間質(zhì)性肺疾病與

第一節(jié)間質(zhì)性肺疾病當前1頁，總共66頁。概述間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitiallungdisease，ILD）是一組主要累及肺間質(zhì)、肺泡和（或）細支氣管的肺部彌漫性疾病。200多種疾病。共同特征：臨床特征：緩慢進展，漸進性勞力性氣促。病理特征：限制性通氣功能障礙拌彌散功能降低，低氧血癥，最終致呼吸衰竭。X線特征：雙肺彌漫性病變，彌漫性肺纖維化，蜂窩肺。當前2頁，總共66頁。ILD是以肺泡壁為主并包括肺泡周圍組織及其相鄰支持結(jié)構(gòu)病變的一組疾病群,病因近200種。由于多數(shù)ILD病變不僅僅局限于肺泡間質(zhì),而可累及肺泡上皮細胞、肺毛細血管內(nèi)皮細胞和細支氣管,并常伴有肺實質(zhì)受累如肺泡炎、肺泡腔內(nèi)蛋白滲出等改變,故也稱為彌漫性實質(zhì)性肺疾病(DiffuseParenchymalLungDisease,DPLD),因此ILD與DPLD所含的概念相同,是所有彌漫性間質(zhì)性肺病的總稱。當前3頁，總共66頁。以前：彌漫性間質(zhì)性肺疾病+彌漫性實質(zhì)性肺疾病=彌漫性肺疾病現(xiàn)在：彌漫性間質(zhì)性肺疾病=彌漫性實質(zhì)性肺疾病當前4頁，總共66頁。中國ILD的流行病學

中華醫(yī)學會呼吸病學分會ILD學組組織國內(nèi)10家醫(yī)學院附屬醫(yī)院或教學醫(yī)院對1990-2003年間收治的ILD患者資料進行初步調(diào)查結(jié)果.

診斷分類與年齡分布

國內(nèi)10家醫(yī)院自1990-2003年間共收治ILD患者2764例,其中60%大于50歲,這說明ILD主要影響年齡較大人群。

在這些患者中,特發(fā)性肺纖維化/普通型間質(zhì)性肺炎(IPF/UIP)697例(25.2%),結(jié)締組織疾病相關ILD(CTD-ILD)421例(15.2%),結(jié)節(jié)病140例(5.1%),外源性過敏性肺泡炎(EAA)99例(3.6%)。

IPF和CTD-ILD患者發(fā)病年齡偏大,50歲以上發(fā)病的比例分別是70%和60%。結(jié)節(jié)病和EAA患者相對年輕,50歲以下發(fā)病的比例分別是75%和60%。

值得注意的是,近半數(shù)ILD患者未能接受診斷分類,提示我們需要提高對ILD的認識與診斷水平。

當前5頁，總共66頁。中國ILD的流行病學住院人數(shù)年度變化1990-2003年,ILD住院人數(shù)逐年增加,尤其是2000年后增加明顯。1990年56例,約占呼吸科住院人數(shù)的2%,全院住院人數(shù)的1‰。2003年增加到485例,上述2個比例升至4.7%和2.5‰。這一方面反映了對ILD認識和診斷水平的提高,另一方面可能也提示ILD發(fā)病率確有上升趨勢。

當前6頁，總共66頁。中國ILD的流行病學診斷情況

1990-2003年,2/3以上的ILD病例通過臨床資料分析獲得診斷,應用支氣管肺泡灌洗(BAL)和支氣管鏡肺活檢協(xié)助診斷者566例(22%),且大部分是2000年后的病例。胸腔鏡和開胸肺活檢總例數(shù)分別為107例(4%)和79例(3%),從1990年的0例增加到2003年的34例和22例。這些新技術的開展使得ILD的診斷更加明確。

通過外科肺活檢確診ILD共151例,其中UIP為33.1%,非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)為23.2%,特發(fā)性閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎為13.2%,特發(fā)性脫屑性間質(zhì)性肺炎為4%,呼吸性細支氣管炎伴間質(zhì)性肺病為3.3%,CTD-ILD為6.6%,結(jié)節(jié)病為5.3%,其他11.3%。

1990-2003年期間,ILD發(fā)病6個月內(nèi)確診的例數(shù)逐漸增多,2003年為231例,占全年ILD總例數(shù)的45.6%。當前7頁，總共66頁。概念肺實質(zhì)：各級支氣管和肺泡結(jié)構(gòu)。肺間質(zhì)：肺泡上皮與血管內(nèi)皮之間、終末氣道上皮以外的支持組織，包括血管和淋巴管組織。正常肺間質(zhì)的成分：細胞和細胞外基質(zhì)。細胞成分：約75%，間葉細胞、炎癥細胞、免疫活性細胞。其中間葉細胞包括成纖維細胞、平滑肌細胞、血管周圍細胞。成纖維細胞包括難以分類的間質(zhì)細胞、成纖維細胞和肌成纖維細胞。炎癥及免疫活性細胞包括單核-巨噬細胞、淋巴細胞、肥大細胞。當前8頁，總共66頁。概念細胞外基質(zhì)（ECM）：包括基質(zhì)和纖維成分。

