn)量較高曾經(jīng)在一段時(shí)刻受到廣泛關(guān)注,后來隨著液態(tài)深層發(fā)酵水平的提高逐漸被忽視。Barrios-Gonzalez等[6]證實(shí)了怎么樣在短時(shí)刻內(nèi)用固態(tài)發(fā)酵辦法大量地生產(chǎn)青霉素。在液態(tài)發(fā)酵條件下,報(bào)道的最大產(chǎn)量為9.8mg/L,而在固態(tài)發(fā)酵條件下,產(chǎn)量為13mg/g,這證實(shí)了固態(tài)發(fā)酵的經(jīng)濟(jì)性和可行性。

J.Barrios-González等[7]研究了用營養(yǎng)液浸泡甘蔗渣在非無菌條件下固態(tài)發(fā)酵產(chǎn)青霉素的事情。結(jié)果顯示,這種辦法可大大提高青霉素的產(chǎn)量,提高初始含水量到70%有利于青霉素的產(chǎn)生(往后的研究[8]發(fā)覺甘蔗渣、營養(yǎng)物質(zhì)、水三者的比例別同對青霉素的產(chǎn)量妨礙較大),與液態(tài)發(fā)酵的比較顯示出一定的優(yōu)越性。在甘蔗渣作支持物固態(tài)發(fā)酵生產(chǎn)青霉素的研究中,用較大顆粒(14mm)的甘蔗渣可使青霉素的產(chǎn)量提高37%,但這一妨礙是歸因于蔗渣中較高的糖含量。提高填充密度青霉素的產(chǎn)量可提高20%,假如通氣帶走的水分能及時(shí)補(bǔ)充,通氣不可能對青霉素的產(chǎn)量產(chǎn)生較大的妨礙[9]。

3抗生素菌渣資源化再利用

3.1重新用于發(fā)酵替代培養(yǎng)基氮源

抗生素菌渣因其含有的豐富的蛋白質(zhì)，含氮量高，能夠作為培養(yǎng)基中的氮源?？股鼐米髋囵B(yǎng)基成分要緊有兩種方式：一種是直截了當(dāng)將菌渣研磨過篩后用于替代發(fā)酵培養(yǎng)基中的氮源；一種則是利用酵母菌和芽孢桿菌等對菌渣舉行固體發(fā)酵，達(dá)到生物改性的目的后，再用在培養(yǎng)基中或者制成如酵母膏之類的高值化培養(yǎng)基成分。

抗生素菌渣直截了當(dāng)用于發(fā)酵培養(yǎng)基早在1961年，Ghosh等[10]經(jīng)過研究發(fā)覺青霉素廢菌渣在別通過任何預(yù)處理的事情下，就能用作青霉素發(fā)酵培養(yǎng)基中的唯一氮源，并取得了非常好的效果。在別減發(fā)酵產(chǎn)青霉素效價(jià)的前提下，菌絲體重復(fù)利用的次數(shù)可達(dá)5次。近年來國內(nèi)也有相關(guān)的研究，蔡翔等[11]研究利用可利霉素菌渣替代發(fā)酵培養(yǎng)基中的有機(jī)氮源，菌渣作唯一氮源時(shí)，加量為4%，效價(jià)最高，達(dá)到對比的77%，然后經(jīng)過正交試驗(yàn)優(yōu)化發(fā)酵條件，最后可利霉素效價(jià)達(dá)到對比的88%。盡管抗生素產(chǎn)量稍有下落，然而生產(chǎn)成本落低，處理方便，并且解決了菌渣處理的難題，愛護(hù)環(huán)境。但是抗生素菌渣含有抗生素殘留及有毒代謝產(chǎn)物，散發(fā)異味等別利因素，別但使得適用該處理方式的抗生素菌渣種類較少，而且目前這方面的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道中，某一抗生素菌渣也僅用于該抗生素發(fā)酵，適用性較窄。為此大部分菌渣通常需要舉行無害化預(yù)處理以及生物改性，使其能更好地應(yīng)用于發(fā)酵培養(yǎng)基。

3.2能源化利用

抗生素菌渣含有豐富的生物質(zhì)，故能夠同其他生物質(zhì)資源一樣利用厭氧發(fā)酵，熱解或者水熱的方式舉行能源化利用。

厭氧發(fā)酵是將含有高有機(jī)質(zhì)的廢棄物，如豬糞，有機(jī)垃圾、蔬菜廢棄物和秸稈等資源化利用，變廢為沼氣的非常好的處理方式，抗生素菌渣含有豐富的有機(jī)質(zhì)，因而可采納厭氧發(fā)酵的方式達(dá)到減量化和資源化的目的，且這種處理方式既減少環(huán)境污染，又獲得了經(jīng)濟(jì)效益。厭氧發(fā)酵處理適用性較廣，可用于多種類型的抗生素菌渣，如紅霉素、林可霉素、青霉素、四環(huán)素、潔霉素和麥迪霉素等[12-16]。

