治療乳腺癌的抗體藥物研究進(jìn)展

·生物前沿治療的抗體藥物研究進(jìn) 倩1，2(1西南大學(xué)藥學(xué)院重慶400716;2重慶市藥物過程與質(zhì)量控制工程技術(shù)中心重慶［］作為女性最常見的一類惡性疾病其生物治療成為了繼手術(shù)治療放射治療化學(xué)治療后的一種新興的治療。生物技術(shù)藥物的研發(fā)近年來(lái)取得了令人矚目的進(jìn)展目前FDA已批準(zhǔn)了3種單克隆抗體藥物分別為曲妥珠單抗帕妥珠單抗和Kadcyla(T-DM1十二種抗體藥物正在臨床研究中。本文就FDA通過的以及正在進(jìn)行臨床研究的治療的抗體藥物做一綜述。［］;抗體藥物;FDA;臨床研［［號(hào)］9791文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A文章編號(hào)］100337342014232734［Ｒecentprogressinresearchofantibodydrugsfortreatingbreast(1CollegeofPharmaceuticalSciencesofSouthwestUniversity，Chongqing400716，2ChongqingPharmaceuticalProcessEngineeringandQualityControlCenter，Chongqing400716， ］Asthemostcommontypeofmalignantdiseaseinwomen，biologicaltreatmentofbreastcancer eanewtreatmentinadditiontosurgery，radiotherapyandhotey．Inrecentyears，aremarkableprogresshasalsobeenachievedintheantibodydrugsfortreatingbreastaerThreemonoclonalantibodies(tras-tuzumab，pertuzumabandkadcyla)havebeenapproved，andmorethan12antibodiesarestudiedinclinicaltalsInthisreview，theresearchprogressofapprovedbiologicsandthoseinclinicaltrialswereintoed． ］breastcancer;antibodydrugs;FDA;clinical作為女性最常見的一類惡性疾病其治療經(jīng)歷了一段既曲折又漫長(zhǎng)的歷史進(jìn)程。從最初的手術(shù)治療到最為常見的放射治療和化學(xué)治療，再到近年來(lái)地位逐步上升的免疫治療與分子靶向治療。作為對(duì)藥物較為敏感的腫瘤對(duì)其有效的化療藥物多達(dá)20余種包括紫杉醇類阿霉素類、諾維本環(huán)磷酰胺絲裂霉素順鉑長(zhǎng)春新堿氟尿嘧啶卡氮芥環(huán)己亞硝脲等。但化療藥物對(duì)各項(xiàng)機(jī)能會(huì)有損傷為了提高患者的生活質(zhì)量和生存［基金項(xiàng)目］重慶市科技攻關(guān)計(jì)劃資助項(xiàng)目(［作者簡(jiǎn)介］女研究方向:生物技術(shù)藥物篩選及其質(zhì)量控制。:(023) ，Email:shaoqian255125@3com［通訊作者］男博士生導(dǎo)師研究方向:生物技術(shù)藥物篩選及其質(zhì)量控制。:(023) ，Email:chhhu@wuducn。

率研發(fā)新的抗體藥物和新型已成為必需。乳腺癌的分子靶向治療最成功的莫過于針對(duì)HEＲ2過表達(dá)的轉(zhuǎn)移性藥物曲妥珠單抗(赫賽汀)，也是臨第1個(gè)應(yīng)用于的分子靶向藥物。通過赫賽汀的成功抗體藥物的地位正在逐步提升，成為新藥研究的一大趨勢(shì)］。曲妥珠單抗(auub)商品名為赫賽汀屬于人源化單克隆抗體由羅氏旗下泰克公司開發(fā)1998年9月FDA批準(zhǔn)其用于HＲ2過表達(dá)轉(zhuǎn)移性的治療目前已成為一線藥物。它使約1/4的頑固患者得到挽救和生命的延］2012年的銷售額在全球已達(dá)到68．39億美元全球最暢銷藥物第8］同時(shí)也奠定了開發(fā)赫賽汀的羅氏公司在研發(fā)治療HEＲ2抗體藥物的霸主地位。