基質(zhì)（基底膜）：由糖蛋白、層粘連蛋白、纖維連接蛋白等組成。

纖維成分：膠原纖維、彈力纖維。當前9頁，總共66頁。概念間質(zhì)腔（肺泡間隔）：相鄰肺泡之間的空隙。內(nèi)有毛細血管和淋巴管分布。肺毛細血管：內(nèi)皮細胞和基底膜。內(nèi)皮細胞連接疏松，有利于液體和蛋白質(zhì)進入間質(zhì)腔。薄層腔：在間質(zhì)腔內(nèi)，部分毛細血管緊貼肺泡壁即薄層腔，有利于氣體交換。厚層腔：部分毛細血管與肺泡壁之間有一定的間隙即厚層腔。有利于間質(zhì)液的儲存和血管-間質(zhì)腔-肺泡之間液體移動的調(diào)節(jié)。間質(zhì)腔內(nèi)有淋巴管終端，吸引腔內(nèi)的水分和蛋白質(zhì)，維持間質(zhì)腔的儲水量，防止間質(zhì)和肺泡水腫。當前10頁，總共66頁。當前11頁，總共66頁。發(fā)病機制共同點：肺實質(zhì)和肺間質(zhì)都有不同程度的炎癥，在炎癥損傷和修復過程中導致肺纖維化的形成。根據(jù)免疫效應細胞的比例不同，ILD的炎癥分兩類型。中性粒細胞肺泡炎-特發(fā)性肺纖維化、家族性肺纖維化、膠原血管性疾病伴肺間質(zhì)纖維化、石棉肺等。淋巴細胞性肺泡炎-肺結(jié)節(jié)病、鈹肺、過敏性肺炎等。當前12頁，總共66頁。發(fā)病機制炎癥細胞、免疫細胞、肺泡上皮細胞和成纖維細胞及其分泌的介質(zhì)和細胞因子在肺纖維化的發(fā)病上起重要作用。活化肺泡巨噬細胞：中性粒細胞趨化因子、多種蛋白酶、肺泡巨噬細胞源性生長因子、IL-1、IL-8、黏附因子。活化T淋巴細胞：單核細胞趨化因子、巨噬細胞移動抑制因子、IL-2。中性粒細胞：膠原酶、彈性蛋白酶、氧自由基。損傷的肺泡上皮細胞：TNF-a、TGF-b、IL-8。均參與損傷與修復過程。炎癥階段早期去除病因或有效治療，可逆轉(zhuǎn)。炎癥持續(xù)，導致肺結(jié)構(gòu)破壞和纖維組織增生，形成不可逆的肺纖維化和蜂窩肺改變。當前13頁，總共66頁。分類按發(fā)病的急緩分類：急性亞急性慢性按病因明確分類：病因已明病因未明當前14頁，總共66頁。主要的間質(zhì)性肺疾病分類病因已明一、職業(yè)/環(huán)境1，無機粉塵（硅沉著病、石棉肺、煤肺、鈹肺）2，有機粉塵吸入導致的外源性過敏性肺泡炎（霉草肺、蔗肺、蘑菇肺、伺鴿肺）3，有害氣體和煙霧（二氧化硫、氮氧化物金屬氧化物、熱源樹脂）二、藥物1，抗腫瘤藥物（博來霉素、絲裂霉素、白消安、甲氨蝶呤）2，心血管藥物（氨碘酮）3，抗癲癇藥物（苯妥因鈉、卡馬西平）4，其他藥物（呋喃妥因、柳氮磺胺嘧啶、口服避孕藥、海洛因、口服降糖藥、三環(huán)類抗抑郁藥）三、治療誘發(fā)1，氧中毒2，放射線照射四、感染（血播型卡氏肺囊蟲病、病毒性肺炎、肺部真菌感染）五、慢性心臟?。ǚ嗡[）六、腫瘤（癌性淋巴管炎）七、其他（慢性腎率、移植排斥反應）病因未明一、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎1,特發(fā)性肺纖維化(IPF)2,非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)3,隱源性機化性肺炎(COP)4,急性間質(zhì)性肺炎(AIP)5,脫屑型間質(zhì)性肺炎(DIP)6,呼吸性細支氣管炎性間質(zhì)性肺病(RB-ILD)7,淋巴性間質(zhì)性肺炎(LIP)二、結(jié)節(jié)病三、結(jié)締組織相關的ILDRA、PPS、SLE、PM/DMMCTD、AS四、肺血管病相關的ILDWegener肉芽腫、Churg-Strauss綜合征、壞死性結(jié)締組織樣肉芽腫?。∟SG）五、淋巴細胞增殖性疾病相關性的ILD淋巴瘤樣肉芽腫六、肺淋巴管平滑肌瘤?。≒LAM）七、遺傳性疾病相關的ILD家族性肺纖維化、結(jié)節(jié)性硬化病、神經(jīng)纖維瘤病八、肺泡充填性疾病肺泡蛋白沉積癥、肺泡微石癥、肺含鐵血黃素沉著癥九、其他ILDARDS當前15頁，總共66頁。DPLD分類