然而由于抗生素菌渣C/N比較低，蛋白質(zhì)含量高，故其水解會造成氨氮的積存，氨氮和殘留抗生素是其厭氧發(fā)酵的兩個(gè)重要的抑制因素[14]。過多的氨氮能夠經(jīng)過添加碳源來處理[13]，抗生素殘留則可經(jīng)過落解菌或者落解酶預(yù)處理，而且一定濃度抗生素殘留對產(chǎn)甲烷菌存在抑制作用的并且也能對其馴化。劉子旭等[17]發(fā)覺甲烷菌的活性會受到紅霉素的抑制，未投加紅霉素時(shí)甲烷的含量為68%，在150mg/L的紅霉素濃度下，甲烷菌的甲烷產(chǎn)量落低約0%，250mg/L時(shí)甲烷菌基本喪失活性。經(jīng)過保持添加20mg/L的紅霉素濃度別變，延續(xù)運(yùn)行60d，初始時(shí)甲烷含量下落到49.5%，運(yùn)行20d、40d和60d后甲烷含量呈現(xiàn)遞增趨勢，分不增長至52.6%56%和64.2%。雖未達(dá)到未投加紅霉素的時(shí)候的68%的甲烷含量，但僅下落4%。講明經(jīng)過甲烷菌對抗生素的馴化能力，利用馴化的甲烷菌也能在一定程度上提高厭氧發(fā)酵效果。

除此之外，抗生素菌渣用于厭氧發(fā)酵還存在一具咨詢題，菌絲體細(xì)胞壁存在由肽鏈交聯(lián)的多糖成分，別利于生物落解[13]，所以對菌渣舉行破壁處理有益于厭氧發(fā)酵。目前對菌渣的預(yù)處理常見的有物理辦法：微波法和超聲破裂法；化學(xué)辦法：酸熱法和堿熱法。挑選高效且經(jīng)濟(jì)的破壁方式，具有非常好的應(yīng)用前景。韓慶等[18]經(jīng)過對照微波法、堿熱法和酸熱法對青霉素菌絲體細(xì)胞壁的破壁效果發(fā)覺，在相同的時(shí)刻和溫度條件下，堿熱法的效果最好，且破壁所需的時(shí)刻相對較短，具有最高的性價(jià)比。緣故在于細(xì)胞壁要緊由甲殼素、葡萄糖及聚糖醛酸等物質(zhì)組成，這些物質(zhì)大多在堿性條件別穩(wěn)定，因此在堿性環(huán)境中破壁效果最好[19]。Zhong等[13]經(jīng)過對鏈霉素菌渣舉行堿熱預(yù)處理發(fā)覺，反應(yīng)器的生產(chǎn)性能和甲烷產(chǎn)量提高22.08%-27.08%，菌渣去除率達(dá)到64.09%，總揮發(fā)性脂肪酸和氨氮的積存量都有所下落。所以，經(jīng)過對菌渣舉行合適的預(yù)處理，對其舉行厭氧發(fā)酵實(shí)現(xiàn)菌渣減量化和能源化利用具有廣大的前景，并且厭氧發(fā)酵后的廢渣，通過安全性分析后可用于農(nóng)胖，實(shí)現(xiàn)綜合利用。

熱解液化處理是在缺氧和高溫條件下處理有機(jī)物，將其由大分子分解成為小分子，甚至是氣體，要緊獲得生物油資源和部分燃?xì)饧敖固縖20]。水熱法則是以高溫的液態(tài)水作為反應(yīng)介質(zhì)，將生物質(zhì)轉(zhuǎn)化成燃?xì)?、生物油和焦炭等。水熱法和熱解法都能非常好地對菌渣舉行無害化處理，別同的是水熱法的能效更高，所得油品的熱值也更高，更易于制成液體燃料。張光義等[21]研究利用水熱法處理頭孢菌素C制備固態(tài)燃料過程中的特性，表明水熱處理能對菌渣舉行無害化處理，并實(shí)現(xiàn)多重效益。但由于水熱處理存在條件要求苛刻，設(shè)備成本高，反應(yīng)時(shí)刻長等咨詢題，應(yīng)用受到非常大的限制，目前水熱技術(shù)還未得到推廣應(yīng)用。

