凍干制品的生產以及質量保證技術-田原繁廣（日揮株式會社產業(yè)工程統(tǒng)括總部GMP技術部）課件

日揮株式會社產業(yè)工程統(tǒng)括總部GMP技術部凍干制品的生產以及質量保證技術培訓課程參考資料20072007年5月24日會場：杭州海外海西溪賓館課程概要1.凍干制劑的特性和要點

５月22日?包括驗證的思維方法2.驗證事例介紹

5月23日上午：?工藝驗證?確認?清潔驗證

3.設施設備的構筑 ５月23日下午：?布局?分區(qū)?關鍵核?隔離裝置

4.設計事例介紹5月24日上午：?各工程設備設計要點?GMP要件對應?記錄文件要點【參考資料】?公用系統(tǒng)驗證 ?C&Q概要?ＣＳＶ本章節(jié)概要公用系統(tǒng)設備的驗證

?制藥用水的設計與驗證

?空調系統(tǒng)的設計與驗證C&QCSV設備構建規(guī)程設備構建流程原水的設定原水水質的把握要求水質的設定要求水量的設定設備能力討論/決定設備組成討論/決定?水源種類?供應的穩(wěn)定性?原水水質數(shù)據(jù)?水質分析結果?污染情況?年間變動?劑型?機器種類?日本藥典?C-GMP/USP?水的管理方法（各用水點的用量）?生產設備的公用系統(tǒng)概要?生產日程（用水時間）?緩沖罐供應?能力的討論（水的管理方法）（滅菌/殺菌方法）（InitialCost/RunningCost）?設備能力?各設備的INPUT/OUTPUT?水質條件（保證條件）?水的管理方法?滅菌方法?InitialCost/RunningCost?公用系統(tǒng)條件?原水的決定?原水水質數(shù)據(jù)（設計用）?各用水點設備（儲罐/路線etc）

材質?制藥用水設備 能力/系統(tǒng)參數(shù)?緩沖罐容量?管道尺寸?設備構成?制藥用水設備?公用設施概要?監(jiān)測項目PFD,P&ID制藥用水設備數(shù)據(jù)單OUTPUTINPUT設計階段制藥用水設備的基本組成

活性炭塔原水制藥用水生產設備ＲＯ膜裝置脫イオン裝置(精製水タンク)（ＵＦ膜裝置）ＵＦ水タンク注射用水タンク蒸餾器純蒸氣發(fā)生裝置純蒸気ヘッダー純水生產裝置純水供應裝置純蒸氣發(fā)生裝置注射用水生產裝置純蒸氣供應裝置注射用水供給裝置原水從哪里來？水質如何？與劑型相符的何種水如何生產供應？無熱原水用水點注射用水用水點純蒸氣用氣點WFI使用量?頻率公用系統(tǒng)概要設備能力討論/決定例設備能力討論/決定例緩沖罐與供應能力的討論WFI使用量與WFI供應量1000090008000700060005000400030002000100008:00AM8:15AM8:30AM8:45AM9:00AM9:15AM9:30AM9:45AM10:00AM10:15AM10:30AM10:45AM11:00AM11:15AM11:30AM11:45AM12:00AM12:15AM12:30AM12:45AM1:00PM1:15PM1:30PM1:45PM2:00PM2:15PM2:30PM2:45PM3:00PM3:15PM3:30PM3:45PM4:00PM4:15PM4:30PM4:45PM5:00PM5:15PM時間WFI使用量/供應量(L)WFI使用量WFI供應量交點：緩沖罐容量斜率：供應能力WFITANK用水點ＷＦＩ供應STILL設備能力討論/決定例緩沖罐與供應能力的討論WFI使用量與WFI供應量1000090008000700060005000400030002000100008:00AM8:15AM8:30AM8:45AM9:00AM9:15AM9:30AM9:45AM10:00AM10:15AM10:30AM10:45AM11:00AM11:15AM11:30AM11:45AM12:00AM12:15AM12:30AM12:45AM1:00PM1:15PM1:30PM1:45PM2:00PM2:15PM2:30PM2:45PM3:00PM3:15PM3:30PM3:45PM4:00PM4:15PM4:30PM4:45PM5:00PM5:15PM時間WFI使用量/供應量(L)WFI使用量WFI供應量交點：緩沖罐容量

斜率：供應能力WFITANK用水點ＷＦＩ供應STILLSTILL小大TANK大小WFI儲罐低液位開始生產清算結束:WFI儲罐液位(L):流量(L/min)18/47ＷＦＩ儲罐與蒸餾器的恰當容積設計WFI儲罐高液位設備能力討論/決定例制藥用水設備的基本組成