目前,呼吸病學界一般均采用2002年由美國胸科學會(ATS)和歐洲呼吸病學會(ERS)推薦的DPLD和特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的分類方法①已知原因的DPLD,如藥物及與結(jié)締組織病相關和與環(huán)境相關的間質(zhì)性肺病等;②肉芽腫性DPLD,如結(jié)節(jié)病和外源過敏性肺泡炎等;③罕見但具有臨床病理學特征的DPLD,如淋巴管平滑肌瘤病,朗格罕細胞增生癥和肺泡蛋白沉著癥等;④特發(fā)性間質(zhì)性肺炎。

當前16頁，總共66頁。診斷一、病史二，胸部影象學檢查:胸片\HRCT三、肺功能檢查四、支氣管肺泡灌洗檢查（BALF）五、肺活檢：1,經(jīng)纖支鏡行支氣管肺活檢（TBLB）2,外科肺活檢（SLB），包括開胸或胸腔鏡肺活檢六、全身系統(tǒng)檢查當前17頁，總共66頁。外源性過敏性肺泡炎當前18頁，總共66頁。急性粟粒性肺結(jié)核當前19頁，總共66頁。結(jié)節(jié)病當前20頁，總共66頁。急性肺出血當前21頁，總共66頁。非淋巴管肌瘤病當前22頁，總共66頁。臨床診斷思路

關于ILD的診斷,需依靠病史、體格檢查、胸部X線檢查(特別是HRCT)和肺功能測定來進行綜合分析。診斷步驟包括下列三點:明確是否是彌漫性間質(zhì)性肺病(ILD/DPLD);明確屬于哪一類ILD/DPLD;如何對特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(ⅡP)進行鑒別診斷。

當前23頁，總共66頁。1、明確是否為彌漫性間質(zhì)性肺病

病史中最重要的癥狀是進行性氣短、干咳和乏力。多數(shù)ILD患者體格檢查可在雙側(cè)肺底聞及Velcro啰音。晚期病人缺氧嚴重者可見紫紺。

胸部X線對ILD/DPLD的診斷有重要作用。疾病早期可見磨玻璃樣改變,更典型的改變是小結(jié)節(jié)影、線狀(網(wǎng)狀)影或二者混合的網(wǎng)狀結(jié)節(jié)狀陰影。肺泡充填性疾病表現(xiàn)為彌漫性邊界不清的肺泡性小結(jié)節(jié)影,有時可見含氣支氣管征,晚期肺容積縮小可出現(xiàn)蜂窩樣改變。

肺功能檢查主要表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙和彌散功能(DLCO)下降。動脈血氣分析可顯示不同程度的低氧血癥,而二氧化碳潴留罕見。

當前24頁，總共66頁。2、屬于哪一類ILD/DPLD?(1)詳實的病史是基礎:包括環(huán)境接觸史、職業(yè)史、個人史、治療史、用藥史、家族史及基礎疾病情況。

(2)胸部X線影像(特別是HRCT)特點可提供線索:根據(jù)影像學的特點、病變分布、有無淋巴結(jié)和胸膜的受累等,可對ILD/DPLD進行鑒別診斷。①病變以肺上葉分布為主提示肺朗格漢斯組織細胞增生癥(PLCH)、囊性肺纖維化和強直性脊柱炎。②病變以肺中下葉為主提示癌性淋巴管炎、慢性嗜酸細胞性肺炎、特發(fā)性肺纖維化以及與類風濕關節(jié)炎、硬皮病相伴的肺纖維化。③病變主要累及下肺野并出現(xiàn)胸膜斑或局限性胸膜肥厚提示石棉肺。④胸部X線呈游走性浸潤影提示變應性肉芽腫性血管炎、變應性支氣管肺曲菌病、慢性嗜酸細胞性肺炎。⑤氣管旁和對稱性雙肺門淋巴結(jié)腫大強烈提示結(jié)節(jié)病,也可見于淋巴瘤和轉(zhuǎn)移癌。⑥蛋殼樣鈣化提示矽肺和鈹肺。出現(xiàn)KeleyB線而心影正常時提示癌性淋巴管炎,如果伴有肺動脈高壓,應考慮肺靜脈阻塞性疾病。⑦出現(xiàn)胸膜腔積液提示類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、藥物反應、石棉肺、淀粉樣變性、肺淋巴管平滑肌瘤病或癌性淋巴管炎。⑧肺容積不變和增加提示并存阻塞性通氣障礙如肺淋巴管平滑肌瘤病、PLCH等。

