醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué) 第十五章細(xì)胞分化

第十五章細(xì)胞分化CellDifferentiation赑屃貔貅1學(xué)習(xí)目的和要求掌握細(xì)胞分化的基本概念、特點(diǎn)。熟悉目前認(rèn)識(shí)到的細(xì)胞分化的機(jī)制。熟悉細(xì)胞間相互作用對(duì)細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)作用和機(jī)制。了解激素、環(huán)境因素對(duì)細(xì)胞分化的影響。了解細(xì)胞分化的醫(yī)學(xué)意義。了解再生的現(xiàn)象與本質(zhì)。第一節(jié)第二節(jié)第三節(jié)中英文退出第四節(jié)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化2第一節(jié)細(xì)胞分化的基本概念一、多細(xì)胞生物個(gè)體發(fā)育過(guò)程與細(xì)胞分化潛能二、細(xì)胞決定與細(xì)胞分化三、細(xì)胞分化的可塑性四、細(xì)胞分化的時(shí)-空性五、細(xì)胞分裂與細(xì)胞分化退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化3細(xì)胞分化的概念：由單個(gè)受精卵產(chǎn)生的細(xì)胞，在形態(tài)結(jié)構(gòu)、生化組成和功能等方面均有明顯的差異，形成這種穩(wěn)定性差異的過(guò)程稱(chēng)為細(xì)胞分化(celldifferentiation)

。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化4退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化受精過(guò)程掃描電鏡照片5一、多細(xì)胞生物個(gè)體發(fā)育過(guò)程

與細(xì)胞分化潛能多細(xì)胞生物的個(gè)體發(fā)育過(guò)程：一般包括胚胎發(fā)育和胚后發(fā)育兩個(gè)階段，前者包括卵裂、囊胚、原腸胚等幾個(gè)基本的發(fā)育階段，脊椎動(dòng)物還要經(jīng)過(guò)神經(jīng)軸胚期以及器官發(fā)生等階段。細(xì)胞分化開(kāi)始于原腸胚形成之后。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化61.動(dòng)物胚胎的三胚層代表不同類(lèi)型細(xì)胞的分化去向

