造血干細(xì)胞移植的并發(fā)癥

關(guān)于造血干細(xì)胞移植的并發(fā)癥第1頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六造血干細(xì)胞移植造血干細(xì)胞移植泛指將各種來源的正常造血干細(xì)胞在患者接受超劑量化/放療后，通過靜脈輸注移植入受者體內(nèi)，以替代原有的病理性造血干細(xì)胞，從而使正常的造血與免疫功能得以重建。第2頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六造血干細(xì)胞移植流程及相關(guān)問題受者供者HLA配型HLA配型預(yù)處理動員干細(xì)胞采集回輸植入造血及免疫重建是否相合與植入、GVHD、復(fù)發(fā)有關(guān)預(yù)處理相關(guān)毒性、感染、出血GVHD、植入綜合征、感染、出血植入失敗、GVHD、感染復(fù)發(fā)、繼發(fā)腫瘤、淋巴細(xì)胞增生疾病等各種并發(fā)癥處理VOD、出血性膀胱炎第3頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六預(yù)處理相關(guān)毒性第4頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六預(yù)處理期間預(yù)處理化療藥物毒性 胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉)

粘膜炎、癲癇、出血

第5頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六預(yù)處理期間照射并發(fā)癥頭痛、腮腺炎、腹瀉第6頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六心臟毒性：CTX是主要因素：CTX不超過1.55g/m2×4次幾乎不發(fā)生嚴(yán)重心臟毒性。腎臟毒性：避免聯(lián)合應(yīng)用腎毒性藥物肺部毒性：特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IPS）：與TBI和化療藥物有關(guān)預(yù)處理期間第7頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六肝臟毒性：肝靜脈閉塞（VOD）：TBI及大劑量化療造成的肝臟損害。主要表現(xiàn)為體液潴留、痛性肝大、膽紅素升高，也可以有轉(zhuǎn)氨酶升高。中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性：白質(zhì)腦病預(yù)處理期間第8頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六預(yù)處理后～植活前（一）感染－途徑（加強無菌觀念，減少醫(yī)源性感染、部位、病原體檢測及時機、治療。細(xì)菌感染最多見，真菌其次，病毒較少)。第9頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六預(yù)處理后～植活前（一）出血－及時發(fā)現(xiàn)、及時處理、預(yù)防為主第10頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六肝靜脈閉塞VOD多在移植后30以內(nèi)發(fā)生，尤其是6—20d,最多見于7—9d。以肝內(nèi)小靜脈纖維性閉塞為主要病理表現(xiàn)臨床表現(xiàn)：①肝進行性腫大，觸痛（右上腹）②體重進行性增加（水鈉潴留）短期內(nèi)增加5%以上。③黃疸診斷：①B超肝靜脈狹窄②肝活檢預(yù)后：30－50％患者死亡預(yù)處理后～植活前（一）第11頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六高危因素：肝炎病史第二次移植AL復(fù)發(fā)或未獲CR者年齡＞15歲。allo高于auto女高于男BU，萬古霉素，二性B，無環(huán)鳥苷。預(yù)防：低分子肝素優(yōu)思弗250mgtid前列腺素E1預(yù)處理后～植活前（二）第12頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六預(yù)處理后～植活前（二）出血性膀胱炎－預(yù)處理毒性、病毒感染臨床表現(xiàn)：尿急、尿痛實驗室檢查：尿常規(guī)檢查可有鏡下或肉眼血尿1、多飲水，勤排尿2、抗感染治療3、膀胱灌洗，減少出血4、全身用止血藥物。治療：第13頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六預(yù)處理后～植活前（二）貧血－輸血必須照射。移植物抗宿主?。℅VHD):超急性GVHD和急性GVHD－發(fā)熱、皮疹（過敏）、腹瀉、黃疸第14頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六植活前后急性GVHD真菌、病毒感染肝靜脈阻塞綜合征VOD遲發(fā)性出血性膀胱炎－病毒相關(guān)，加強隔離，預(yù)防醫(yī)源性交叉感染。第15頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六移植3個月后慢性GVHD感染：病毒、細(xì)菌、真菌、結(jié)核等免疫功能恢復(fù)異常—數(shù)量、質(zhì)量恢復(fù)的不同步性營養(yǎng)狀況心理問題第16頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六移植物抗宿主病(GVHD)第17頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六概述是造血干細(xì)胞移植的主要并發(fā)癥和造成死亡的重要原因分為急性和慢性兩種，一般急性GVHD在移植后100d內(nèi)發(fā)生，慢性GVHD則在移植100d后發(fā)生