當前25頁，總共66頁。2、屬于哪一類ILD/DPLD?(3)支氣管肺泡灌洗檢查有確診價值或者有助于診斷:①找到感染原,如卡氏肺孢子蟲;②找到癌細胞;③肺泡蛋白沉積癥:支氣管肺泡灌洗液呈牛乳樣,過碘酸-希夫染色陽性;④含鐵血黃素沉著癥:支氣管肺泡灌洗液呈鐵銹色并找到含鐵血黃素細胞;⑤石棉小體計數(shù)超過1/ml:提示石棉接觸。

分析支氣管肺泡灌洗液細胞成分的分類在某種程度上可幫助區(qū)分ILD/DPLD的類別。

(4)某些實驗室檢查包括:①抗中性粒細胞胞漿抗體:見于韋格納肉芽腫;②抗腎小球基底膜抗體:見于肺出血腎炎綜合征;③針對有機抗原測定血清沉淀抗體:見于外源性過敏性肺泡炎;④特異性自身抗體檢測:提示相應的結(jié)締組織疾病。

當前26頁，總共66頁。3、如何對特發(fā)性間質(zhì)性肺炎進行鑒別診斷如經(jīng)上述詳實地詢問病史、必要的實驗室和支氣管肺泡灌洗檢查及胸部影像學分析,仍不能確定為何種ILD/DPLD,就應歸為特發(fā)性間質(zhì)性肺炎。當前27頁，總共66頁。已知原因的DPLD、肉芽腫性DPLD和罕見但具有臨床病理學特征的DPLD等三類DPLD涵蓋了上百種疾病,其中很多種疾病又較少見,不為臨床醫(yī)師所熟悉,診斷較為困難。因此,若要診斷某一種特發(fā)性間質(zhì)性肺炎,就需要進行詳細的鑒別診斷,排除該三組所包括的疾病。有時還需要進行有創(chuàng)檢查,如經(jīng)支氣管鏡肺活檢、經(jīng)皮或開胸肺活檢取肺活檢組織,然后進行組織病理學檢查,從而判定患者究竟是繼發(fā)于某種原因的DPLD還是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎。

當前28頁，總共66頁。特發(fā)性肺纖維化(IPF)

概念IPF是指原因不明并以普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)為特征性病理改變的一種慢性炎癥性間質(zhì)性肺疾病,是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP)的一種類型.主要表現(xiàn)為彌漫性肺泡炎、肺泡單位結(jié)構(gòu)紊亂和肺纖維化。IIP分五型:普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)即IPF脫屑性間質(zhì)性肺炎(DIP)呼吸性細支氣管炎伴間質(zhì)性肺病(RBILD)非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)急性間質(zhì)性肺炎(AIP)UIP不同于特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP)的其他類型,是一獨立疾病.當前29頁，總共66頁。特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP)的分類

2002年ATS和ERS推薦

特發(fā)性間質(zhì)性肺炎分兩組(共七種)普通型間質(zhì)性肺炎組:特發(fā)性肺纖維化(UIP)非普通型間質(zhì)性肺炎組:脫屑型間質(zhì)性肺炎(DIP)呼吸性細支氣管炎性間質(zhì)性肺病(RB-ILP)急性間質(zhì)性肺炎(AIP)隱源性機化性肺炎(COP)淋巴細胞型間質(zhì)性肺炎(LIP)非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)