脊椎動(dòng)物細(xì)胞分化示意圖退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化72.細(xì)胞分化的潛能隨個(gè)體發(fā)育進(jìn)程逐漸“縮窄”全能（干）細(xì)胞：在一定條件下，能夠分化發(fā)育成為完整個(gè)體的細(xì)胞，如哺乳動(dòng)物桑椹胚的8細(xì)胞期之前的細(xì)胞。多能（干）細(xì)胞：在胚胎發(fā)育的三胚層形成后，細(xì)胞的分化潛能受到限制，僅能向本胚層組織和器官方向分化發(fā)育的細(xì)胞。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化82.細(xì)胞分化的潛能隨個(gè)體發(fā)育進(jìn)程逐漸“縮窄”經(jīng)過(guò)器官發(fā)生，各種組織細(xì)胞的命運(yùn)最終確定，呈單能化。細(xì)胞分化的一般規(guī)律：在胚胎發(fā)育過(guò)程中，細(xì)胞逐漸由“全能”到“多能”，最后向“單能”的趨向。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化9全能性細(xì)胞核（totipotentnucleus）：終末分化細(xì)胞的細(xì)胞核仍然具有全能性。證明細(xì)胞核全能性的實(shí)驗(yàn)——核移植實(shí)驗(yàn)。3.終末分化細(xì)胞的細(xì)胞核具有全能性⑴爪蟾核移植實(shí)驗(yàn)退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化10⑵哺乳動(dòng)物核移植實(shí)驗(yàn)——“多莉”（Dolly）羊的誕生退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化111.細(xì)胞決定先于細(xì)胞分化并制約著分化的方向細(xì)胞決定(celldetermination)：在個(gè)體發(fā)育過(guò)程中，細(xì)胞在發(fā)生可識(shí)別的分化特征之前就已經(jīng)確定了未來(lái)的發(fā)育命運(yùn)，只能向特定方向分化的狀態(tài)。原腸期的三胚層形成時(shí)，形成各器官的預(yù)定區(qū)已經(jīng)確定，只能按一定的規(guī)律發(fā)育分化成特定的組織、器官和系統(tǒng)。二、細(xì)胞決定與細(xì)胞分化退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化12細(xì)胞決定實(shí)驗(yàn)示意圖二、細(xì)胞決定與細(xì)胞分化退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化132.細(xì)胞決定具有遺傳穩(wěn)定性細(xì)胞決定表現(xiàn)出遺傳穩(wěn)定性。典型的例子是果蠅成蟲(chóng)盤(pán)細(xì)胞的移植實(shí)驗(yàn)。在果蠅研究中發(fā)現(xiàn)，有時(shí)某種培養(yǎng)的成蟲(chóng)盤(pán)細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)不按已決定的分化類(lèi)型發(fā)育，而是生長(zhǎng)出不是相應(yīng)的成體結(jié)構(gòu)，發(fā)生了轉(zhuǎn)決定（transdetermination）。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化14果蠅成蟲(chóng)盤(pán)細(xì)胞決定狀態(tài)的移植實(shí)驗(yàn)退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化15三、細(xì)胞分化的可塑性1.細(xì)胞分化具有高度的穩(wěn)定性細(xì)胞分化的穩(wěn)定性（stability）：是指在正常生理?xiàng)l件下，已經(jīng)分化為某種特異的、穩(wěn)定類(lèi)型的細(xì)胞一般不可能逆轉(zhuǎn)到未分化狀態(tài)或者成為其他類(lèi)型的分化細(xì)胞。已分化的終末細(xì)胞在形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能上保持穩(wěn)定是個(gè)體生命活動(dòng)的基礎(chǔ)。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化16三、細(xì)胞分化的可塑性2.已分化的細(xì)胞可發(fā)生去分化去分化的概念：一般情況下，細(xì)胞分化過(guò)程是不可逆的。然而在某些條件下，分化了的細(xì)胞也不穩(wěn)定，其基因活動(dòng)模式也可發(fā)生可逆性的變化，而又回到未分化狀態(tài)，這一變化過(guò)程稱(chēng)為去分化(dedifferentiation)。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化17轉(zhuǎn)分化的概念：在高度分化的動(dòng)物細(xì)胞中還可見(jiàn)到另一種現(xiàn)象，即從一種分化狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N分化狀態(tài)，這種情況稱(chēng)為轉(zhuǎn)分化（transdifferentiation）。3.特定條件下已分化的細(xì)胞可轉(zhuǎn)分化為另一種類(lèi)型細(xì)胞退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化183.特定條件下已分化的細(xì)胞可轉(zhuǎn)分化為另一種類(lèi)型細(xì)胞必須指出的是，無(wú)論是動(dòng)物還是植物，細(xì)胞分化的穩(wěn)定性是普遍存在的，而分化的可逆性，即發(fā)生細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化或去分化是有條件的。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化194.細(xì)胞重編程可以改變細(xì)胞的分化狀態(tài)細(xì)胞重編程概念：一般將成熟終末分化細(xì)胞逆轉(zhuǎn)為原始的多能，甚至是全能性干細(xì)胞狀態(tài)的過(guò)程稱(chēng)為細(xì)胞重編程（cellularreprogramming）。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化204.