ALK陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療策略

ALK陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療策略第1頁/共43頁內(nèi)容背景初治時腦轉(zhuǎn)移的治療治療過程中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的治療治療策略第2頁/共43頁血腦屏障——

抗腫瘤藥物的阿喀琉斯之踵血腦屏障耐藥機制：1、內(nèi)皮細胞P糖蛋白等MDR基因高表達，增加藥物排除2、內(nèi)皮細胞排列緊密，藥物無法通過>98%的小分子藥物無法有效通過血腦屏障理論上100%的大分子藥物無法通過血腦屏障，但……WM.Pardrigde.NeuroRx,2005第3頁/共43頁靶向藥物腦脊液/血漿藥物濃度比值研究藥物血漿濃度腦脊液濃度腦/血比值吉非替尼13730nmol/L39.4nmol/L0.011厄洛替尼2980nmol/L19nmol/L0.02克唑替尼3237nmol/L0.616nmol/L0.0026JackmanDM,etal.JClinOncol2006;.2.YangH.TargetedOncology.2014；3.CostaDB,etal.JClinOncol2011;29:e443-5.克唑替尼IC50值：240nmol/LDMSO0.0010.010.1110020406080100120A549(KRASG12S)H3255(EGFRL858R)HCC827(EGFRdelE746_A750)H3122(EML4-ALKE13A20)克唑替尼(μM)細胞存活率(%)第4頁/共43頁PingYang,etal.JThoracOncol.2012;7:90–97ALK陽性NSCLC患者易發(fā)生腦、肝轉(zhuǎn)移ALK陽性NSCLC易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移第5頁/共43頁內(nèi)容背景初治時腦轉(zhuǎn)移的治療治療過程中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的治療治療策略第6頁/共43頁ALK陽性NSCLC克唑替尼治療前

存在腦轉(zhuǎn)移第7頁/共43頁MO07.02PROFILE1005、PROFILE1007：

克唑替尼用于晚期ALK重排非小細胞肺癌

腦轉(zhuǎn)移患者的臨床經(jīng)驗?zāi)康模?/p>

回顧性研究PROFILE1005和1007中ALK陽性腦轉(zhuǎn)移患者經(jīng)過克唑替尼治療療效研究終點：1.治療12周顱內(nèi)和全身DCR2.無疾病進展生存期（PFS）1.KimD-W,etal.JClinOncol2012;30(Suppl.)(abstr.7533);2.ShawAT,etal.NEnglJMed2013;368:2385–2394.第8頁/共43頁PROFILE1005、PROFILE1007研究中

888例可評估患者基線特征臨床特征未治療腦轉(zhuǎn)移（n=109)曾治療腦轉(zhuǎn)移（n=166)無腦轉(zhuǎn)移（n=613)中位年齡，年齡（范圍）48(22-77)48(19-81)54(24-83)性別，n(%)男性46(42)73(44)264(43)種族，n(%)亞洲人76(70)90(54)231(38)白人31(28)71(43)356(58)其他2(2)5(3)26(4)吸煙史，n(%)從未吸煙70(64)107(64)408(67)曾經(jīng)吸煙32(29)53(32)184(30)現(xiàn)在吸煙7(6)6(4)21(3)組織學，n(%)腺癌105(96)159(96)572(93)ECOG生存質(zhì)量評分n(%)021(19)40(24)186(30)168(62)96(58)332(54)2/320(18)30(18)95(15)疾病進展，n(%)局部進展6(6)8(5)49(8)轉(zhuǎn)移103(94)158(95)564(92)腦轉(zhuǎn)移部位分類，n(%)目標病灶9(8)9(5)NA目標和非目標病灶13(12)9(5)NA非目標病灶87(80)148(89)NAECOGPS,EasternCooperativeOncologGroupperformancestatus;NA,notapplicable第9頁/共43頁克唑替尼對基線有/無腦轉(zhuǎn)移（BM）患者的