當前30頁，總共66頁。發(fā)病機制發(fā)病機制不清楚?？赡懿∫颍航佑|粉塵或金屬、自身免疫、慢性反復微量胃內(nèi)容物吸入、病毒感染、吸煙。遺傳對發(fā)病可能有影響。致病因素致使肺泡上皮和基底膜損傷，啟動成纖維細胞的募集、分化和增生，致使膠原和細胞外基質(zhì)過度生成。損傷的肺泡上皮和炎癥浸潤的白細胞分泌TNF-a、TGF-b、IL-8，促進肺纖維化過程。肺泡內(nèi)氧化負荷過重，參與肺泡損傷。這種慢性損傷和纖維增生修復過程，導致肺纖維化。當前31頁，總共66頁。病理IPF的病理改變與病變的嚴重程度有關。主要特點：病變在肺內(nèi)分布不一，可在同一視野內(nèi)看到正常、間質(zhì)炎癥、纖維增生和蜂窩肺的變化，以下肺和胸膜下區(qū)域病變明顯。肺泡壁增厚，伴有膠原沉積、細胞外基質(zhì)增加和灶性單核細胞浸潤。炎癥細胞少，局限在膠原沉積區(qū)后蜂窩肺區(qū)。肺泡腔內(nèi)有少量II-型肺泡細胞聚集。蜂窩肺氣囊、纖維化和纖維增殖灶。繼發(fā)改變：肺容積減小，牽拉性支氣管擴張和肺動脈高壓。當前32頁，總共66頁。臨床表現(xiàn)癥狀1發(fā)病年齡多在中年以上,男∶女≈2∶1,兒童罕見。2起病隱襲,主要表現(xiàn)為干咳、進行性呼吸困難,活動后明顯。3本病少有肺外器官受累,但可出現(xiàn)全身癥狀,如疲倦、關節(jié)痛及體重下降等,發(fā)熱少見。體征450%左右的患者出現(xiàn)杵狀指(趾),多數(shù)患者雙肺下部可聞及ｖｅｌｃｒｏ音。5晚期出現(xiàn)發(fā)紺,偶可發(fā)生肺動脈高壓、肺心病和右心功能不全等。當前33頁，總共66頁。實驗室檢查Ｘ線胸片(高千伏攝片)：1常表現(xiàn)為網(wǎng)狀或網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影伴肺容積減小。隨著病情的進展,可出現(xiàn)直徑多在3～15ｍｍ大小的多發(fā)性囊狀透光影(蜂窩肺)。2病變分布:多為雙側(cè)彌漫性,相對對稱,單側(cè)分布少見。病變多分布于基底部、周邊部或胸膜下區(qū)。3少數(shù)早期患者出現(xiàn)癥狀時,Ｘ線胸片可無異常改變，或呈磨玻璃樣改變。當前34頁，總共66頁。ＨＲＣＴ1ＨＲＣＴ掃描有助于評估肺周邊部、膈肌部、縱隔和支氣管

血管束周圍的異常改變,對ＩＰＦ的診斷有重要價值。2可見次小葉細微結(jié)構(gòu)的改變,如線狀、網(wǎng)狀、磨玻璃狀陰影。3病變多見于中下肺野周邊部,常表現(xiàn)為網(wǎng)狀和蜂窩肺,亦可見新月型影、胸膜下線狀影和極少量磨玻璃影。多數(shù)患者上述影像混合存在。在纖維化嚴重區(qū)域常有牽引性支氣管和細支氣管擴張,和(或)胸膜下蜂窩肺樣改變。當前35頁，總共66頁。特發(fā)性肺纖維化當前36頁，總共66頁。肺功能檢查1典型肺功能改變?yōu)橄拗菩酝夤δ苷系K,表現(xiàn)為肺總量(ＴＬＣ)、功能殘氣量(ＦＲＣ)和殘氣量(ＲＶ)下降。1秒鐘用力呼氣容積(ＦＥＶ1)/用力肺活量(ＦＶＣ)正?；蛟黾?。2單次呼吸法一氧化碳彌散(ＤＬＣＯ)降低,即在通氣功能和肺容積正常時,ＤＬＣＯ也可降低。3通氣/血流比例失調(diào),動脈血氧分壓(ＰａＯ2)、動脈血二氧化碳分壓(ＰａＣＯ2)下降,肺泡-動脈血氧分壓差Ｐ(Ａ-

ａ)Ｏ2增大。

當前37頁，總共66頁。ＢＡＬＦ檢查1ＢＡＬＦ檢測的意義在于縮?。桑蹋脑\斷范圍即排除其他肺疾病(如腫瘤、感染、嗜酸粒細胞肺炎、外源性過敏性肺泡炎、結(jié)節(jié)病和肺泡蛋白沉積癥等)。但對診斷ＩＰＦ價值有限。2ＩＰＦ患者ＢＡＬＦ中中性粒細胞(ＰＭＮ)數(shù)增加,占細胞總數(shù)的5%以上,晚期部分患者同時出現(xiàn)嗜酸粒細胞數(shù)增加。