細(xì)胞重編程可以改變細(xì)胞的分化狀態(tài)細(xì)胞重編程的實(shí)例：基于細(xì)胞核移植技術(shù)進(jìn)行的動(dòng)物克隆實(shí)驗(yàn)。誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（inducedpluripotentstemcells,iPS細(xì)胞）的制備：如將四個(gè)轉(zhuǎn)錄因子（Oct3/4、Sox2、C-Myc、Klf4）基因?qū)肫つw成纖維細(xì)胞中，即可獲得iPS細(xì)胞。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化21干細(xì)胞研究的最新進(jìn)展2223四、細(xì)胞分化的時(shí)-空性在個(gè)體發(fā)育過(guò)程中，多細(xì)胞生物細(xì)胞既有時(shí)間上的分化，也有空間上的分化。一個(gè)細(xì)胞在不同的發(fā)育階段可以有不同的形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能，即時(shí)間上的分化；同一種細(xì)胞的后代，由于每種細(xì)胞所處的空間位置不同，其環(huán)境也不一樣，可以有不同的形態(tài)和功能，即空間上的分化。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化24五、細(xì)胞分裂與細(xì)胞分化細(xì)胞分裂和細(xì)胞分化是多細(xì)胞生物個(gè)體發(fā)育過(guò)程中的兩個(gè)重要事件，兩者之間有密切的聯(lián)系。通常細(xì)胞在增殖（細(xì)胞分裂）的基礎(chǔ)上進(jìn)行分化；細(xì)胞分化發(fā)生于細(xì)胞分裂的G1期，當(dāng)G1期很短或幾乎沒(méi)有G1期時(shí)，細(xì)胞分化減慢；細(xì)胞分裂旺盛時(shí)分化變緩，分化較高時(shí)分裂速度減慢——個(gè)體生長(zhǎng)發(fā)育的一般規(guī)律。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化25第二節(jié)細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)一、基因組的活動(dòng)模式二、胞質(zhì)中的細(xì)胞分化決定因子與傳遞方式三、基因選擇性表達(dá)的轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控四、非編碼RNA在細(xì)胞分化中的作用退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化26一、基因組的活動(dòng)模式1.基因的選擇性表達(dá)是細(xì)胞分化的普遍規(guī)律細(xì)胞分化過(guò)程中一般并不伴有基因組的改變。多細(xì)胞生物個(gè)體發(fā)育與細(xì)胞分化過(guò)程中，其基因組DNA并不全部表達(dá)，而呈現(xiàn)選擇性表達(dá)，它們按照一定的時(shí)-空順序，在不同細(xì)胞和同一細(xì)胞的不同發(fā)育階段發(fā)生差異表達(dá)（differentialexpression）。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化27一、基因組的活動(dòng)模式1.基因的選擇性表達(dá)是細(xì)胞分化的普遍規(guī)律細(xì)胞分化的本質(zhì)：基因的選擇性表達(dá)，一些基因處于活化狀態(tài)，同時(shí)另一些基因被抑制而不活化。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化28奢侈蛋白（luxuryprotein）：奢侈基因（luxurygene）：編碼組織細(xì)胞特異性蛋白的基因。奢侈蛋白：由奢侈基因編碼，僅存在于特定的分化細(xì)胞中，賦予分化細(xì)胞不同特征的特異性蛋白。如紅細(xì)胞中的血紅蛋白、皮膚表皮細(xì)胞中的角蛋白、肌細(xì)胞中的肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化29管家蛋白(housekeepingprotein)：由管家基因(housekeepinggene)表達(dá)，存在于所有分化類(lèi)型細(xì)胞中，維持細(xì)胞生存所必需的基本蛋白，如細(xì)胞骨架蛋白、膜蛋白、染色質(zhì)的組蛋白、核糖體蛋白。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化302.基因組改變是細(xì)胞分化的特例基因組擴(kuò)增：見(jiàn)于果蠅的腺細(xì)胞和卵巢濾泡細(xì)胞，染色體多次復(fù)制，形成多倍體（polyploid）和多線體（polyteny）。基因組丟失：在馬蛔蟲(chóng)個(gè)體發(fā)育過(guò)程中，只有生殖細(xì)胞得到了完整染色體，而體細(xì)胞中的染色體只是部分染色體片段。哺乳動(dòng)物（除駱駝外）的紅細(xì)胞以及皮膚、羽毛和毛發(fā)的角化細(xì)胞則丟失了完整的核。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化312.基因組改變是細(xì)胞分化的特例基因重排：在B淋巴細(xì)胞分化過(guò)程中，DNA通過(guò)體細(xì)胞重組（somaticrecombination）,使DNA序列中不同部位的部分基因片段連接在一起，組成產(chǎn)生抗體mRNA的DNA序列。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化32二、胞質(zhì)中的細(xì)胞分化決定因子與傳遞方式母體效應(yīng)基因產(chǎn)物的極性分布決定了細(xì)胞分化與發(fā)育的命運(yùn)母體效應(yīng)基因（maternaleffectgene,MEG）產(chǎn)物：在卵質(zhì)中呈極性分布、在受精后被翻譯為在胚胎發(fā)育中起重要作用的轉(zhuǎn)錄因子和翻譯調(diào)節(jié)蛋白的mRNA分子，它們?cè)诩?xì)胞發(fā)育命運(yùn)的決定中起重要作用。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化33二、胞質(zhì)中的細(xì)胞分化決定因子與傳遞方式母體效應(yīng)基因產(chǎn)物的極性分布決定了細(xì)胞分化與發(fā)育的命運(yùn)

