肝的生物化學(xué) (生物化學(xué)課件)

膽色素代謝與黃疸生物化學(xué)鐵卟啉類(lèi)化合物在體內(nèi)分解代謝產(chǎn)物的總稱(chēng).膽色素的定義膽紅素(主要)膽綠素膽素原Hb(80%)鐵卟啉酶類(lèi)(20%)膽素一、膽紅素的生成血紅素膽綠素珠蛋白膽紅素(醇式)血紅蛋白O2血紅素加氧酶NADPH+H+膽紅素(酮式)COFe微粒體膽綠素還原酶NADPH+H+胞液網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)非酯型膽紅素分子中雖含有羧基、羰基、羥基和亞氨基等極性基團(tuán)，但由于膽紅素分子不是以線性四吡咯結(jié)構(gòu)存在，而是通過(guò)分子內(nèi)部形成6個(gè)氫鍵得以穩(wěn)定，使膽紅素分子形成脊瓦狀的剛性折疊。膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖膽紅素是人體的一種內(nèi)源性毒物極性基團(tuán)包埋于分子內(nèi)部，而疏水基團(tuán)則暴露在分子表面，使膽紅素具有疏水親脂性質(zhì)，極易透過(guò)生物膜。當(dāng)透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織，它能抑制大腦RNA和蛋白質(zhì)的合成作用及糖代謝；與神經(jīng)核團(tuán)結(jié)合可產(chǎn)生核黃疸，干擾腦細(xì)胞的正常代謝及功能，故膽紅素是人體的一種內(nèi)源性毒物。二、膽紅素的運(yùn)輸膽紅素是非極性的脂溶性物質(zhì)，在血液中以膽紅素-清蛋白(未結(jié)合膽紅素)形式運(yùn)輸血漿[膽紅素-清蛋白]競(jìng)爭(zhēng)性有機(jī)陰離子[清蛋白]↑[膽紅素]脂性膜細(xì)胞[膽紅素-脂類(lèi)][膽紅素]血漿膽紅素-清蛋白的濃度變化關(guān)系意義：●增加膽紅素的水溶性，利于運(yùn)輸●限制膽紅素自由透過(guò)生物膜，避免其對(duì)細(xì)胞的毒性(如膽紅素腦病或核黃疸)清蛋白分子有膽紅素高和低親和力部位每升血漿的清蛋白結(jié)合342～427.5μmol而血漿膽紅素濃度1.7～17.1μmol/L(0.1～1mg/dl)正常人尿中無(wú)未結(jié)合膽紅素,Why?三、膽紅素在肝中的轉(zhuǎn)化1、肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取2、膽紅素在肝細(xì)胞中的結(jié)合3、肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的排泄（一）肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取未結(jié)合膽紅素清蛋白膽紅素胞膜特異受體攝取Y蛋白或Z蛋白復(fù)合物肝血竇尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（二）膽紅素在肝細(xì)胞中的結(jié)合膽紅素-Y蛋白或膽紅素-Z蛋白運(yùn)至滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)后進(jìn)入本階段UDPGUDPG脫氫酶UDPGA2NAD+2NADH+2H+UDPGT膽紅素可與下列分子或基團(tuán)進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)葡萄糖醛酸基雙葡萄糖醛酸膽紅素(70%～80%)單葡萄糖醛酸膽紅素(20%～30%)葡萄糖木糖硫酸甲基乙?；拾彼嵴?%～3%(結(jié)合膽紅素)反應(yīng)部位:肝、腎、腸粘膜有利于排泄可消除其毒性（三）肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的排泄肝細(xì)胞中結(jié)合膽紅素毛細(xì)膽管逆濃度梯度的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理仍不清楚四、膽紅素在腸道中的變化及膽色素的腸肝循環(huán)