—但急、慢性GVHD不能絕對用時間區(qū)分臨床表現(xiàn)復(fù)雜第18頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六第19頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六移植物抗宿主病影響因素女性供者給男性受者GVHD風(fēng)險升高；女性供者曾妊娠或接受輸血進一步增加男性受者aGVHD的發(fā)生率。供或受者年齡過大，風(fēng)險上升無菌環(huán)境與胃腸道消毒滅菌預(yù)防aGVHD有效次要組織相容性抗原的差異導(dǎo)致GVHD發(fā)生增加TBI劑量增加GVHD危險性GVHD預(yù)防采用單一藥物MTX或CSAaGVHD增加供者血清皰疹病毒陽性或受者CMV陽性第20頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六急性移植物抗宿主病由免疫學(xué)所決定的供受者間的組織相容性抗原的差異是GVHD的根本原因。移植物中的T淋巴細(xì)胞識別了受者的不同組織相容性抗原而增殖分化，進而把受者的某些組織或器官作為靶目標(biāo)進行免疫攻擊，使這些組織或器官發(fā)生損害。主要表現(xiàn)皮疹、腹瀉、黃疸；表現(xiàn)為多種靶器官損傷及器官系統(tǒng)功能減退的自身免疫樣綜合征。第21頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六aGVHD皮疹最先出現(xiàn)最早出現(xiàn)的癥狀有紅斑、丘疹、水皰、甚至皮膚剝脫好發(fā)部位在四肢背面、面頰部、耳朵上部，頸后、手掌和腳掌。手掌受累可以是GVHD的特異表現(xiàn)。常與藥疹及病毒感染所致皮疹相似。第22頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六第23頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六胃腸道aGVHD主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉一般為褐綠色水樣便嚴(yán)重時為腹部絞痛及血水便應(yīng)與腸道的病毒及細(xì)菌感染來鑒別常依靠腸鏡檢查及活檢第24頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六第25頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六肝臟aGVHD常為淤膽改變，可表現(xiàn)為黃疸需與移植過程中可能發(fā)生肝臟病變及黃疸鑒別包括病毒性肝炎、藥物肝損傷、肝臟細(xì)菌及真菌感染，VOD等第26頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六aGVHD其他表現(xiàn)aGVHD時免疫反應(yīng)的全身表現(xiàn)發(fā)熱體重下降貧血、血小板減少、白細(xì)胞降低第27頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六慢性GVHD發(fā)生根本原因仍是供受者間的組織相容性抗原的不同誘因常是aGVHD常與自身免疫性疾病表現(xiàn)相似可侵犯多種組織褐器官可出現(xiàn)自身抗體第28頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六cGVHD皮損的突出表現(xiàn)是色素沉著脫屑增厚或角化不良、苔蘚樣皮疹等，晚期出現(xiàn)皮膚硬化或關(guān)節(jié)攣縮。肝功能異常干眼癥外陰病變血小板減少等等慢性GVHD第29頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六GVHD與疾病復(fù)發(fā)的關(guān)系第30頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六GVHD的預(yù)防MTX15mg/㎡第1天10mg/㎡第3、6、11d，以后每周一次，直至移植后102d主要缺陷：MTX造血毒性，造血延遲CSA+MTXCSA3mg/kg.d6~12個月停藥。注意監(jiān)測血藥濃度，以調(diào)整用量FK5060.03mg/kg.d--1d開始持續(xù)24h靜點能口服后改口服或FK506+短期MTX或甲強龍MMF：0.5Bid+7d開始賽呢哌（CD25單抗）0.9%NS50ml+50mgqd+4d第31頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六GVHD的預(yù)防糖皮質(zhì)激素預(yù)防作用不佳甲強龍1~6mg/kg.d多采用2mg/kg.d，分2次應(yīng)用強的松0.5~1mg/kg.d第15d減量，維持水平丙球

5.0/次每周2次應(yīng)用3~6個月T細(xì)胞去除，可減少GVHD,但復(fù)發(fā)率高。第32頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六GVHD治療原則預(yù)防重于治療早診斷早治療治療中鑒別診斷第33頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六GVHD治療一線治療糖皮質(zhì)激素，甲強龍2mg/kg.d×14d