受精前后bicoid基因mRNA及翻譯蛋白的濃度梯度分布退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化342.胚胎細(xì)胞分裂時(shí)胞質(zhì)的不均等分配影響細(xì)胞的分化命運(yùn)不對(duì)稱(chēng)分裂的概念：在胚胎早期發(fā)育過(guò)程中，細(xì)胞質(zhì)成分是不均質(zhì)的，胞質(zhì)中某些成分的分布有區(qū)域性。當(dāng)細(xì)胞分裂時(shí)，細(xì)胞質(zhì)成分被不均等地分配到子細(xì)胞中，這種不均一性胞質(zhì)成分可以調(diào)控細(xì)胞核基因的表達(dá)，在一定程度上決定細(xì)胞的早期分化。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化35不對(duì)稱(chēng)分裂的實(shí)例：

細(xì)胞質(zhì)中numb蛋白的不對(duì)稱(chēng)分布能夠影響果蠅神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)育退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化36三、基因選擇性表達(dá)的轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控1.基因的時(shí)序性表達(dá)某一特定基因表達(dá)嚴(yán)格按照一定的時(shí)間順序發(fā)生，這稱(chēng)為基因表達(dá)的時(shí)間特異性（temporalspecificity）。從受精卵到組織、器官形成的各個(gè)不同發(fā)育階段，都會(huì)有不同的基因嚴(yán)格按照自己特定的時(shí)間順序開(kāi)啟或關(guān)閉，表現(xiàn)為分化、發(fā)育階段一致的時(shí)間性，也稱(chēng)為階段特異性（stagespecificity）。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化37以血紅蛋白表達(dá)為例介紹個(gè)體發(fā)育過(guò)程中血紅蛋白的表達(dá)特點(diǎn)：脊椎動(dòng)物的血紅蛋白由2條α-珠蛋白鏈和2條β-珠蛋白鏈組成，其在個(gè)體發(fā)育不同時(shí)期表達(dá)不一樣。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化38人珠蛋白基因結(jié)構(gòu)退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化39血紅蛋白選擇性表達(dá)機(jī)制：在個(gè)體發(fā)育過(guò)程中依次有不同的β-珠蛋白基因的打開(kāi)和關(guān)閉，這與β-珠蛋白基因簇上游的基因座控制區(qū)（locuscontrolregion,LCR）有關(guān)。LCR距離ε基因的5′末端約10,000堿基對(duì)以上，可使任何與它相連的β-家族基因高水平表達(dá)。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化40

LCR控制的β-珠蛋白基因活化的可能機(jī)制退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化412.基因的組織細(xì)胞特異性表達(dá)個(gè)體發(fā)育過(guò)程中，同一基因產(chǎn)物在不同組織器官中表達(dá)多少是不一樣的。一種基因產(chǎn)物在個(gè)體的不同組織或器官中表達(dá)，即在個(gè)體的不同空間出現(xiàn)，這就是基因表達(dá)的空間特異性（spatialspecificity）。不同組織細(xì)胞中不僅表達(dá)的基因數(shù)量不相同，而且基因表達(dá)的強(qiáng)度和種類(lèi)也各不相同，這就是基因表達(dá)的組織特異性。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化42與基因表達(dá)的調(diào)控區(qū)相互作用的轉(zhuǎn)錄因子分兩大類(lèi)：通用轉(zhuǎn)錄因子：為大量基因轉(zhuǎn)錄所需要并在許多細(xì)胞類(lèi)型中都存在的因子。組織細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子：為特定基因或一系列組織特異性基因所需要，并在一個(gè)或很少的幾種細(xì)胞類(lèi)型中存在的因子。通常情況下，細(xì)胞特異性的基因表達(dá)是由于僅存于那種類(lèi)型細(xì)胞中的組織細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子與基因的調(diào)控區(qū)相互作用的結(jié)果。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化43⑴一個(gè)關(guān)鍵基因調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)能夠啟動(dòng)特定譜系

細(xì)胞的分化細(xì)胞分化主導(dǎo)基因的概念：細(xì)胞分化中基因活化的一種方式是作為轉(zhuǎn)錄因子的基因產(chǎn)物本身起正反饋調(diào)節(jié)蛋白作用。由此維持一系列細(xì)胞分化基因的活動(dòng)只需要激活基因表達(dá)的起始事件，即特異地參與某一特定發(fā)育途徑的起始基因。3.細(xì)胞分化過(guò)程中基因表達(dá)調(diào)控的復(fù)雜性退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化44⑴一個(gè)關(guān)鍵基因調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)能夠啟動(dòng)特定譜系

細(xì)胞的分化細(xì)胞分化主導(dǎo)基因的概念：該基因一旦打開(kāi)，它就維持在活化狀態(tài)，表現(xiàn)為能充分的誘導(dǎo)細(xì)胞沿著某一分化途徑進(jìn)行，從而導(dǎo)致特定譜系細(xì)胞的發(fā)育。具有這種正反饋?zhàn)饔玫钠鹗蓟蛲ǔ７Q(chēng)為細(xì)胞分化主導(dǎo)基因（mastercontrolgene）。3.細(xì)胞分化過(guò)程中基因表達(dá)調(diào)控的復(fù)雜性退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化45例如，在哺乳動(dòng)物的成肌細(xì)胞向肌細(xì)胞分化過(guò)程中，myoD基因起重要作用。

脊椎動(dòng)物骨骼肌細(xì)胞分化機(jī)制

退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化細(xì)胞增殖（生長(zhǎng)因子作用）細(xì)胞停止增殖（MRF4、myogenin依次激活，同時(shí)需要細(xì)胞粘附因子參與46⑵一些基因調(diào)節(jié)蛋白的組合能產(chǎn)生許多類(lèi)型的細(xì)胞組合調(diào)控的概念：轉(zhuǎn)錄起始受一個(gè)基因調(diào)節(jié)蛋白的組合而不是單個(gè)基因調(diào)節(jié)蛋白調(diào)控的現(xiàn)象，稱(chēng)為組合調(diào)控（combinatorycontrol）。組合調(diào)控的一個(gè)條件是許多基因調(diào)節(jié)蛋白必須能共同作用來(lái)影響最終的轉(zhuǎn)錄速率。不僅每個(gè)基因擁有許多基因調(diào)節(jié)蛋白來(lái)調(diào)控它，而且每個(gè)基因調(diào)節(jié)蛋白也參與調(diào)控多個(gè)基因。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化47發(fā)育過(guò)程中一些基因調(diào)節(jié)蛋白的組合能產(chǎn)生許多細(xì)胞類(lèi)型在圖中假設(shè)的例子中，利用5種不同的基因調(diào)節(jié)蛋白最終形成8種細(xì)胞類(lèi)型（G～N）。下圖顯示了組合調(diào)控能夠以相對(duì)較少的基因調(diào)節(jié)蛋白產(chǎn)生多種類(lèi)型細(xì)胞。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化48⑶同源異形框基因的時(shí)空表達(dá)確定機(jī)體前-后