曲妥珠單抗的新輔助治療對(duì)乳有顯著效果一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明將曲妥珠單抗聯(lián)合一線化療藥物蒽環(huán)類環(huán)磷酰胺或紫杉醇與單用相同的化療藥物相比具有更好的效果并提高了存活率使患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降46%～52%險(xiǎn)下降1/4－］。這種新穎的輔助治療大大提高了患者的生存質(zhì)量。然而赫賽汀作為HＲ2陽(yáng)性乳治療的元老級(jí)藥物即專利過期在歐盟的專利將于2014年到期在的專利將于2018年過期人們已經(jīng)將目光投向了赫賽汀的生物仿制藥數(shù)個(gè)其生物仿制藥已進(jìn)入了Ⅲ期臨床的開發(fā)且表現(xiàn)出良好的效果6－］預(yù)計(jì)在不久后會(huì)上市。帕妥珠單抗pertuzumab)201268日HEＲ由羅氏旗下泰克公司研發(fā)是繼曲妥珠單抗之后的應(yīng)用于臨床的單克隆抗體是第1個(gè)被稱作HＲ二聚化抑制劑的單克隆抗體。一項(xiàng)將曲妥珠單抗與帕妥珠單抗聯(lián)用的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中］隨機(jī)分配808例HＲ2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性患者，對(duì)照組接受安慰劑曲妥珠單抗加紫杉醇而帕妥珠單抗組接受帕妥珠單抗曲妥珠單抗加紫杉醇，以此來(lái)評(píng)估無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。帕妥珠單抗組與對(duì)照組相比平均無(wú)進(jìn)展生存期由12．4個(gè)月延長(zhǎng)至18.5個(gè)月結(jié)果證明帕妥珠單抗加曲妥珠單抗加紫杉醇的組合作為HＲ2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性的一線治療可顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期且不增加對(duì)心臟的毒副作用。也有研究表明貝伐珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)用也有優(yōu)于單藥的效果1］。KadcylaT-DM1)2013222日FDA批準(zhǔn)其用于HEＲ2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性(晚期)的治療，T-DM1在2010年曾遭FDA泰克公司匯集T-DM1屬于抗體藥物偶聯(lián)物

性和靶向遞送功能的曲妥珠單抗(T)與一種高度有效的微管抑制劑美登素衍生物(D1)通過共價(jià)鍵相連保持了療效且減小了曲妥珠單抗的毒性。臨床研究已證實(shí)在HＲ2陽(yáng)性的患者中無(wú)論是否對(duì)曲妥珠單抗敏感TD1都可發(fā)揮作用［11－12］。Ⅱ接受曲妥珠單抗無(wú)明顯療效的患者再接受T-D1后獲益率高達(dá)73%1］。且TD1的耐受性良好對(duì)心臟無(wú)明顯的毒副作用14－1］。隨后多項(xiàng)該藥的Ⅲ期臨床試驗(yàn)開始實(shí)施效果顯著2012年公布的名為EMILIA的結(jié)果表明TD1單藥使用相比一線化療藥物拉帕替尼和卡培他濱聯(lián)用顯著改善了無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期16－1］。羅氏選擇在這個(gè)時(shí)間推出TD1是通過它來(lái)彌補(bǔ)赫賽汀專利即將到期造成的損失。該藥不負(fù)眾望在2013年第1季度的銷售額就達(dá)到了8700萬(wàn)患者也開始逐漸接受這種新型的藥物。目前，F(xiàn)DAT-DM1主要針對(duì)先前使用曲妥珠單抗其他抗HE-2治療藥物及常規(guī)一線化療2013年在研的抗體藥各大藥企已將抗體藥物作為主要的研究方向。隨著生物工程技術(shù)的逐步發(fā)展治療性單抗從最早期的完全鼠源單克隆抗體到嵌合抗體再到近年的全人源單克隆抗體解決了異源性抗體的免疫原性問題在保持對(duì)抗原高親和力的基礎(chǔ)上改善了抗體的藥動(dòng)學(xué)。據(jù)統(tǒng)計(jì)2013年在研的抗生物制品有24種其中處于Ⅲ期臨床的有5種處于Ⅱ期臨10種［18］。其中抗體藥物12種此可以看出抗體藥物已成為研發(fā)機(jī)構(gòu)和FDA的新寵近年來(lái)取得了令人矚目的進(jìn)展。表1總結(jié)了2013年在研的12種抗體藥物。編靶抗體類研發(fā)階avastin GenentechSouthSan 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子( 全人源單克隆抗 Ⅲ期臨Ｒoche PeregrinePharmaceuticals 磷酯酰絲氨酸( 嵌合單克隆抗 Ⅱ期臨glembatumumab(CDX