治療失敗定義：給藥后3天病情進展；7天病情無變化；14天未緩解。第34頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六MTXATG

多用于復(fù)治的aGVHD10~15mg/kgqod用7—14dCSA

治療aGVHD僅對不以CSA作GVHD預(yù)防者有效，減量者再加量仍可能有效FK506CD25單抗、OKT3單抗

GVHD治療二線治療第35頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六超急性GVHD超急性GVHD指異基因移植時經(jīng)常規(guī)應(yīng)用免疫抑制劑情況下，在造血干細(xì)胞植入前發(fā)生了發(fā)熱、皮疹、腹瀉、肝功能異常等GVHD表現(xiàn)有典型超急性GVHD者，兩年生存率30％第36頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六植入綜合征植入綜合征也叫毛細(xì)血管滲漏綜合征，是干細(xì)胞移植后常見癥狀和體征主要表現(xiàn)為發(fā)熱、紅皮樣皮疹及非心源性肺水腫外周血移植的發(fā)病率高于骨髓移植輕度僅需對癥較重病例可加腎上腺皮質(zhì)激素第37頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六感染并發(fā)癥一、感染的病原體種類和特點（一）移植后初期：多見機會感染，后期多見普通細(xì)菌感染及免疫抑制劑減量后發(fā)生的真菌和分枝菌感染。病毒感染常見以單純皰疹病毒（HSV）、巨細(xì)胞病毒（CMV）、帶狀皰疹病毒（VZV）、肝炎病毒（HBV、HCV）、EB病毒、呼吸道合胞病毒、乳多空病毒等。真菌感染以念珠菌、曲霉菌、隱球菌、毛霉菌、放線菌等。寄生蟲以卡氏肺囊蟲、弓漿蟲等。第38頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六感染并發(fā)癥（二）移植后早期（一個月內(nèi)）：感染以敗血癥、蜂窩組織炎、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎為主，侵入破壞的皮膚和粘膜、靜脈導(dǎo)管穿刺皮膚處。革蘭氏陽性菌占80%，革蘭氏陰性菌占20%。真菌以念珠菌和曲霉菌為主，病毒多為內(nèi)源潛在的HSV激活，占70~80%。（三）移植后中期（2~3個月）主要為病毒和寄生蟲感染，如CMV、VZV、HSV、腺病毒、卡氏肺囊蟲。第39頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六感染并發(fā)癥（四）移植后期（3個月至2年）細(xì)菌多以革蘭氏陽性菌肺結(jié)核病毒感染多見VZV感染及病毒性肝炎移植后期機會性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染常見于弓漿蟲腦炎及鞠霉菌腦炎，多致命第40頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六第41頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六感染并發(fā)癥二、感染的預(yù)防清除齲齒及肛瘺等感染病灶、全環(huán)境保護隔離、無菌操作及護理、藥物預(yù)防。G/GM-CSF及免疫球蛋白等生物制品促進造血和免疫功能恢復(fù)、監(jiān)測性細(xì)菌培養(yǎng)。預(yù)防性應(yīng)用抗微生物藥物（1）移植前一周口服腸道不吸收抗生素，如：黃連素、慶大霉素、SMZ-CO、制霉菌素、伊曲康唑。（2）氟奎諾酮類口服，青霉素類或頭孢菌素類。第42頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六感染并發(fā)癥預(yù)防性應(yīng)用更昔洛韋或無環(huán)鳥苷（1）更昔洛韋（2）無環(huán)鳥苷真菌預(yù)防：伊曲康唑，氟康唑,米卡芬凈第43頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六感染并發(fā)癥三、治療經(jīng)驗性治療足量廣譜尋找病原學(xué)第44頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六肺部并發(fā)癥特發(fā)性肺炎綜合征彌漫性肺泡出血植入綜合征的肺部表現(xiàn)慢性阻塞性肺部疾病第45頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六特發(fā)性肺炎綜合征移植前及預(yù)處理時放化療造成的肺間質(zhì)損傷，也可能為慢性GVHD累及肺所致，也不排除未知病原體診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）異基因干細(xì)胞移植（2）具有肺部疾病的非特異性癥狀和體征：呼吸困難、咳嗽、低氧血癥、發(fā)熱等（3）廣泛肺泡損傷證據(jù)：胸片、CT不規(guī)則片狀影、毛玻璃改變、雙肺彌漫浸潤影（4）無活動性感染證據(jù)治療：激素治療，早期未合并感染者