活性炭塔原水制藥用水生產設備ＲＯ膜裝置脫イオン裝置(精製水タンク)（ＵＦ膜裝置）ＵＦ水罐注射用水儲罐蒸餾器純蒸氣發(fā)生裝置純蒸氣集氣管純化水生產裝置（ＸＸｍ３／ｈｒ）純化水供應裝置純蒸氣發(fā)生裝置注射用水生產裝置純蒸氣供應裝置注射用水供給裝置決定大致的生產供應能力決定各儲罐容量和供應能力。無熱原水用水點注射用水用水點純蒸氣用氣點各功能結合的技術組成單元去除對象離子微粒微生物致熱源有機物活性炭塔離子交換器精密過濾反滲透膜超濾膜蒸餾器紫外線滅菌燈◎―○×△――◎××◎◎◎◎―××○◎◎◎○（死滅）×――◎◎◎○×―○○△◎基本完全去除、○去除效果好、△去除效果一般、×反效果、―對象外―各功能結合的技術●ＡＣ＋ＲＯ＋ＥＤＩＥＤＩ特點：?造價高?水質好?細菌污染性低?節(jié)省空間（無化學排水）純水水罐原水水罐ＡＣＲＯＡＣ：活性炭ＲＯ：反滲透ＥＤＩ：電去離子裝置●ＡＣ＋M/BＥＤＩ特點：?造價低?運行成本低?細菌污染性強?需要化學中和設備純水水罐原水水罐ＡＣＭ／ＢＡＣ：活性炭Ｍ／Ｂ：混床式離子交換器驗證

制藥用水設備驗證的要點●制藥用水設備驗證的關鍵有以下3點（根據(jù)FDA高純水系統(tǒng)檢查指南）(1）能獲得目的水質（與藥品質量相符）證明ＳＯＰ合理性的數(shù)據(jù)充分。(2)該ＳＯＰ具有科學依據(jù)，并顯示有恒常性。(3)年間季節(jié)的變動對最終水質或操作規(guī)程無影響。制藥用水驗證

制藥用水設備驗證要點原水制藥用水制藥用水生產設備制藥用水生產SOPＩＮＰＵＴ原水水質季節(jié)變動ＯＵＴＰＵＴ對原水水質變化無影響的水質ＶＡLＩＤＡＴＩＯＮ設備的DQ,IQ、OQ,思考方法相同從前段開始、按順序進行。水質管理項目

管理程序最適化１年

長期能力的確認對潛在的季節(jié)變動進行評價，確認能采取對應措施３2-4周

證明一貫設定的范圍內能運行證明能生產并供應符合一貫要求水質的水２2-4周

設定適當?shù)倪\行條件設定并決定運行、清潔、維修規(guī)程證明能生產并供應所要求水質的水１期間主要目的階段摘自ISPEBaselineVol.4WaterandSteamSystems1stEdition/January2001制藥用水驗證

設備驗證項目和步驟(１）實施檢查和試驗＜機器：塔?槽類＞(A)材料檢查（millsheet）事先不索要的話，以后很難到手。(B)耐壓?氣密性試驗耐壓試驗以設計壓力1.5倍、氣密性試驗以1.25被進行。(C)外觀?尺寸檢查目視檢查尺寸是否符合設計圖，通氣口的個數(shù)和位置是否正

確，外觀是否有傷痕等(D)焊接檢查目視檢查確認是否按規(guī)程進行了焊接溶接。另外，還要檢查是

否收集了正確的焊接記錄（焊接員，焊接時間，溫濕度）。驗證

設備的驗證項目和步驟(１）實施檢查和試驗（續(xù)）(E)表面／處理檢查機械研磨或電解研磨（ＥＰ）處理品：檢驗片等進行比較(F)清潔確認出廠前進行。通常，用白手套等進行測試確認。(G)現(xiàn)場驗收確認出廠后、到現(xiàn)場搬運的過程中沒有損傷嗎？(H)現(xiàn)場安裝確認在現(xiàn)場按設計圖進行了安裝嗎？對操作性（維修空間是否足夠或儀器是否在容易操作的地

方)等進行再確認（這些原本必須在設計確認即DQ階段必須進行

確認的。）驗證

制藥用水設備驗證的要點＜管道＞(A)管道的線路檢查（LINECHECK）應根據(jù)Ｐ＆ＩＤ（管道儀表流程圖）而非管道圖進行檢查(B)焊接檢查、記錄每日早晚制作檢驗片，以確保提高施工質量。(C)傾斜度檢查（衛(wèi)生管）供應環(huán)路或排冷凝水，排水部分管道有足夠的傾斜度對于松弛的管道，應在支持點的前后增加測定點。(D)６Ｄ檢查（衛(wèi)生管）即所謂的“死角”檢查(E)管道沖洗確認用水或空氣對管道進行沖洗后，檢查沖洗流體所經過的過濾