體軸結(jié)構(gòu)的分化與發(fā)育藍(lán)圖同源異形框基因：廣泛存在于從酵母到人類(lèi)的各種真核生物中的基因，其特點(diǎn)是基因中存在共同的180bp的DNA片段，編碼高度同源的60個(gè)氨基酸。這個(gè)共同的180bpDNA片段被稱(chēng)為同源異形框（homeobox），含有同源異形框的基因謂之同源異形框基因（homeoboxgene），如果蠅的HOM基因，動(dòng)物和人類(lèi)的Hox基因。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化49⑶同源異形框基因的時(shí)空表達(dá)確定機(jī)體前-后

體軸結(jié)構(gòu)的分化與發(fā)育藍(lán)圖同源異形域蛋白：由同源異形框基因編碼的蛋白稱(chēng)為同源異形域蛋白（homeodomainprotein）。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化50高度保守的60個(gè)氨基酸片段，為一種螺旋-環(huán)-螺旋（HLH）結(jié)構(gòu)，其中的9個(gè)氨基酸（第42～50位）與DNA的大溝相結(jié)合，能識(shí)別其所控制的基因啟動(dòng)子中的特異序列，引起特定基因表達(dá)的激活或阻抑。不同生物同源異形框編碼的氨基酸序列比較退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化51HOM或Hox基因在染色體上的排列順序與其在體內(nèi)的不同時(shí)空表達(dá)模式相對(duì)應(yīng)：這些基因激活的時(shí)間順序表現(xiàn)為越靠近前部的基因表達(dá)越早，而靠近后部的基因表達(dá)較遲；這些基因表達(dá)的空間順序表現(xiàn)為頭區(qū)的最前葉只表達(dá)該基因簇的第一個(gè)基因，而身體最后部則表達(dá)基因簇的最后一個(gè)基因。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化52果蠅和小鼠同源異形框基因及其表達(dá)模式退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化534.染色質(zhì)成分的化學(xué)修飾在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控細(xì)

胞的特化染色質(zhì)成分的共價(jià)修飾包括：DNA的甲基化；組蛋白的乙?；?、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化和羰基化。DNA和組蛋白的修飾都會(huì)引起染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因轉(zhuǎn)錄活性的變化。染色質(zhì)成分的共價(jià)修飾在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控上的作用是可遺傳的。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化54在甲基轉(zhuǎn)移酶催化下，DNA分子中的胞嘧啶可轉(zhuǎn)變成5-甲基胞嘧啶，這稱(chēng)為DNA甲基化。分布：常見(jiàn)于富含CG二核苷酸的CpG島，主要集中于異染色質(zhì)區(qū)，其余則散在于基因組中。⑴DNA甲基化在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控細(xì)胞分化的基因表達(dá)

①DNA甲基化概念退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化55含量：哺乳動(dòng)物基因組中約70%～80%的CpG位點(diǎn)是甲基化的。作用：DNA的甲基化位點(diǎn)阻礙轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，甲基化程度越高，DNA轉(zhuǎn)錄活性越低。⑴DNA甲基化在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控細(xì)胞分化的基因表達(dá)

①DNA甲基化概念退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化56人類(lèi)胚胎紅細(xì)胞中珠蛋白基因的甲基化退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化57②DNA甲基化導(dǎo)致基因失活/沉默的可能機(jī)制甲基化直接干擾轉(zhuǎn)錄因子與啟動(dòng)子中特定的結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合；特異的轉(zhuǎn)錄抑制因子直接與甲基化DNA結(jié)合；染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化58⑵組蛋白的化學(xué)修飾將引起染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變（即染色質(zhì)

重塑），而導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄或沉默組蛋白中被修飾氨基酸的種類(lèi)、位置和修飾類(lèi)型被稱(chēng)為組蛋白密碼（histonecode），它決定了染色質(zhì)轉(zhuǎn)錄活躍或沉默的狀態(tài)。例如，組蛋白的乙?；腿ヒ阴；绊戅D(zhuǎn)錄因子與DNA的結(jié)合。組蛋白乙酰化：在組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶作用下，于組蛋白N-端尾部的賴(lài)氨酸加上乙?；Ｍ顺鍪醉?yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化59⑵組蛋白的化學(xué)修飾將引起染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變（即染色質(zhì)