CelldexTherapeutics 跨膜糖蛋白NMB( 抗體藥物偶連 Ⅱ期臨dalotuzumab(MK MerckWhitehouse 胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體(IGF 全人源單克隆抗 Ⅱ期臨 Elilillynapolis，INImClonetems

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1( 全人源單克隆抗 Ⅱ期臨1編抗體名研發(fā)單靶6NovartisPharmaceuticalsEastHanover，NJXOMABerkeley，CA催乳素受體(人源化中和性單克Ⅰ期臨7perjetaGenentechSouthSan人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(HEＲ全人源單克隆抗Ⅲ期臨8MMMerrimackPharmaceuticals人類表皮生長(zhǎng)因子受體2人類表雙特異性人源單鏈Ⅰ期臨生長(zhǎng)因子受體3(HEＲ2，HEＲ抗9SAＲ256212(MMMerrimackPharmaceuticals人類表皮生長(zhǎng)因子受體3(HEＲ全人源單克隆抗ⅡMAsanofiUS DaiichiSankyo 腫瘤壞死因子受體超成員(

人源化單克隆抗 Ⅱ期臨T GenentechSouthSanＲoche

人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(HEＲ 抗體藥物偶連 Ⅱ期臨xgeva AmgenThousand ＲNAK配體( 全人源單克隆抗 Ⅲ期臨土昔單(biuiab) 昔單是一種用于治療和 的嵌合型單克隆抗可以依賴血蛋白β2蛋白于瘤細(xì)表面的磷酯酰絲氨酸()結(jié)合拉響免疫系統(tǒng)的警報(bào)使之向腫細(xì)胞或浮變形的細(xì)胞發(fā)起最大限度的減少毒副作用［19］。土昔單抗已完成了Ⅰ期臨床驗(yàn)多西紫杉醇聯(lián)合使用針對(duì)晚期乳腺癌的期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示中位無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)為7．4個(gè)月最佳總緩解率與臨床完全緩解率分別為6%和1%［20］;與紫杉醇和卡鉑聯(lián)用的期臨床試也取得了中位無(wú)進(jìn)展生存期6．9個(gè)月，最佳總緩解率%臨床完全緩解率%的數(shù)據(jù)［20］。說(shuō)明土昔單抗聯(lián)合化療藥物具有強(qiáng)有力的的glmauubeotin(X01) -011是lexeaeis公司研發(fā)的治療三重陰性的抗體藥物偶聯(lián)物是將完全人源單克隆抗體gebuuab(Ｒ1)與一有絲抑制劑MMAE。此藥物可以向癌細(xì)胞中表達(dá)的跨膜糖蛋白NMB(M)靶向遞藥共價(jià)鍵斷裂，MMAE被釋放得以殺死癌細(xì)［21］。目前用于DX-11治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)已完成但沒有研結(jié)明藥促尤其是針對(duì)表達(dá)GNMB。，DA的速［22］。這意味著DA已此藥出