器上是否有異物，以確認管道施工時是否有碎渣等遺留。驗證

(D)校正（僅重要儀表）確認重要儀表與標準儀表的誤差。在記錄里附上所使用的標準儀表的校正說明

書以及追溯體系圖。至于環(huán)路儀器、必須使用感應器、轉換器、

指針／記錄儀各自的誤差的綜合判定標準

（各組成要素的誤差的平方和的平方根）。驗證

＜控制盤＞(A)外觀?尺寸檢查確認是否符合規(guī)格要求。也進行操作性的再確認。(B)現(xiàn)場安裝確認確認是否符合規(guī)格要求。作業(yè)性、維修空間等的檢查。(C)絕緣檢查檢查控制盤的絕緣性。(D)環(huán)檢查（I/O檢查）包括檢查自動閥的動作，進行指示警報等的LC

(E)程序測試／系統(tǒng)測試出廠前、根據(jù)模擬器進行程序及設置前的系統(tǒng)測試(F)公用系統(tǒng)確認確認運行所需的公用系統(tǒng)的供應狀態(tài)制藥用水設備的總結

◆

制藥用水不僅僅是公用系統(tǒng)也是藥品的組成部分之一，必須在設計、施工、運行以及日常運用的整個過程中進行驗證。◆

設計思想必須與生產設備相統(tǒng)一◆

迅速捕捉各法規(guī)或最新動向，在滿足所需水質及用途的同時，也必須考慮到包括成本在內的設備最適化。支撐藥品質量的重要設備空調系統(tǒng)設計與驗證設備設計要點設備構建流程劃分清潔度劃分氣流?室壓計算風量空調系統(tǒng)圖各生產區(qū)空調分區(qū)計算熱負荷機器構成控制系統(tǒng)機器?風管?配管布局等室內環(huán)境監(jiān)測生產工藝設置AL(根據(jù)需要）換氣次數(shù)室內環(huán)境重要參數(shù)清潔度的規(guī)定CFU/10ft3(CFU/m3)≥0.5μm－－200－－20,0003,500,000GradeD－－－Pharmaceutical(withlocalmonitoring)3,500,000NoneSterileSupportAreas10020,0003,500,0002,000350,000GradeCControlledAreas(管理區(qū)域）25(88)100,000(3,530,000）Class100,000350,000OtherProcessingZones102,000350,00003,500GradeB－－－Class10,0003,500CriticalProcessingZones<103,50003,500GradeACriticalAreas(關鍵區(qū)域）1(3.5)100(3,530)Class100≥0.5μmCFU/m3≥5μm≥0.5μm≥5μm≥0.5μm最大允許微粒數(shù)個/m3最大微生物數(shù)最大允許微粒數(shù)個/m3最大允許微粒數(shù)個/m3最大微生物數(shù)允許微粒數(shù)個/ft3(個/m3)InOperation(動態(tài)）區(qū)域說明InOperation(動態(tài)）AtRest(靜態(tài)）區(qū)域說明區(qū)域說明InOperation(動態(tài)）ISO13408-1EU-GMPAnnex-1FDA無菌制劑指南ISPEGuide設備設計要點１．潔凈室四原則不帶入塵埃（微生物）不產生塵埃（微生物）若產生塵埃（微生物），迅速清除不堆積塵埃（微生物）２．防止交叉污染★以上是空調設計的重要原則！設備設計要點１-１．不帶入塵埃（微生物）供氣側設置HEPA過濾器確保室壓差

（防止從低潔凈度的區(qū)域的流入空氣）循環(huán)方式

VS全外氣方式用潔凈蒸氣進行加濕進入不同潔凈度的潔凈室需進行更衣重要區(qū)域盡量減少作業(yè)人員的介入設備設計要點１-２．不產生不帶入塵埃（微生物）恰當更衣生產設備的產塵量最小化濕度的維持和管理

（為了抑制微生物繁殖）設備設計要點１-３．若產生塵埃（微生物），迅速清除適當?shù)膿Q氣次數(shù)重要區(qū)域的單向流單元局部排氣室內供排氣口的配置合理設備設計要點１-４．不堆積塵埃（微生物）內裝平滑容易清掃房屋形狀凹凸少配管、電線線路、換氣口無難清掃的凹陷空調系統(tǒng)充分考慮滅菌性

（確保滅菌時的氣密性及熏蒸后的排氣系統(tǒng)）

設備設計要點２．防止交叉污染合理的空調分區(qū)（空調系統(tǒng)分離）確保室間壓差

（防止不同制劑生產區(qū)空氣的互流）全外氣方式、或是循環(huán)風管管道里的HEPA過濾器 （危害性、高致敏性產品等多品種生產設施）空氣進入口、排氣口的配置合理