重塑），而導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄或沉默近年研究表明，組蛋白的化學(xué)修飾所引起的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)變化能夠影響細(xì)胞的分化狀態(tài)的轉(zhuǎn)變（transition）。乙酰化的作用：在大多數(shù)情況下，組蛋白乙酰化有利于基因轉(zhuǎn)錄。低乙酰化的組蛋白通常位于非轉(zhuǎn)錄活性的常染色質(zhì)區(qū)域或異染色質(zhì)區(qū)域。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化60表觀遺傳的概念：影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化的因素，如組蛋白修飾、DNA甲基化、組蛋白組分的改變、染色質(zhì)重建子（remodeler）和非編碼RNA，或染色質(zhì)上的這些標(biāo)記在細(xì)胞分裂過(guò)程中能夠被繼承并共同作用決定細(xì)胞的表型。表觀遺傳從分子或機(jī)制上可定義為“在同一基因組上建立的能將不同基因轉(zhuǎn)錄和基因沉默模式傳遞下去的染色質(zhì)模板變化的總和”。（3）染色質(zhì)成分的共價(jià)修飾具有時(shí)空性退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化61在由單個(gè)受精卵發(fā)育為多細(xì)胞個(gè)體過(guò)程中，從一個(gè)受表觀遺傳調(diào)控的單基因組逐漸演變?yōu)榇嬖谟?00多種不同類(lèi)型細(xì)胞中的多種表觀基因組。這種程序性的變化被視為組成了一種“表觀遺傳密碼”。可以認(rèn)為：染色質(zhì)的共價(jià)修飾和非共價(jià)機(jī)制（如組蛋白組分改變、染色質(zhì)重建子和非編碼RNA作用）相互結(jié)合促使形成一種染色質(zhì)狀態(tài)，使其在細(xì)胞的分化和發(fā)育過(guò)程中能夠作為模板。（3）染色質(zhì)成分的共價(jià)修飾具有時(shí)空性退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化62

表觀基因組與細(xì)胞分化基因組：某一個(gè)體不變的DNA序列；表觀基因組：染色質(zhì)模板的總體構(gòu)成。表觀基因組隨細(xì)胞類(lèi)型的不同而變化，并能對(duì)其收到的內(nèi)、外界信號(hào)發(fā)生反應(yīng)。表觀基因組會(huì)在多細(xì)胞生物由一個(gè)受精卵發(fā)育到許多已分化細(xì)胞這一過(guò)程中發(fā)生變化。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化63四、非編碼RNA在細(xì)胞分化中的作用

非編碼RNA（non-codingRNA）主要包括：小RNA和長(zhǎng)鏈非編碼RNA（longnon-codingRNA，lncRNA）。小RNA

是長(zhǎng)度約在20～30個(gè)核苷酸(nt)的非編碼RNA。微小RNA(microRNA,miRNA)：前體為70～90nt，由具有核糖核酸酶性質(zhì)的Drosha和Dicer酶加工而成。小干擾RNA(smallinterferingRNA,siRNA：來(lái)源于外源性的長(zhǎng)雙鏈RNA，是Dicer酶解產(chǎn)物。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化64四、非編碼RNA在細(xì)胞分化中的作用

小RNA是在研究秀麗隱桿線蟲(chóng)（C.elegan）細(xì)胞命運(yùn)的時(shí)間控制過(guò)程中被發(fā)現(xiàn)的；廣泛地存在于哺乳動(dòng)物，具有高度的保守性，通過(guò)與靶基因mRNA互補(bǔ)結(jié)合而抑制蛋白質(zhì)合成或促使靶基因mRNA降解。研究表明，它們參與了細(xì)胞分化與發(fā)育的基因表達(dá)調(diào)控。長(zhǎng)鏈非編碼RNA：長(zhǎng)度超過(guò)200個(gè)核苷酸，與細(xì)胞分