d-尿膽素原中膽素原糞膽素原葡萄糖醛酸膽紅素膽紅素葡萄糖醛酸+2H+4H+6H+12H腸道細(xì)菌+8H-2Hd-尿膽素l-尿膽素糞膽素膽素(有色)尿膽素原糞膽素原尿膽素糞膽素膽素原(無(wú)色)l:無(wú)旋光d:右旋膽紅素在腸道中的變化（還原）中膽素原10～20%膽素原門(mén)靜脈重新吸收膽素原膽素排泄80%～90%生理意義膽素原可大部排出膽素原的腸肝循環(huán)體循環(huán)每天排0.5～4mg原型血紅蛋白血紅素膽綠素膽紅素球蛋白NADPH+H+膽紅素清蛋白復(fù)合物血液膽紅素Y,Z蛋白膽紅素-Y,Z蛋白葡萄糖醛酸膽紅素酯膽素原膽素排泄葡萄糖醛酸膽紅素膽紅素膽素原尿膽素FeNADPH+H+COO2網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)UDPGA肝葡萄糖醛酸膽素原腸肝循環(huán)腸管滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)五、高膽紅素血癥與黃疸正常成人血清膽紅素為1.7～17.1μmol/L游離膽紅素占80%結(jié)合膽紅素占20%高膽紅素血癥(黃疸)隱性黃疸:17.1～34.2μmol/L,肉眼難于覺(jué)察顯性黃疸:＞34.2μmol/L(2mg/dl)根據(jù)發(fā)病機(jī)制黃疸可分三類(lèi)游離膽紅素與結(jié)合膽紅素的區(qū)別游離膽紅素結(jié)合膽紅素水中溶解度小大與葡萄醛酸結(jié)合未結(jié)合結(jié)合經(jīng)腎隨尿排出不能能通透細(xì)胞膜對(duì)腦的毒性作用大無(wú)與重氮試劑反應(yīng)慢或間接反應(yīng)迅速、直接反應(yīng)直接膽紅素、肝膽紅素別名間接膽紅素、血膽紅素各種黃疸時(shí)血、尿、糞的改變血清膽紅素總量＜1mg/dl＞1mg/dl＞1mg/dl＞1mg/dl結(jié)合膽紅素0~0.8mg/dl↑↑↑游離膽紅素＜1mg/dl↑↑↑尿三膽尿膽紅素——++++尿膽素原少量↑不定↓尿膽素少量↑不定↓糞便顏色正常深變淺或正常陶土色完全阻塞時(shí)指標(biāo)正常溶血性肝細(xì)胞性阻塞性肝細(xì)胞性黃疸時(shí)糞便顏色變淺原因少量進(jìn)入腸道的膽紅素在腸道形成膽素原，被吸收入肝后，因肝細(xì)胞排泄功能損傷，難以再入腸道，故大部分逆流入血，尿色加深，糞中膽素原和膽素減少，糞便顏色變淺。膽汁酸的代謝生物化學(xué)膽汁肝細(xì)胞分泌的液體，含有膽汁酸鹽、膽色素、膽固醇、卵磷脂(占固體成分50%～70%)粘蛋白、酶、尿素和無(wú)機(jī)鹽等。分肝膽汁和膽囊膽汁分泌液排泄液膽汁酸鹽與脂類(lèi)消化有關(guān)。將某些代謝物和生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物輸送到腸道排出。膽汁酸的分類(lèi)一、膽汁酸的分類(lèi)初級(jí)膽汁酸：肝細(xì)胞以膽固醇為原料，合成的膽汁酸次級(jí)膽汁酸：初級(jí)膽汁酸在腸道中受腸菌作用生成的膽汁酸游離膽汁酸結(jié)合膽汁酸：與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合膽酸鵝脫氧膽酸游離膽汁酸結(jié)合膽汁酸初級(jí)膽汁酸膽酸甘氨膽酸?；悄懰狴Z脫氧膽酸甘氨鵝脫氧膽酸?；蛆Z脫氧膽酸次級(jí)膽汁酸脫氧膽酸甘氨脫氧膽酸牛磺脫氧膽酸石膽酸甘氨石膽酸?；鞘懰崮懼岬姆诸?lèi)（一）初級(jí)膽汁酸的生成

------清除膽固醇的主要方式合成部位：肝細(xì)胞微粒體、胞液關(guān)鍵酶：膽固醇7α-羥合成原料：膽固醇化酶二、膽汁酸的代謝膽固醇7α羥膽固醇7α羥4膽固烯3酮3α,7α,12α三羥5β膽烷酸膽酰CoA膽酸7α，12α二羥4膽固烯3酮鵝脫氧膽酰CoA鵝脫氧膽酸3α,7α二羥5β膽烷酸1.游離型初級(jí)膽汁酸的合成HOOHOH7123HCONHCH2COOHHOOHOH7123HCONHCH2CH2SO3HHOOHOH7123HCO-SCoA甘氨酸CoASH?；撬酑oASH2.結(jié)合型初級(jí)膽汁酸的生成甘氨膽酸牛磺膽酸膽酸HOOH73HCO-SCoAHOOH73HCONHCH2COOHHOOH73HCONHCH2CH2SO3H甘氨酸CoASH?；撬酑oASH2.結(jié)合型初級(jí)膽汁酸的生成甘氨鵝脫氧膽酸?；蛆Z脫氧膽酸鵝脫氧膽酸初級(jí)結(jié)合型膽汁酸（部分）（二）次級(jí)膽汁酸的生成隨膽汁入腸,腸菌作用水解?；撬岣拾彼岢跫?jí)游離型膽汁酸次級(jí)游離型膽汁酸7α羥基腸菌作用(脫氧膽酸與石膽酸)HO73HCOOHHOOH7123HCOOH脫氧膽酸石膽酸三、膽汁酸的腸肝循環(huán)