設備設計要點確保室間壓差：室壓差的設定安瓶清洗室填充室軋蓋密封室檢查收集室無菌走廊隧道滅菌柜關鍵區(qū)域●確保氣流方向為潔凈度高的區(qū)域流向潔凈度低的區(qū)域●充注意填充室的室壓（絕對值）不要過高●注意各室間壓差不要過大（特別是填充室VS安瓶清洗室、軋蓋密封室VS檢查收集室等→倒瓶）潔凈走廊無菌更衣室氣流方向＋：１０～１５Ｐａ＋＋＋＋＋＋＋＋±０Ｐａ設備設計要點

FDA:0.05inch=12.5PaEU-GMP:10～15Pa取中間點12.5Pa左右恰當嗎？

確保室間壓差：室間壓差的最適值是多少呢？12.5Pa25.0Pa10.015.0控制幅22.527.5控制幅17.020.5傳感器允許誤差最差情況3.5Pa的壓差設備設計要點確保室間壓差：室壓控制方法HEPAVDVDHEPAVDHEPAPCDCAVCAV△：風量調節(jié)閥△：CAV＋壓差閥○：CAV＋室壓控制閥CAV；定風量裝置ＰＣＤ：壓力控制閥設備設計要點循環(huán)方式VS全外氣方式HEPARFMF21萬個/ft3at0.5μm最差情況10萬個/ft3at0.5μm11.5萬個/ft3at0.5μm10％外氣120萬個/ft3at0.5μm50％效率at0.5μm99.99％at0.5μm12個/ft3at0.5μmHEPARFMF120萬個/ft3at0.5μm60萬個/ft3at0.5μm50％效率at0.5μm99.99％at0.5μm60個/ft3at0.5μm循環(huán)方式全外氣方式設備設計要點用潔凈蒸汽進行加濕用含四氫化氮N2H4

（還原劑：有致癌可能）等蒸

氣鍋用防腐蝕劑的蒸氣進行加濕是不合理的防腐蝕劑的使用濃度應為FDA所批準的食品添加劑

規(guī)定濃度以下使用以軟水作為原水的間接加濕器是解決辦法之一設備設計要點適當?shù)膿Q氣次數(shù)換氣次數(shù)和清潔度的恢復時間（EU-GMP推薦15～20

分鐘）10萬1萬100潔凈度時間（分）設備設計要點適當?shù)膿Q氣次數(shù)100,000級(動態(tài))區(qū)域、換氣次數(shù)一般為20次／Hr10,000級(動態(tài))區(qū)域、換氣次數(shù)大多為30～50次／Hr無菌工程室相鄰的A/L、更衣室的潔凈度靜態(tài)時100（EU-GMP)是必要的，但最低換氣次數(shù)需要50次／Hr

左右設備設計要點室內供排氣口的合理配置潔凈室有以下２種類型 ?置換型（單一方向流單元：100級） ?稀釋型（亂流型：10,000級、100,000級）若為稀釋型、則需要注意空氣送氣口的合理配置以

防產生死角吸氣口、原則上設置在地面近處的墻壁上室內環(huán)境監(jiān)控為了確認恰當維持了生產環(huán)境，需要對重要參數(shù)進行檢測重要參數(shù)的監(jiān)控頻率根據(jù)以下3點而決定 ?對生產產生的影響的重大性 ?短時間（短期間）內測定值的變化可能性 ?控制機器若發(fā)生故障，測定值變化可能性

（例：室壓控制閥

VS

手動風量調節(jié)閥）監(jiān)控對象也許根據(jù)上敘3點決定?監(jiān)控的必要性室內環(huán)境監(jiān)控監(jiān)控項目長期監(jiān)控例項目對象區(qū)域室壓無菌室、重要工程室室間壓差無菌?非無菌的邊界溫度原料?產品長期停留的房間濕度原料?產品長期暴露的房間潔凈度無菌室、重要工程室單向流單元風速單向流單元內室內環(huán)境監(jiān)控監(jiān)控項目定期監(jiān)控／試驗

例項目頻率對象區(qū)域室壓1次/天潔凈區(qū)域的所有房間（氣壓計）潔凈度１or2次/年無菌室、重要工程室（無長期監(jiān)控的情況下，應更加頻繁的監(jiān)控）風量換氣次數(shù)1次/年潔凈區(qū)所有房間HEPA完整性試驗１or2次/年所有HEPA過濾器（也有根據(jù)重要程度度進行劃分的）空調設備的驗證

驗證對象設備如下：直接影響系統(tǒng)：驗證對象 ?無菌/潔