化和發(fā)育密切相關(guān)。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化65第三節(jié)細(xì)胞分化的影響因素一、細(xì)胞間相互作用對(duì)細(xì)胞分化中的影響二、激素對(duì)細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)三、環(huán)境因素對(duì)細(xì)胞分化的影響退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化66胚胎誘導(dǎo)：胚胎發(fā)育過(guò)程中，一部分細(xì)胞對(duì)鄰近細(xì)胞產(chǎn)生影響并決定其分化方向的現(xiàn)象，稱(chēng)為誘導(dǎo)或胚胎誘導(dǎo)(embryonicinduction)。胚胎誘導(dǎo)的特點(diǎn)：胚胎細(xì)胞間的相互誘導(dǎo)作用是有層次的。在三個(gè)胚層中，中胚層首先獨(dú)立分化，該過(guò)程對(duì)相鄰胚層有很強(qiáng)的分化誘導(dǎo)作用，促進(jìn)內(nèi)胚層、外胚層各自向相應(yīng)的組織器官分化。一、細(xì)胞間相互作用對(duì)細(xì)胞分化中的影響1.胚胎細(xì)胞間相互作用的主要表現(xiàn)形式是胚胎誘導(dǎo)退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化67眼球發(fā)育過(guò)程中的多級(jí)誘導(dǎo)作用A.初級(jí)誘導(dǎo)B.次級(jí)誘導(dǎo)C.三級(jí)誘導(dǎo)退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化68胚胎誘導(dǎo)的分子基礎(chǔ)：胚胎誘導(dǎo)是通過(guò)誘導(dǎo)組織釋放的各種旁分泌因子（paracrinefactor）實(shí)現(xiàn)的。這些旁分泌因子以誘導(dǎo)組織為中心形成由近及遠(yuǎn)的濃度梯度，它們與反應(yīng)組織細(xì)胞表面的受體結(jié)合，將信號(hào)傳遞至細(xì)胞內(nèi)，通過(guò)調(diào)節(jié)反應(yīng)組織細(xì)胞的基因表達(dá)而誘導(dǎo)其發(fā)育和分化。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化69常見(jiàn)的旁分泌因子及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路信號(hào)通路配體家族受體家族細(xì)胞外抑制或調(diào)節(jié)因子受體酪氨酸激酶EGFFGF（Branchless）ephrinsEGF受體FGF受體（Breathless）Eph受體ArgosTGF-β超家族TGF-βBMP（Dpp）NodalTGF-β受體BMP受體chordin(Sog),nogginWntWnt(Wingless)FrizzledDickkopf,CerberusHedgehogHedgehogPatched,SmoothenedNotchDeltaNotchFringe退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化70旁分泌因子在胚胎的不同發(fā)育階段以及處于不同位置的胚胎細(xì)胞中的表達(dá)差異，提供了胚胎發(fā)育過(guò)程中的位置信息。位置信息（sonichedgehog信號(hào)）在翅膀發(fā)育中的作用退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化712.胚胎細(xì)胞間的相互作用還表現(xiàn)為細(xì)胞分化的抑制效應(yīng)抑制：是指在胚胎發(fā)育中已分化的細(xì)胞抑制鄰近細(xì)胞進(jìn)行相同分化而產(chǎn)生的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。側(cè)向抑制：在具有相同分化命運(yùn)的胚胎細(xì)胞中，如果一個(gè)細(xì)胞“試圖”向某個(gè)特定方向分化，那么，這個(gè)細(xì)胞在啟動(dòng)分化指令的同時(shí)也發(fā)出另一個(gè)信號(hào)去抑制鄰近細(xì)胞的分化，這種現(xiàn)象被稱(chēng)為側(cè)向抑制（lateralinhibition）。見(jiàn)于脊椎動(dòng)物的神經(jīng)板細(xì)胞向神經(jīng)前體細(xì)胞分化過(guò)程中。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化72二、激素對(duì)細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)

激素是遠(yuǎn)距離細(xì)胞間相互作用的分化調(diào)節(jié)因子，是個(gè)體發(fā)育晚期的細(xì)胞分化調(diào)控方式。激素影響細(xì)胞分化與發(fā)育的典型例子是動(dòng)物發(fā)育過(guò)程中的變態(tài)（metamorphosis）效應(yīng)。昆蟲(chóng)的變態(tài)發(fā)育受蛻皮激素的影響；兩棲類(lèi)的變態(tài)與甲狀腺激素（T3,T4）有關(guān)。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化73三、環(huán)境因素對(duì)細(xì)胞分化的影響細(xì)胞分化的方向可因環(huán)境影響而改變。目前已了解到，物理的、化學(xué)的和生物性因素均可對(duì)細(xì)胞的分化與發(fā)育產(chǎn)生重要影響。兩棲類(lèi)動(dòng)物受精卵的背-腹軸決定，與重力有關(guān)；在低等脊椎動(dòng)物，性別決定與分化受環(huán)境因素的影響較大，如溫度；哺乳類(lèi)動(dòng)物（包括人類(lèi)）B淋巴細(xì)胞的分化與發(fā)育則依賴(lài)于外來(lái)性抗原的刺激。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化74第四節(jié)細(xì)胞分化與醫(yī)學(xué)一、細(xì)胞分化與腫瘤二、細(xì)胞分化與再生醫(yī)學(xué)退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化75一、細(xì)胞分化與腫瘤1.腫瘤細(xì)胞是異常分化的細(xì)胞細(xì)胞分化觀點(diǎn)認(rèn)為分化障礙是腫瘤細(xì)胞的一個(gè)重要生物學(xué)特性。腫瘤是由于正?；蚬δ苁芸赜阱e(cuò)誤的表達(dá)程序所致。惡性腫瘤是細(xì)胞分化和胚胎發(fā)育過(guò)程中的一種異常表現(xiàn)。腫瘤細(xì)胞主要表現(xiàn)出低分化和高增殖的特征。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化762.腫瘤細(xì)胞是喪失接觸性抑制的“永生”細(xì)胞一般情況下，體外培養(yǎng)的大部分正常細(xì)胞需要粘附于固定的表面進(jìn)行生長(zhǎng)（依賴(lài)錨泊），增殖的細(xì)胞達(dá)到一定密度，匯合成單層以后即停止分裂，此過(guò)程稱(chēng)為接觸抑制或密度依賴(lài)性抑制。腫瘤細(xì)胞和轉(zhuǎn)化細(xì)胞缺乏這種生長(zhǎng)限制，不需要依附于固定表面，不受密度限制，可持續(xù)分裂，達(dá)到很高密度而出現(xiàn)堆積生長(zhǎng)，形成高出單層細(xì)胞的細(xì)胞灶。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化773.腫瘤細(xì)胞的分化起源腫瘤細(xì)胞群體大致可分為四種類(lèi)型：干細(xì)胞：是腫瘤細(xì)胞群體的起源，具有無(wú)限分裂增殖及自我更新能力，維持整個(gè)群體的更新和生長(zhǎng)；過(guò)渡細(xì)胞：由干細(xì)胞分化而來(lái)，具備有限分裂增殖能力，但喪失自我更新特征；退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化783.腫瘤細(xì)胞的分化起源腫瘤細(xì)胞群體大致可分為四種類(lèi)型：終末細(xì)胞：是分化成熟細(xì)胞，已徹底喪失分裂增殖