抗腫瘤活性未治療腦轉(zhuǎn)移（n=109)

n結(jié)果曾治療腦轉(zhuǎn)移（n=166)n結(jié)果無腦轉(zhuǎn)移（n=613)n結(jié)果12周疾病控制率，%（95%CI）顱內(nèi)10956(46-66)16662(54-70)NA全身10963(54-72)16665(57-72)61371(68-75)客觀緩解率，%（95%CI）顱內(nèi)1097(3-14)1667(4-12)NA腦轉(zhuǎn)移目標病灶2218(5-40)1833(13-59)NA全身10953(43-63)16646(39-54)61355(51-59)中位至腫瘤緩解期（范圍）a，周顱內(nèi)86.0(4.9-12.4)126.4(5.9-17.7)NA全身586.1(2.0-31.4)776.1(3.1-35.3)3366.1(3.0-49.1)中位緩解持續(xù)時間b（范圍）a，周顱內(nèi)826(6.1-59.3)12NR(6.0-59.9)NA全身5848(5.3-55.0)7756(4.4-95.3)33649.0(4.1-96.1)中位全身無進展生存b（95%CI）c月1098.3(6.7-14.0)16613.5(6.2-16.5)6139.9(8.8-12.2)第10頁/共43頁DCR以SD為主第11頁/共43頁克唑替尼治療后腦轉(zhuǎn)移灶完全緩解病例使用克唑替尼前克唑替尼250mg每天兩次治療6周后該腦轉(zhuǎn)移（分類為目標病灶）患者曾化療和姑息性顱內(nèi)放射治療。治療6周后病灶完全緩解，并維持54周直至數(shù)據(jù)終止（courtesyofJ-YHan,NationalCancerCenter,Goyang,SouthKorea）

第12頁/共43頁PROFILE1014研究設(shè)計主要入組標準FISH法測定ALK陽性a局部晚期，復發(fā)或轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC無既往系統(tǒng)性治療的晚期患者ECOGPS0?2病灶可測量經(jīng)治療穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移患者可入組N=343克唑替尼

250mgBIDPO,

連續(xù)用藥(N=172)培美曲塞

500mg/m2

+

順鉑75mg/m2

或卡鉑AUC5–6q3w,

≤6個周期

(N=171)研究終點主要終點PFS(RECISTv1.1,IRR審核)次要終點ORROS安全性

患者生活質(zhì)量報告(EORTCQLQ-C30,LC13,EQ-5D)隨機分組

疾病進展后允許交叉至克唑替尼組c

aALK狀態(tài)由中心實驗室檢測，采用Abbott‘sVysisALKBreakApartFISHProbeKit

b分層因素：ECOGPS(0/1vs.2)，亞洲人vs.非亞洲人，腦轉(zhuǎn)移

（有vs.無）cIRR審核b

研究時間：2011-01–2013-07SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167?77第13頁/共43頁整體人群及基線時有/無腦轉(zhuǎn)移的系統(tǒng)療效

?PFSandORRa基線特征：克唑替尼組與化療組均有22%患者在隨機入組時，伴有腦轉(zhuǎn)移aByIRR;batbaseline;ctwo-sidedlog-ranktest(ITTpopulation:stratified;patientsubgroupswith/withoutbaselinebrainmetastases:unstratified);dcrizotinibvs.chemotherapy;etwo-sidedPearsonχ2test克唑替尼顯著提高ITT人群、基線時有/無腦轉(zhuǎn)移人群的疾病有效緩解率第14頁/共43頁整體人群及基線時有/無腦轉(zhuǎn)移的系統(tǒng)療效