了“綠色通道，促進(jìn)其早日上市相信這將會(huì)是廣dltuab(K0646)MK0646是一種完全人源單克隆抗體可與胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體(IGF1Ｒ)相結(jié)合進(jìn)而阻斷其與IGFⅠ/Ⅱ配體的作用2］。眾所周知胰島素樣生長(zhǎng)因子是一種多功能細(xì)胞增殖調(diào)控因子在細(xì)胞分化增殖中起著重要的作用該藥物以此為靶點(diǎn)控制并抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖。與此同時(shí)MK0646可抑制MK/ＲK和P3/Akt信號(hào)傳導(dǎo)途徑而這些途徑與乳腺癌的耐藥及患者生存密切相關(guān)。此藥物已完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)但并未正式研究結(jié)果。icrucumabLY 體。在中，VEGFＲ1介導(dǎo)的信號(hào)通路直接參與了腫瘤的活化和血管的生成此藥直接與VEG-FＲ1結(jié)合并其與VEGFα，VEGFβ，PIGF的結(jié)達(dá)到了較好的效果。針對(duì)靶點(diǎn)VEGF的藥物一直以 研究表明LFA102是一種作用于催乳素受體(PＲLＲ)的針對(duì)的人源化抗體藥物。大量數(shù)據(jù)表明催乳素的增加會(huì)導(dǎo)致的形成而此抗體藥物可以有效的阻滯PＲL信號(hào)通路從而抑制細(xì)胞的增殖。實(shí)驗(yàn)證實(shí)在異種腫瘤移植模型中，LFA102治療PＲL升高引起的乳腺癌能夠顯著延長(zhǎng)無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間已初有成效［25］。作為可以有效治療PＲL依賴型的頗具前景的抗體藥物L(fēng)FA102必將經(jīng)歷一段艱難的路程 HＲM-11種HEＲ2和HEＲ3二聚化的新型雙特異性單克隆抗體［26］。Ⅰ期臨床試驗(yàn)正在比較HEＲ2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性患單藥用M-11或曲妥單抗聯(lián)合使用的差異［27］。MM-21則是針對(duì)HEＲ3GFＲ，HEＲ2或MT誘導(dǎo)的rb3激活的配體依賴性。在治療中MM121的使用能減少rb3的磷酸化，。M11rb3具有體依性的治療［28］。MM-11作能在靶細(xì)胞和功在。而M-21203年接連2次布期臨床試驗(yàn)現(xiàn)在仍處于研發(fā)中經(jīng)過2次挫折，MM-121前景堪憂tigazab(S108) S08A8(作用于NFＲ10B的鼠源激動(dòng)劑單克隆抗體)人源化單克隆抗，靶向作用于N-FＲSF10B該受體可以通過腫瘤壞死因子激活相關(guān)(0/AL/-)［29］阻滯的。。denosumab(Xgeva)denosumab是一種ＲANK配體(ＲANKL)抑制劑由安進(jìn)公司(Amgen)生產(chǎn)，20101118日被FDA批準(zhǔn)用于有實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移2013年宣布失敗的抗體藥gaiuab是一種完全人源單克隆抗體。在其Ⅱ期臨床試驗(yàn)中研究人員檢測(cè)了在內(nèi)分泌治療中添加gatumab對(duì)激素受體陽(yáng)性患者的療效和安全性。隨機(jī)對(duì)照雙盲的研究結(jié)果顯示:對(duì)于既往接受過治療的激素受體陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性患者在其內(nèi)分泌治療中添加gatumab并不能改善臨床轉(zhuǎn)歸3］。這項(xiàng)研究結(jié)果并不能支持aitumab在這類的患者中進(jìn)行更進(jìn)一步的臨床研究。ramucirumab是一種完全人源單克隆抗體，

體2(VGF2)的通過結(jié)合VGF2受體而阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VGF)與VGF2的結(jié)合。2013年9月27日禮來(lái)公司宣布其Ⅲ期臨床研究在針對(duì)轉(zhuǎn)移性的治療中沒有達(dá)到其最終的延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期的目的失敗。隨著抗體藥物蓬勃發(fā)展在治療中生物藥的地位將會(huì)大幅度提高獲批數(shù)量也會(huì)上升。近年來(lái)獲批的抗體藥物揭示了今后抗體藥物的研發(fā)趨勢(shì):一是抗體藥物已逐步邁向全人源單克隆抗體的領(lǐng)域并且為了達(dá)到更優(yōu)的藥動(dòng)學(xué)和藥效參數(shù)改善分子減小分子量尤為重要。