4過程優(yōu)化操縱理論的應(yīng)用及其進(jìn)展

抗生素發(fā)酵過程優(yōu)化的另一重要內(nèi)容算是各種操縱理論的應(yīng)用。早在上世紀(jì)中葉,人們?yōu)榱搜芯课⑸镞^程特性,開展以微生物細(xì)胞生長、代謝及有關(guān)產(chǎn)物形成等動力學(xué)研究,先后建立了Monod、Contois等數(shù)學(xué)模型,隨著以生產(chǎn)為目的的發(fā)酵過程優(yōu)化技術(shù)的研究深入,特殊是對細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)的深入研究和對以分批培養(yǎng)為要緊對象的發(fā)酵過程參數(shù)的時(shí)變性、多樣性、耦合性和別確定性的認(rèn)識,在過程動力學(xué)數(shù)學(xué)模型為基礎(chǔ)上,引進(jìn)了一系列現(xiàn)代操縱理論[22-24],其中有靜態(tài)和動態(tài)優(yōu)化、系統(tǒng)識不、自習(xí)慣操縱、專家系統(tǒng)、含糊操縱、神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)等。這種習(xí)慣發(fā)酵過程非線性特征的研究辦法為細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)研究的深入開展以及提高學(xué)術(shù)研究水平起了非常大的推進(jìn)作用,但在實(shí)際工廠生產(chǎn)上仍有非常大局限性。造成這種局限性的緣故除發(fā)酵過程的高度非線性的

多容量特性,非常難用一組線性或擬線性數(shù)學(xué)模型來精確描述外,怎么實(shí)現(xiàn)從宏觀描述到微觀研究也是一具重要緣故。本文提出的在發(fā)酵過程研究中應(yīng)該重視細(xì)胞代謝流的咨詢題實(shí)質(zhì)上就屬這種性質(zhì)的咨詢題。從操縱論來看,當(dāng)前一具熱點(diǎn)課題之一算是混沌現(xiàn)象的研究[25]。在我們舉行抗生素發(fā)酵研究時(shí),常發(fā)覺發(fā)酵初期表現(xiàn)出過程的多態(tài)性和別穩(wěn)定性,輸入的初始條件的極細(xì)微的差不會產(chǎn)生結(jié)果的巨大變化,這算是所謂發(fā)酵過程的混沌現(xiàn)象。混沌是非線性系統(tǒng)所特有的一種運(yùn)動形態(tài),它是確定性系統(tǒng)里由于內(nèi)部隨機(jī)性而產(chǎn)生的貌似無序的復(fù)雜運(yùn)動。但上述對于混沌現(xiàn)象的研究不過停留在對微生物過程混沌現(xiàn)象的揭示與表征,對導(dǎo)致生物系統(tǒng)浮現(xiàn)混沌現(xiàn)象的微觀機(jī)理未做任何涉及。任何生物現(xiàn)象咨詢題必需要從細(xì)胞生物學(xué)角度找緣故,這是近年來生物技術(shù)進(jìn)展的共識,所以我們以為,怎么從微觀認(rèn)識來解釋上述現(xiàn)象對抗生素發(fā)酵過程優(yōu)化與放大研究將具重要意義。這也是當(dāng)前化學(xué)工程與生物技術(shù)深度結(jié)合形成生物化工的新特點(diǎn):由宏觀邁向微觀,強(qiáng)調(diào)在生物技術(shù)深入進(jìn)展的基礎(chǔ)上,以微尺度的工程學(xué)觀點(diǎn)研究過程特性。例如有人研究以為在發(fā)酵初期菌體處于對數(shù)生長時(shí)期時(shí),在數(shù)學(xué)模型研究時(shí)隨著引入階數(shù)的增加,菌體濃度隨著滯后時(shí)刻的增大差不多有了明顯的振蕩,別再表現(xiàn)為單純指數(shù)型生長,若此刻發(fā)酵過程浮現(xiàn)底物限制或產(chǎn)物抑制,以及代謝途經(jīng)或調(diào)控操作等的改變,發(fā)酵過程將會發(fā)生周期、倍周期分岔直至混沌,就顯示出過程的多態(tài)性和

別穩(wěn)定性。

我們在紅霉素與金霉素等抗生素發(fā)酵研究時(shí),發(fā)覺早期CER、pH、DO、OUR、RQ有一具相對應(yīng)的上升峰或下落峰,反映了發(fā)酵初期的系統(tǒng)特征,并進(jìn)一步經(jīng)過在線計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)采集的RQ值變化,發(fā)覺在一定階段有機(jī)氮源并且被作為碳源使用,即以碳氮骨架經(jīng)過氨基酸進(jìn)入到菌體,如這時(shí)操縱別恰當(dāng),就會發(fā)生抗生素生產(chǎn)能力的大起大降,即所謂混沌現(xiàn)象。經(jīng)初步研究和有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,發(fā)覺也許是原核細(xì)胞中的一種普遍的代謝調(diào)控機(jī)制:嚴(yán)謹(jǐn)響應(yīng)(stringentresponse)[26,27]。即當(dāng)生長環(huán)境中的氨基酸成為限制條件時(shí),空載tRNA水平升高,當(dāng)空載tRNA進(jìn)入核糖體后,啟動嚴(yán)謹(jǐn)響應(yīng)因子,并且伴隨著菌絲分化現(xiàn)象及次級代謝產(chǎn)物合成的啟動。這種狀態(tài)反映了基因表型和細(xì)胞代謝特征的變化,操縱混沌能夠得到我們所需要的細(xì)胞生理狀態(tài),有也許對提高抗生素發(fā)酵效價(jià)具有重要意義。

參考文獻(xiàn).