排入腸道的膽汁酸（包括初級(jí)、次級(jí)、結(jié)合型與游離型）中約95%以上被重吸收入血，其余的隨糞便排出。結(jié)合型膽汁酸在小腸下端被主動(dòng)重吸收。腸道中的石膽酸（約為5%）由于溶解度小，一般不被重吸收，直接隨糞便排出。正常人每日約有0.4～0.6g膽汁酸隨糞便排出。由腸道重吸收的膽汁酸（初級(jí)的和次級(jí)的、結(jié)合型的和游離型的）經(jīng)門(mén)靜脈重新回到肝臟，在肝細(xì)胞內(nèi)，將游離型膽汁酸再重新合成為結(jié)合膽汁酸，并同新合成的結(jié)合膽汁酸一同再隨膽汁排入腸道，這一過(guò)程稱(chēng)為“膽汁酸的腸肝循環(huán)”。(95%～97%)膽固醇結(jié)合膽汁酸(門(mén)靜脈)被動(dòng)吸收主動(dòng)吸收水解脫羥排泄膽汁酸的腸肝循環(huán)(0.4～0.6g/d)(合成0.4～0.6g/d)3%～5%生理意義膽汁酸可反復(fù)利用每日需12～32g代謝池3～5g/d(膽道)（一）促進(jìn)脂類(lèi)的消化吸收四、膽汁酸的生理功能（二）抑制膽汁中膽固醇的析出膽汁酸有親水基團(tuán):羥基,羧基,磺?；懼嵊惺杷鶊F(tuán):烴核,甲基因此可降低脂和水相之間的表面張力可助于脂類(lèi)的消化,吸收和維持膽汁中膽固醇的溶解膽汁中膽汁酸鹽和磷脂酰膽堿,可防止膽固醇結(jié)晶沉淀形成結(jié)石甘氨膽酸的構(gòu)象式（三）其它1、膽汁酸濃度對(duì)膽汁酸生成的限速酶——7α-羥化酶和膽固醇合成的限速酶——HMG-CoA還原酶均有抑制作用,進(jìn)入肝的膽汁酸可同時(shí)抑制這兩種酶的活性。2、增加鐵、鈣的吸收。3、抑菌和刺激黏液分泌。4、影響大腸黏膜細(xì)胞對(duì)水和電解質(zhì)的吸收。5、促進(jìn)大腸運(yùn)動(dòng)。肝的生物轉(zhuǎn)化作用生物化學(xué)一、生物轉(zhuǎn)化的概念與意義（一）生物轉(zhuǎn)化的定義一些非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)變過(guò)程稱(chēng)為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。（二）生物轉(zhuǎn)化的對(duì)象內(nèi)源性：如激素、胺類(lèi)等外源性：如藥物、毒物等非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)（四）生物轉(zhuǎn)化的意義對(duì)體內(nèi)的非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，使其滅活(inactivate)，或解毒(detoxicate)；更為重要的是可使這些物質(zhì)的溶解度增加，易于排出體外。（三）生物轉(zhuǎn)化的主要場(chǎng)所肝是主要器官，但在肺、腎、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能?！蔚纳镛D(zhuǎn)化作用≠解毒作用反應(yīng)類(lèi)型的多樣性解毒與致毒的兩重性（五）生物轉(zhuǎn)化作用的特點(diǎn)轉(zhuǎn)化反應(yīng)的連續(xù)性第二相反應(yīng)第一相反應(yīng)（一）第一相反應(yīng)氧化反應(yīng)還原反應(yīng)水解反應(yīng)二、生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)主要類(lèi)型（二）第二相反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)參與肝生物轉(zhuǎn)化的酶類(lèi)酶類(lèi)輔酶或結(jié)合物細(xì)胞內(nèi)定位第一相反應(yīng)氧化酶類(lèi)細(xì)胞色素P450NADPH,O2內(nèi)質(zhì)網(wǎng)胺氧化酶黃素輔酶線粒體脫氫酶類(lèi)NAD+線粒體或胞液還原酶類(lèi)NADH或NADPH內(nèi)質(zhì)網(wǎng)水解酶類(lèi)胞液或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