-PFSandORRa基線特征：克唑替尼組與化療組均有22%患者在隨機入組時，伴有腦轉(zhuǎn)移aByIRR;batbaseline;ctwo-sidedlog-ranktest(ITTpopulation:stratified;patientsubgroupswith/withoutbaselinebrainmetastases:unstratified);dcrizotinibvs.chemotherapy;etwo-sidedPearsonχ2testHR0.450.40.51(95%CI)(0.35–0.60)(0.23–0.69)(0.38–0.69)Pc<0.001<0.001<0.001克唑替尼顯著降低ITT人群、基線時有/無腦轉(zhuǎn)移人群的疾病進展風險第15頁/共43頁整體人群及基線時有/無腦轉(zhuǎn)移的顱內(nèi)療效

?PFSNR,notreached;atimefromrandomizationtofirstdocumentationofintracranialtumorprogressionbyIRR;btwo-sidedlog-ranktestCriz

(n=39)Chemo(n=40)Events,n(%)9(23)12(30)Median,mo15.712.5HR(95%CI)0.45(0.19?1.07)Pb0.063基線時有腦轉(zhuǎn)移基線時無腦轉(zhuǎn)移51015253526159773103020100000132131Time(months)939256323311203711000Probabilityofnoprogression(%)CrizotinibChemotherapyNo.atrisk39400100806040200Time(months)CrizotinibChemotherapyNo.atrisk5101525353020Probabilityofnoprogression(%)0100806040200Criz

(n=132)Chemo(n=131)Events,n(%)16(12)14(11)Median,moNRNRHR(95%CI)0.69(0.33?1.45)Pb0.323第16頁/共43頁結(jié)論克唑替尼是ALK陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的標準治療克唑替尼治療ALK（+）NSCLC腦轉(zhuǎn)移為什么有效？第17頁/共43頁內(nèi)容背景初治時腦轉(zhuǎn)移的治療治療過程中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的治療治療策略第18頁/共43頁ALK陽性NSCLC克唑替尼治療后

出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移第19頁/共43頁回顧性分析放療+克唑替尼治療后持續(xù)克唑替尼治療孤立性CNS進展的ALK重排陽性NSCLC患者21例患者中，7例出現(xiàn)單發(fā)腦轉(zhuǎn)移進展患者持續(xù)接受克唑替尼治療至少4個月而沒有出現(xiàn)疾病進展其中1例患者在后續(xù)的克唑替尼治療期間出現(xiàn)復發(fā)的孤立性CNS失敗，但在再次接受放療后重新使用克唑替尼治療至少8.5個月日本經(jīng)驗TakedaM,etal.JThoracOncol2013;8:654-657.第20頁/共43頁腦轉(zhuǎn)移病灶的克唑替尼治療療效研究結(jié)論：對于CNS轉(zhuǎn)移病灶控制良好的孤立性CNS進展的ALK重排NSCLC患者，放療后持續(xù)克唑替尼治療可作為治療選擇之一TakedaM,etal.JThoracOncol2013;8:654-657.患者首次療效首次PFS(月)首次PD部位CNS失敗類型CNS轉(zhuǎn)移的治療第二次PFS(月)第二次PD部位第三次治療的PFS(月)1PR7.6CNS新病灶WBRT4.8肺、CNS2CR17.2CNS新病灶WBRT6.2(正進行)3SD4.1CNS新病灶SRT7.5肺4PR4.9CNS新病灶WBRT4.4肺5PR2.6CNS重生長SRT11.0CNS8.5(正進行)6PR11.0CNS重生長SRT7.5(正進行)7PR5.5CNS新病灶WBRT5.1(正進行)8PD1.6CNS新病灶無第21頁/共43頁歐美經(jīng)驗AndrewJ,etal.JThoracOncol.2012December;7(12):1807–1814.第22頁/共43頁第23頁/共43頁2015NCCNALK陽性NSCLC中新增