當前38頁，總共66頁。血液檢查1ＩＰＦ的血液檢查結(jié)果缺乏特異性。2可見紅細胞沉降率增快,血中丙種球蛋白、乳酸脫氫酶(ＬＤＨ)水平升高。3出現(xiàn)某些抗體陽性或滴度增高,如抗核抗體(ＡＮＡ)和類風濕因子(ＲＦ)等可呈弱陽性反應。當前39頁，總共66頁。組織病理學改變

1開胸/胸腔鏡肺活檢的組織病理學呈ＵＩＰ改變。2病變分布不均勻,以下肺為重,胸膜下、周邊部小葉間隔周圍的纖維化常見。3低倍顯微鏡下呈“輕重不一,新老并存”的特點,即病變時相不均一,在廣泛纖維化和蜂窩肺組織中?；祀s炎性細胞浸潤和肺泡間隔增厚等早期病變或正常肺組織。4肺纖維化區(qū)主要由致密膠原組織和增殖的成纖維細胞構(gòu)成。成纖維細胞局灶性增殖構(gòu)成所謂的“成纖維細胞灶”。蜂窩肺部分由囊性纖維氣腔構(gòu)成,常常內(nèi)襯以細支氣管上皮。另外,在纖維化和蜂窩肺部位可見平滑肌細胞增生。5排除其他已知原因的ＩＬＤ和其他類型的ＩＩＰ。

當前40頁，總共66頁。診斷標準根據(jù)有（無）外科(開胸/胸腔鏡)肺活檢資料，有2種確診標準。(一)有外科肺活檢資料1肺組織病理學表現(xiàn)為ＵＩＰ特點。2同時具備下列條件：（1）除外其他已知病因所致的間質(zhì)性肺疾病,如藥物、環(huán)境因素和風濕性疾病等所致的肺纖維化。（2）肺功能異常,表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙和(或)氣體交換障礙。（3）Ｘ線胸片和ＨＲＣＴ可見典型的異常影像。當前41頁，總共66頁。診斷標準(二)無外科肺活檢資料(臨床診斷)缺乏肺活檢資料原則上不能確診ＩＰＦ,但如患者免疫功能正常,且符合以下所有的主要診斷條件和至少3/4的次要診斷條件,可臨床診斷ＩＰＦ。1主要診斷條件:(1)除外已知原因的ＩＬＤ,如某些藥物毒性作用、職業(yè)環(huán)境接觸史和風濕性疾病等;(2)肺功能表現(xiàn)異常,包括限制性通氣功能障礙[肺活量(ＶＣ)減少,而ＦＥＶ1/ＦＶＣ正?；蛟黾覿和(或)氣體交換障礙(靜態(tài)/運動時Ｐ(Ａ

ａ)Ｏ2增加或ＤＬＣＯ降低);(3)胸部ＨＲＣＴ表現(xiàn)為雙肺網(wǎng)狀改變,晚期出現(xiàn)蜂窩肺,可伴有極少量磨玻璃影;(4)經(jīng)支氣管肺活檢(ＴＢＬＢ)或ＢＡＬＦ檢查不支持其他疾病的診斷。2次要診斷條件:(1)年齡>50歲;(2)隱匿起病或無明確原因的進行性呼吸困難;(3)病程≥3個月;(4)雙肺聽診可聞及吸氣性ｖｅｌｃｒｏ音。

當前42頁，總共66頁。鑒別診斷ＩＰＦ除了與其他原因引起的ＩＬＤ相鑒別外,還需要與其他類型的ＩＩＰ相鑒別。ＩＰＦ占所有ＩＩＰ的60%以上,ＮＳＩＰ次之,而ＤＩＰ/ＲＢＩＬＤ和ＡＩＰ相對少見。把ＵＩＰ與其他類型的ＩＩＰ區(qū)別開來至關重要,因其治療和預后有很大區(qū)別。當前43頁，總共66頁。一，脫屑型間質(zhì)性肺炎(DIP)

呼吸性細支氣管炎性間質(zhì)性肺病(RB-ILP)1ＤＩＰ:男性多發(fā),絕大多數(shù)為吸煙者。起病隱襲,干咳,進行性呼吸困難。半數(shù)患者有杵狀指(趾)。實驗室檢查無特殊。肺功能呈限制性通氣功能障礙,彌散功能降低,但不如ＩＰＦ/ＵＩＰ顯著。影像學上早期出現(xiàn)雙肺磨玻璃樣改變,后期也出現(xiàn)線狀、網(wǎng)狀、結(jié)節(jié)狀間質(zhì)影像。與ＵＩＰ不同的是ＤＩＰ通常不出現(xiàn)蜂窩樣改變。ＲＢＩＬＤ:臨床表現(xiàn)同ＤＩＰ。杵狀指(趾)相對少見。影像學上2/3患者ＨＲＣＴ出現(xiàn)網(wǎng)狀