參與肝生物轉(zhuǎn)化的酶類(lèi)酶類(lèi)輔酶或結(jié)合物細(xì)胞內(nèi)定位第二相反應(yīng)轉(zhuǎn)葡糖醛酸酶UDPGA內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)硫酸酶PAPS胞液谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶GSH胞液或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)乙酰基轉(zhuǎn)移類(lèi)乙酶CoA胞液?；D(zhuǎn)移酶Gly線粒體甲基轉(zhuǎn)移酶SAM胞液或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

(一)氧化反應(yīng)---最常見(jiàn)微粒體依賴(lài)P450的加單氧酶系又稱(chēng)混合功能氧化酶系RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O苯胺苯胲對(duì)氨基苯酚RCH2NH2+O2+H2O胺氧化酶RCHO+NH3+H2O22.線粒體單胺氧化酶(MAO)系:存在于肝細(xì)胞線粒體中,屬黃素蛋白酶3.醇脫氫酶系與醛脫氫酶系:CH3CH2OHCH3CHO醇脫氫酶NAD+NADH+H+醛脫氫酶H2O+NAD+NADH+H+CH3COOH存在于肝細(xì)胞胞液及微粒體中(二)還原反應(yīng)參與還原反應(yīng)的酶主要有:硝基還原酶偶氮還原酶酶存在于肝微粒體中酯解H2O(三)水解反應(yīng)乙酰水楊酸羥基水楊酸水楊酸酯酶、酰胺酶、糖苷酶分布于胞液和微粒體結(jié)合反應(yīng)葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)硫酸結(jié)合反應(yīng)酰基化反應(yīng)GSH結(jié)合反應(yīng)(略)甘氨酸結(jié)合反應(yīng)(略)甲基化反應(yīng)(略)(四)第二相反應(yīng)-----結(jié)合反應(yīng)一些非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的極性基團(tuán)能與基團(tuán)結(jié)合，使其生物活性、分子大小、溶解度等發(fā)生改變。葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UDPGT)1.葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)—最普遍UDPGAUDP肝微粒體肝微粒體苯甲酸苯酚苯-β-葡萄糖醛酸苷(醚型)苯甲酰-β-葡萄糖醛酸苷(酯型)COOHPAPSPAP2.硫酸結(jié)合反應(yīng)OHO3SOOHO硫酸轉(zhuǎn)移酶雌酮雌酮硫酸酯CH3CO~COA乙酰轉(zhuǎn)移酶COASH3.酰基化反應(yīng)氨苯磺胺乙酰氨苯磺胺NH--CCH3SNH2OOO溶解度反而↓4、甲基結(jié)合反應(yīng)酶：轉(zhuǎn)甲基酶甲基供體：SAM底物：胺類(lèi)活性物質(zhì)5、谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)6、甘氨酸結(jié)合反應(yīng)三、影響生物轉(zhuǎn)化作用的因素年齡性別誘導(dǎo)物疾病肝在物質(zhì)代謝中的作用生物化學(xué)肝臟的特點(diǎn)占體重的2.5%,為人最大的腺體雙重的血液供應(yīng)：肝動(dòng)脈、門(mén)靜脈兩條輸出通道：肝靜脈、膽道含豐富的血竇。含亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)多、有數(shù)百種酶，號(hào)稱(chēng)“人體化工廠”參與代謝，具有分泌、排泄和生物轉(zhuǎn)化功能一、肝在糖代謝中的作用作用：維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細(xì)胞的能量供應(yīng)。糖異生、