腦轉(zhuǎn)移PD后治療第24頁/共43頁最新的報道：ALK+NSCLC腦轉(zhuǎn)移的

生存和預(yù)后因素JohungKL，etal.JClinOncol,2015;33.回顧6個中心90例ALK陽性的腦轉(zhuǎn)移患者，其中84例接受過放療（SRS和/或WBRT)，86例接受過克唑替尼，41例接受過第二代TKI。研究終點：OS，顱內(nèi)PFS(iPFS)，利用COX模型的預(yù)后因素分析第25頁/共43頁總生存期和顱內(nèi)無進展生存期m-OS=49.5m

(29.0—notreach)顱內(nèi)PFS=11.9m(10.1—18.2m)JohungKL，etal.JClinOncol,2015;33.第26頁/共43頁顱外病灶轉(zhuǎn)移或患者KPS評分對療效影響伴有顱外遠處轉(zhuǎn)移的患者，生存期顯著縮短（32.6mvs.notreach,p=0.003）KPS評分是OS的強預(yù)測因素，KPS90-100，OS：54.8mKPS70-80，OS：27.8mKPS<70,OS：3.5m(p<0.001)JohungKL，etal.JClinOncol,2015;33.第27頁/共43頁顱內(nèi)病灶數(shù)量或TKI治療時機對療效的影響診斷時顱內(nèi)病灶數(shù)量與長期生存未見顯著相關(guān)在使用TKI前即出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者，生存期較接受TKI治療過程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者更長JohungKL，etal.JClinOncol,2015;33.第28頁/共43頁腦轉(zhuǎn)移未治療接受過腦轉(zhuǎn)移治療中位顱內(nèi)TTP=7months中位全身TTP=12.5months中位顱內(nèi)TTP=13.2months中位全身TTP=14.0months此項研究中的發(fā)現(xiàn)與PROFILE1005/1007的結(jié)論一致接受過局部治療的腦轉(zhuǎn)移患者，顱內(nèi)病灶PFS可達13.2月JohungKL，etal.JClinOncol,2015;33.第29頁/共43頁不同類型放療對腦轉(zhuǎn)移生存沒有顯著區(qū)別OSiPFSJohungKL，etal.JClinOncol,2015;33.第30頁/共43頁Alectinib治療克唑替尼耐藥后的腦轉(zhuǎn)移Alectinib（600mgBID）可測量病灶（n=16）可測量和不可測量病灶（n=52）緩解患者（ORR，%）12（75.0）21(40.4)[95%CI][47.6;92.7][27.0;54.9]

完全緩解，n(%)4(25.0)13(25.0)Non-CR/non-PD4(25.0)30(57.7)*缺失或不可評估0(0.0)1(1.9)DCR，n(%)16(100.0)46(88.5)[95%CI][79.4;100.0][76.6;95.6]中位DOR，月（95%CI）11.1[5.8;11.1]11.1[10.8;NE]*包括只在具有可測量病灶患者中觀察到的PRCNSORR瀑布圖Shaw,etal.2015WCLCAbstract1261.自基線直徑減少(最大值)(%)患者CR(n=4SD(n=4)PR(n=8)10-40-50-70-80-100503040200-1 0-30-20-60-90第31頁/共43頁CNSORR（根據(jù)既往放療情況）所有CNS轉(zhuǎn)移的患者*（n=52）Alectinib（600mgBID）既往接受過放療（n=34）既往未接受過放療（n=18）緩解患者（ORR，%）9（26.5）12(66.7)[95%CI][12.9;44.4][41.0;86.7]

完全緩解，n（%）3(8.8)10(55.6)

部分緩解，n（%）6(17.6)2(11.1)疾病穩(wěn)定，n（%）20(58.8)5(27.8)

疾病進展，n（%）4(11.8)1(5.6)

缺失或不可評估，n（%）1(2.9）—*包括可測量病灶和不可測量病灶Shaw,etal.2015WCLCAbstract1261.第32頁/共43頁三代ALK/ROS1TKI：lorlatinib(PF-06463922)

在晚期ALK/ROS1NSCLC中的療效和安全性第33