能力；G0期細(xì)胞：是細(xì)胞群體中的后備細(xì)胞，有增殖潛能但不分裂，在一定條件下，可以更新進(jìn)入增殖周期。大量證據(jù)表明，腫瘤起源于一些未分化或微分化的干細(xì)胞，是由于組織更新時(shí)所產(chǎn)生的分化異常所致。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化Tumorstemcellortumorinitiatingcell794.腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞的誘導(dǎo)分化

腫瘤細(xì)胞可以在高濃度的分化信號(hào)誘導(dǎo)下，增殖減慢，分化加強(qiáng)，走向正常的終末分化。這種誘導(dǎo)分化信號(hào)分子稱(chēng)為分化誘導(dǎo)劑。分化誘導(dǎo)劑對(duì)腫瘤的這種促分化作用，稱(chēng)為分化誘導(dǎo)作用。如：可利用維甲酸對(duì)腫瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)分化作用治療人急性早幼粒細(xì)胞白血病。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化80再生現(xiàn)象：一些發(fā)育成熟的成年動(dòng)物個(gè)體有再生（regeneration）現(xiàn)象，表現(xiàn)為動(dòng)物的整體或器官受外界因素作用發(fā)生創(chuàng)傷而部分丟失時(shí)，在剩余部分的基礎(chǔ)上又生長(zhǎng)出與丟失部分在形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能上相同的組織或器官的過(guò)程。二、細(xì)胞分化與再生醫(yī)學(xué)退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化81再生現(xiàn)象：機(jī)體在正常生理?xiàng)l件下由組織特異性成體干細(xì)胞完成的組織或細(xì)胞的更新，如血細(xì)胞的更新、上皮細(xì)胞的脫落和置換等，雖然與再生相似，但性質(zhì)上有所不同。二、細(xì)胞分化與再生醫(yī)學(xué)退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化821.再生的本質(zhì)與方式再生的本質(zhì)：是成體動(dòng)物為修復(fù)缺失組織器官的發(fā)育再活化，是多潛能未分化細(xì)胞的再發(fā)育。再生的方式：微變態(tài)再生：是兩棲類(lèi)動(dòng)物再生肢體的主要方式。變形再生：見(jiàn)于水螅的再生。補(bǔ)償性再生：是哺乳動(dòng)物肝臟再生的方式。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化832.再生的過(guò)程人們?cè)趦蓷?lèi)有尾動(dòng)物蠑螈的肢體再生上進(jìn)行了較為深入的研究。蠑螈肢體的再生主要包括以下幾個(gè)過(guò)程：頂端外胚層帽和去分化再生胚芽的形成；胚芽細(xì)胞的增生和再分化；再生胚芽的模式形成。退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化84蠑螈肢體的切除再生退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化85找出激活曾經(jīng)是人體器官形成的發(fā)育程序的方法：其中一種方法是尋找相對(duì)未分化的多潛能干細(xì)胞；另外一種方法是尋找能夠允許這些細(xì)胞開(kāi)始形成特定組織細(xì)胞的環(huán)境。3.再生的醫(yī)學(xué)意義退出首頁(yè)CellDifferentiation第十五章細(xì)胞分化86中英文關(guān)鍵詞對(duì)照apicalectodermalcap celldetermination celldifferentiation