結(jié)節(jié)影,未見磨玻璃影。2ＤＩＰ顯著的病理學改變是肺泡腔內(nèi)肺泡巨噬細胞(ＡＭ)均勻分布,見散在多核巨細胞。與此相伴的是輕、中度肺泡間隔增厚,伴少量炎性細胞浸潤,無明顯的纖維化和成纖維細胞灶。在低倍鏡下病變均勻分布,時相一致,與ＵＩＰ分布多樣性形成鮮明對比。當ＡＭ聚積以細支氣管周圍氣腔為主,而遠端氣腔不受累時,這一病理改變?yōu)镽B-ILP。3多數(shù)糖皮質(zhì)激素治療反應良好。

當前44頁，總共66頁。二，急性間質(zhì)性肺炎(AIP)1ＡＩＰ原因不明,起病急劇。臨床表現(xiàn)為咳嗽、嚴重呼吸困難,繼之很快進入呼吸衰竭。多數(shù)病例發(fā)病前有“感冒”樣癥狀,半數(shù)以上患者有發(fā)熱。肺部影像學檢查表現(xiàn)為雙側(cè)彌漫性網(wǎng)狀、細結(jié)節(jié)及磨玻璃樣陰影。急驟進展可融合成斑片乃至實變影。2病理表現(xiàn)為彌漫性肺泡損傷(ＤＡＤ)機化期改變。3ＡＩＰ預后不良,死亡率極高,生存期很短,多在1～2個月內(nèi)死亡。當前45頁，總共66頁。三，非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)1可發(fā)生于任何年齡,男性多于女性,主要臨床表現(xiàn)為咳嗽、氣短,少數(shù)患者有發(fā)熱。2影像學上表現(xiàn)為雙側(cè)間質(zhì)性浸潤影,雙肺斑片磨玻璃陰影是本病ＣＴ特征性所見。3病理改變?yōu)榉闻荼诿黠@增厚,呈不同程度的炎癥和纖維化,病變時相一致,但缺乏ＵＩＰ、ＤＩＰ或ＡＩＰ的特異性改變。肺泡結(jié)構(gòu)破壞較輕,肺泡間隔內(nèi)由淋巴細胞和漿細胞混合構(gòu)成的慢性炎性細胞浸潤是ＮＳＩＰ的特點。

4本病對糖皮質(zhì)激素反應好,預后良好。當前46頁，總共66頁。四，隱源性機化性肺炎(COP)

隱源性機化性肺炎(COP)即特發(fā)性機化性肺炎。該病多見于中年人,發(fā)病時間較短,平均少于3個月。臨床表現(xiàn)與下呼吸道感染相似,常為不同程度的咳嗽和呼吸困難,可有清痰,甚至膿痰。肺功能呈限制性通氣功能障礙,可伴輕度阻塞性改變。皮質(zhì)類固醇治療有效,但部分患者在減量或停藥后可復發(fā)。

HRCT常表現(xiàn)為下肺胸膜下或支氣管周圍的實變,內(nèi)可見充氣支氣管征,病變區(qū)域常有輕度柱狀支氣管擴張。大多數(shù)患者經(jīng)治療能好轉(zhuǎn),可殘留少許索條狀影。

當前47頁，總共66頁。五，淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎（LIP）

淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎(LIP)也是傳統(tǒng)的間質(zhì)性肺炎分型,采用免疫組化檢查已能區(qū)別它與淋巴增生性疾病。特發(fā)性LIP少見,好發(fā)于50~60歲,女性多見。其臨床表現(xiàn)不明確,起病緩慢,呈逐漸加重的咳嗽、氣短等。

HRCT常表現(xiàn)為雙肺彌漫分布的磨玻璃樣陰影和模糊的網(wǎng)狀小結(jié)節(jié)影,可見囊狀影和蜂窩影,可伴有肺大泡或小葉間隔增厚,偶可見廣泛片狀實變影。

當前48頁，總共66頁。當前49頁，總共66頁。當前50頁，總共66頁。DIP當前51頁，總共66頁。NSIP當前52頁，總共66頁。當前53頁，總共66頁。治療(一)推薦的藥物和劑量迄今,對肺纖維化尚沒有一種令人滿意的治療方法。臨床較常用的藥物包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑/細胞毒藥物和抗纖維化制劑。上述藥物可以單獨或聯(lián)合應用,其使用劑量和療程應視患者的具體情況而定。推薦的治療方案為:糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤。當前54頁，總共66頁。(二)療程與療效判定1療程:(1)一般治療3個月后觀察療效,如果患者耐受好,未出現(xiàn)并發(fā)癥和副作用,可繼續(xù)治療至少6個月以上。(2)已治療6個月以上者,若病情惡化,應停止治療或改用、合用其他藥物;若病情穩(wěn)定或改善,應維持原有治療。一般多主張聯(lián)合用藥。