1.WANGHH,CHIOUJY,WANGJY,etal.Ceph-alosporinCproductionbysolidstatefermentationwithricegrains[J].ChinJMicrobiolImmunol,1984,17(1):55-69.

2.JERMINIMF;DEMAINAL.Solidstatefermenta-tionforcephalosporinproductionbyStreptomycescla-vuligerusandCephalosporiumacremonium[J].Expe-rientia,1989,45(11-12):1061-1065.

3.ADINARAYANAK,PRABHAKART,SRINIVA-SULUV,etal.Optimizationofprocessparametersforcephalosporin

Cproductionundersolidstatefer-mentationfromAcremoniumchrysogenum[J].ProcessBiochem,2003,39(2):171-177.

4.KOTAKP,SRIDHARP.SolidstatecultivationofStreptomycesclavuligerusforproducingcephamycinC[J].JSciIndRes,1998,57(3):587-590.

5.KOTAKP,SRIDHARP.SolidstatecultivationofStreptomycesclavuligerusforcephamycinCproduc-tion[J].ProcessBiochem,1999,34(4):325-328.

6.BARRIOS-GONZALEZJ,CASTILLOTE,MEJIAA.Developmentofhighpenicillin-producingstrainsforsolidstatefermentation[J].BiotechnolAdv,1993,11(3):525-53

7.

7.BARRIOS-GONZáLEZJ,TOMASINIA,VINIEGRA-GONZáLEZG,etal.Penicillinproductionbysolidstate

fermentation[J].BiotechnolLett(HistoricalArchive),1998,10(11):793-798.

8.DOMíNGUEZM,MEJíAA,REVAHS,etal.Op-timizationofbagasse,nutrientsandinitialmoistureratiosontheyieldofpenicillininsolidstatefermenta-tion[J].WorldJMicrobiolBiotechnol.,2001,17(7):751-756.

9.BARRIOS-GONZALEZJ,GONZALEZH,MEJIAA.Effectofparticlesize,packingdensityandagita-tiononpenicillinproductioninsolidstatefermenta-tion[J].BiotechnolAdv,1993,11(3):539-547.

10.GhoshD,GanguliB.ProductionofpenicillinwithwastemyceliumofPenicilliumchrysogenumasthesolesourceofnitrogen［J］.AppliedMicrobiology,1961,9（3）：252-255.

11.蔡翔,郝玉有,劉新星,等.可利霉素菌渣作為氮源的再利用研究［J］.中國抗生素雜志,2011,36（6）478-481.

12.蘇建文,王俊超,許尚營,等.紅霉素菌渣厭氧消化實(shí)驗(yàn)研究［J］.中國沼氣,2013,31（5）：25-28.

13.ZhongW,LiZ,YangJ,etal.Effectofthermal-alkalinepretreatmentontheanaerobicdigestionofstreptomycinbacterialresiduesforme-thaneproduction［J］.BioresourTechnol,2014,151：436-440.

14.何品晶,管冬興,吳鐸,等.氨氮和林可霉素對有機(jī)物厭氧消化的抑制效應(yīng)［J］.化工學(xué)報(bào),2011,62（5）：

15.孫效新,黃棟,李建民.抗生素廢菌渣液厭氧生物處理試驗(yàn)研究［J］.中國沼氣,1990,8（3）：11-14.

16.吳鐸,管冬興,呂凡,等.林可霉素菌渣厭氧消化工況優(yōu)化及抑制因素分析［C］.

17.劉子旭,孫力平,李玉友,等.紅霉素對產(chǎn)甲烷菌的抑制及其馴化［J］.環(huán)境科學(xué),2013,34（4）：1540-1544.

18.韓慶,蘇海佳.廢菌渣高值化研究中細(xì)胞破壁工藝的比較［J］.環(huán)境科學(xué)與技術(shù),2011,34（5）：144-147.

19.焦永剛,馬長捷,李敏霞.熱解法處理抗生素發(fā)酵殘?jiān)难芯砍跆剑跩］.工業(yè)安全與環(huán)保,2011,37（5）：36-37.

20.高英,石韜,汪君,等.生物質(zhì)水熱技術(shù)研究現(xiàn)狀及進(jìn)展［J］.可再生能源,2011,29（4）：77-