二是創(chuàng)造新型抗體藥物創(chuàng)造新的分子結(jié)構(gòu)已成為趨勢(shì)如融合蛋白將不同的抗體片段組合在一起或?qū)⒐δ艿鞍着c兩個(gè)來(lái)自不同抗體的片段組合形成雙特異抗體可以克服免疫原性半衰期短的問題;如抗體藥物偶聯(lián)物(ADs)不僅具有抗體的靶向作用同時(shí)兼?zhèn)鋫鹘y(tǒng)化療藥物對(duì)癌細(xì)胞的強(qiáng)大作用還能在一定程度上減小不良反應(yīng)。三是隨著一些一線抗體藥物出現(xiàn)的專利過期問題考慮到新藥研發(fā)的成本巨大受到即將過期藥物巨大利潤(rùn)的吸引諸多研發(fā)單位將目光投向高端抗體生物仿制藥的研發(fā)?？贵w藥物的開發(fā)與應(yīng)用使得大部分患者的生存質(zhì)量得到了顯著改善3］。HEＲ2作為一個(gè)的新興靶點(diǎn)獲得了眾多學(xué)者的青睞紛紛將其作為藥物開發(fā)的方向當(dāng)然另辟蹊徑尋找新的靶點(diǎn)也頗為重要;仍需探討不同藥物之間的聯(lián)合使用取長(zhǎng)補(bǔ)短尋找最好的組合方案;的分子分型仍需進(jìn)行更深入的研究亞型的細(xì)化更因病施藥;生物標(biāo)志物作為的監(jiān)測(cè)手段能降低患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也有待進(jìn)一步的探索。［參考文獻(xiàn)［1］SOLIMANH．Immunotherapystrategiesinthetreatmentofbreastcance．CancerControl，2013，20(1):171［2］SHAKS，STHIOverviewofthetrastuzumab(Herceptin)antiHEＲ2monoclonalantibodyclinicalprograminHEＲ2overexpressingmetastaticbreastcancerSeminOncol，1999，26(4):717［3］AGGAＲWALＲWhat'sfuelingthebiotechengine2012to2013J．NatBiotechnol，2014，32(1):329［4］HOＲTOBAGYIGN，PEＲEZEIntegrationoftrastuzumabintoadjuvantsystemictherapyofbreastcancer:Ongoingandnnedclinicaltrial．SeminOncol，2001，28(5):416［5］ALVAＲESJ，MATAAD，GUEＲＲAAA，etaTrastuzumabforbreastcanceroverexpressingHEＲ2:evidenceofeffectiveness，safetyandcostestimationValueHealth，2013，16(7)2bodycombinedwithirradiationdamagestumorbloodvesselsinducestumorimmunityinaratmodelofglioblastom．LEOPOLDC，VOGLEＲS，HABLC，etaalisedCancerＲes，2009，15(22):68710cineasachallengeforpublicpricingandreimbursementTABAGAＲID，NEMSADZEG，JANJALIAM，etaPhasetiesAsurveyamong27Europeancountriesontheexamplestudyofbavituximabplusdocetaxelinlocallyadvancedortrastuzuma．Health，2013，113(3):313staticbreastcance．JClinOncol，2010，28(15):5HAMIDO，SZNOLM，PAVLICKAC，etaFrequentstudyofGa68DOTAF(ab')(2)trastuzumabinpatientsandGPNMBexpressionwithCDX011(CＲ011vcMMAE)breastcance．NuclMedCommun，2013，34(12):antibodydrugconjugate(ADC)，inpatientswithadvance5nom．2BLUMENTHALGM，SCHEＲNS，COＲTAZAＲP，et．KEIＲCH，VAHDATLTTheuseofanantibodydrugfdaapprovalofdualantiher2regimen:pertuzumabingate，glembatumumabvedotin(CDX011)，forthetreatmenttionwithtrastuzumabanddocetaxelforher2positivebreastcance．