(3)已治療12個月以上者若病情惡化,應停止治療或改用、合用其他藥物治療;若病情穩(wěn)定或改善,也應維持原有治療。

(4)治療滿18個月以上的患者,繼續(xù)治療應個體化。

當前55頁，總共66頁。2療效判定(1)反應良好或改善:①癥狀減輕,活動能力增強。②Ｘ線胸片或ＨＲＣＴ異常影像減少。③肺功能表現(xiàn)為ＴＬＣ、ＶＣ、ＤＬＣＯ、ＰａＯ2較長時間保持穩(wěn)定。以下數(shù)據(jù)供參考:ＴＬＣ或ＶＣ增加≥10%,或至少增加≥200ｍｌ;ＤＬＣＯ增加≥15%或至少增加3ｍｌ·ｍｉｎ-1·ｍｍＨｇ-1;動脈血氧飽和度(ＳａＯ2)增加>4%;心肺運動試驗中ＰａＯ2增加≥4ｍｍＨｇ(具有2項或2項以上者認為肺生理功能改善)。(2)反應差或治療失敗:①癥狀加重,特別是呼吸困難和咳嗽。②Ｘ線胸片或ＨＲＣＴ上異常影像增多,特別是出現(xiàn)了蜂窩肺或肺動脈高壓跡象。③肺功能惡化。以下數(shù)據(jù)供參考:ＴＬＣ或ＶＣ下降≥10%或下降≥200ｍｌ;ＤＬＣＯ下降≥15%或至少下降≥3ｍｌ·ｍｉｎ-1·ｍｍＨｇ-1;ＳａＯ2下降≥4%,或運動試驗中Ｐ(Ａ

ａ)Ｏ2增加≥4ｍｍＨｇ(具有2項或2項以上者認為肺功能惡化)。

當前56頁，總共66頁。

抗纖維化治療隨著對IPF發(fā)病機制研究的深入,治療策略已從抗炎為主,轉(zhuǎn)向?qū)PF的病理生理各個具體環(huán)節(jié)進行干預,許多治療藥物已進入臨床試驗階段。

抗纖維化治療

肺泡上皮細胞和成纖維細胞已成為IPF治療研究的靶細胞。保護肺泡上皮細胞并促進損傷肺泡上皮的正常修復,抑制肺成纖維細胞的增殖及其向肌成纖維細胞的轉(zhuǎn)化,誘導肺成纖維細胞凋亡,均是抑制IPF發(fā)生發(fā)展的關鍵,亦是治療的目標。

當前57頁，總共66頁。目前抗肺纖維化的藥物

秋水仙堿研究證實,秋水仙堿具有潛在的抗纖維化作用,可用于IPF的治療。秋水仙堿可抑制成纖維細胞分泌膠原纖維,減少肺纖維化患者肺泡巨噬細胞釋放成纖維細胞生長因子和纖維連接素。它還可抑制微管的功能、阻止成纖維細胞前膠原向膠原轉(zhuǎn)化。

Douglas的一項臨床試驗結(jié)果顯示,秋水仙堿在改善IPF患者肺功能和生存率方面并不比潑尼松更有效,但其安全性和患者的耐受性較好。

甲苯吡啶酮體外研究顯示,甲苯吡啶酮可以抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)表達。TGF-β是肺纖維化過程中較為關鍵的因子,可以刺激成纖維細胞分泌膠原,增加細胞外基質(zhì)(ECM)的沉積。在動物實驗中,研究者發(fā)現(xiàn),甲苯吡啶酮可以減輕博萊霉素誘導的動物模型肺纖維化程度。甲苯吡啶酮是一種可以口服、副作用輕微、患者耐受性較好的藥物,相應的臨床試驗已進入Ⅲ期階段,目前已取得了一些令人鼓舞的結(jié)果。

當前58頁，總共66頁。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及他汀類藥物血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和他汀類藥物,在體內(nèi)和體外肺纖維化模型中均顯示了抗纖維化作用。體外研究顯示,血管緊張素Ⅱ是一種具有促成纖維細胞有絲分裂作用的血管活性肽,可以激活成纖維細胞,ACEI則可以阻斷Fas介導的肺泡上皮細胞凋亡。他汀類藥物可通過誘導成纖維細胞凋亡而阻止纖維組織形成。相關的臨床試驗已開展,但尚未獲得有價值的數(shù)據(jù)。細胞因子制劑細胞因子網(wǎng)絡紊亂是肺纖維化形成的關鍵因素。通過