ExpertOpinBiolTher，2012，12(2):breastcancerClinCancerＲes，2013，19(18):6SENDUＲMAN，AKSOYS，ZENGINNPertuzumabpluspharmacokineticandpharmacodynamicstudyoftuzumabinMetastaticBreastCancerNewEnglJ(MK0646)，anantiinsulinlikegrowthfactor1receptor2012，366(14):13489clonalantibody，inpatientswithadvancedsolidtumor．CHICHAＲＲOND，MAＲTINCG，GONIMPG，etl．CancerＲes，2011，17(19):63042zumabplustrastuzumabfortreatmentofHEＲ2+metastaticSCHWAＲTZJD，ＲOWINSKYEK，YOUSSOUFIANH，etcance．IntJClinPharm，2013，35(5):984IMC18F1，ahumanIgG1monoclonalantibodythatBEEＲAMM，BUＲＲISHA，MODIS，etaAphaseIstudytargetsVascularGrowthFactorＲeceptor1(VEGFＲ1)JtrastuzumabDM1(TDM1)，afirstinclassHEＲ2CancerBiotherＲadiopharm，2008，23(4):drugconjugate(ADC)，inpatients(pts)withadvanced+breastcancer(BC)J．JClinOncol，2008，26(15):8ofprolactinreceptorfunctionbymonoclonalantibodyHOLDENSN，BEEＲAMM，KＲOPIE，etaAphaseIstudynovelpotentialtherapeuticforthetreatmentofbreastcanceweeklydosingoftrastuzumabDM1(TDM1)inpatients(MolCancerTher，2013，12(3):295withadvancedHEＲ2+breastcancer(BC)［J．JClinNIELSENUB，HUHALOVA，HAＲMSB，etaMM111:2008，26(15):9novelbispecificantibodytargetingErbB3withpotentantiKＲOPI，LOＲUSSOP，MILLEＲKD，etaAphaseiistudyactivityinErbB2overexpressingmalignancieCancertrastuzumabdm1(TDM1)，anovelher2antibodydrug2009，69(2):9gate，inpatientspreviouslytreatedwithＲICHAＲDSDA，BＲAITEHFS，ANTHONYSP，etl．Achemotherap5IandpharmacologicstudyofMM111，abispecificHEＲ2/KＲOPI，LOＲUSSOP，MILLEＲKD，etaAphase2studyantibodyfusionprotein，incombinationwithmultipletheher2antibodydrugconjugatetrastuzumabdm1(TDM1)regimensinpatientswithadvancedHEＲ2positivesolidpatients(pts)withher2positivemetastaticbreastcancer(．previouslytreatedwithtrastuzumab，lapatinib，andSCHOEBEＲLB，F(xiàn)ABEＲAC，LIDN，etaAnerbb3．7y，MM121，isactiveincancerswithliganddependentHUＲVITZS，DIＲIXL，KOCSISJ，etl．Trastuzumab．4(TDM1)vstrastuzumabplusdocetaxel(h+t)inFOＲEＲOTOＲＲESA，SHAHJ，WOODT，et．Phaseiuntreatedher2positivemetastaticbreastcancer(mbc)