醫(yī)學(xué)專題-作用于呼吸系統(tǒng)藥

咳、痰、喘辯證關(guān)系：三者可相互(xiānghù)轉(zhuǎn)化咳嗽(késòu)咳痰喘息(chuǎnxī)第一頁，共四十八頁。3/4/20231第一節(jié)平喘藥

喘息分型：支氣管哮喘喘息型支氣管炎支氣管哮喘（簡稱哮喘）是一種(yīzhǒnɡ)以呼吸道炎癥、氣道高反應(yīng)性和支氣管痙攣為特征的疾病。全球約1.6億患者，半數(shù)在12歲前發(fā)病，20%有家族史。第二頁，共四十八頁。3/4/20232

基本病理表現(xiàn)炎癥細(xì)胞浸潤，粘膜下組織水腫，血管通透性增加(zēngjiā)，腺體分泌亢進(jìn)，平滑肌增生，上皮脫落，氣道反應(yīng)性亢進(jìn)等。第三頁，共四十八頁。3/4/20233第四頁，共四十八頁。3/4/20234慢性喘息型支氣管炎或慢阻肺（COPD)伴發(fā)的喘息是由于(yóuyú)感染或非感染因素引起支氣管黏膜及周圍組織的慢性非特異性炎癥。治療原則：去除病因，控制急性發(fā)作，預(yù)防復(fù)發(fā)。第五頁，共四十八頁。3/4/20235平喘藥分類1、抗炎性平喘藥

糖皮質(zhì)激素類藥最常用；2、支氣管擴(kuò)張藥

（1）腎上腺素受體激動(jīdòng)藥；（2）茶堿類；（3）M膽堿受體阻斷藥;3、抗過敏平喘藥（1）炎癥細(xì)胞膜穩(wěn)定藥;（2）H1受體阻斷藥;（3）白三烯阻斷藥;第六頁，共四十八頁。3/4/20236一、

抗炎性平喘藥（一）糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids)

具有強(qiáng)大的抗哮喘作用。平喘機(jī)制1.抑制多種參與哮喘發(fā)病的炎癥細(xì)胞和免疫細(xì)胞功能。抑制循環(huán)中嗜酸性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞功能。減少支氣管樹突狀細(xì)胞數(shù)目，抑制肺嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞浸潤和釋放炎癥介質(zhì)(jièzhì)和IgE產(chǎn)生。促進(jìn)肺炎癥細(xì)胞的凋亡。第七頁，共四十八頁。3/4/202372.抑制細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。

誘導(dǎo)脂皮素-1的生成而抑制磷脂酶A2活性，從而影響花生四烯酸炎性代謝物生成。抑制誘導(dǎo)型NO合酶和環(huán)氧酶-2，阻斷炎性介質(zhì)產(chǎn)生。抑制黏附(niánfù)分子表達(dá)而減少炎癥細(xì)胞與血管內(nèi)皮的相互作用，降低微血管通透性。抑制免疫功能和抗過敏作用，減少組胺、緩激肽等過敏介質(zhì)釋放。第八頁，共四十八頁。3/4/202383.抑制(yìzhì)氣道高反應(yīng)性。通過抑制炎癥和免疫反應(yīng)而降低氣道高反應(yīng)性。4.增強(qiáng)支氣管和血管平滑肌對兒茶酚胺敏感性。第九頁，共四十八頁。3/4/20239臨床應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是目前防治哮喘最強(qiáng)有效抗炎藥物。1.對頑固性哮喘、哮喘持續(xù)狀態(tài)的危重病人迅速控制癥狀。哮喘持續(xù)狀態(tài)或重癥哮喘的重要搶救藥物，全身給藥。也可吸入用于中度哮喘。2.對慢性喘息型支氣管炎或COPD伴有的喘息效果不佳。分為吸入（局部(júbù)、最常用）、口服、靜脈（全身）給藥。全身用藥副作用多，不宜長期用藥；應(yīng)用吸入療法，充分發(fā)揮了糖皮質(zhì)激素對氣道的抗炎作用，也避免了全身性不良反應(yīng)。第十頁，共四十八頁。3/4/202310局部吸入治療：倍氯米松、曲安奈德、氟尼縮松、布地奈德、氟替卡松、莫米松（內(nèi)舒拿），預(yù)防性治療和控制癥狀，減輕(jiǎnqīng)氣道高反應(yīng)性。全身給藥：急性惡化或嚴(yán)重慢性哮喘。

第十一頁，共四十八頁。3/4/202311丙酸倍氯米松

丙酸倍氯米松（必可酮）為地塞米松衍化物。局部抗炎作用比地塞米松強(qiáng)500倍。氣霧吸入，直接作用于氣道發(fā)生抗炎平喘作用，能取得滿意療效，且無全身不良反應(yīng)，長期應(yīng)用也不抑制腎上腺皮質(zhì)(pízhì)功能。本品起效較慢，需連用1周以上才顯示抗炎作用，故不能單獨(dú)用于急性發(fā)作的搶救，常與吸入性β2受體激動劑聯(lián)合應(yīng)用。不良反應(yīng)：聲音嘶啞，長期吸入，可發(fā)生口腔霉菌念珠菌感染，宜多溫水漱口。第十二頁，共四十八頁。3/4/202312（二）磷酸二酯酶-4抑制劑羅氟司特（roflumilast,Daxas)德國奈科明公司開發(fā)，第一個被歐盟和美國批準(zhǔn)上市用于治療COPD的藥物，也是第一個用于臨床的磷酸二酯酶-4抑制劑。通過抑制PDE-4活性，增加(zēngjiā)炎癥細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞內(nèi)cAMP水平而發(fā)揮治療作用。

第十三頁，共四十八頁。3/4/202313藥理作用及機(jī)制(jīzhì)1.抑制炎癥細(xì)胞聚集和活化。從而減少(jiǎnshǎo)前炎癥因子TNF-α、IL-1等釋放，發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎作用，緩解氣道炎癥。2.輕度擴(kuò)張氣道平滑肌，緩解氣道高反應(yīng)性。3.緩解氣道重塑。減少上皮細(xì)胞基底的膠原沉著、氣道平滑肌細(xì)胞增厚、杯狀細(xì)胞增生和黏蛋白的分泌，促進(jìn)纖毛運(yùn)動而促進(jìn)排痰。第十四頁，共四十八頁。3/4/202314體內(nèi)(tǐnèi)過程口服(kǒufú)F為80%，Tmax為1小時，血漿蛋白結(jié)合率達(dá)99%，主要在肝代謝，主要代謝物為氮氧化物，t1/2為17h，大部分經(jīng)腎排泄。第十五頁，共四十八頁。3/4/202315臨床(línchuánɡ)應(yīng)用1.治療反復(fù)發(fā)作并加重的成人重癥COPD。美國FDA證實(shí)羅氟司特每日一片能減少嚴(yán)重的COPD急性發(fā)作頻率，減緩癥狀惡化。常與長效支氣管擴(kuò)張藥合用。但不能用于急性支氣管痙攣(jìnɡluán)的治療。

2.治療慢性喘息型支氣管炎和COPD伴有喘息的患者。第十六頁，共四十八頁。3/4/202316不良反應(yīng)最常見的不良反應(yīng)是腹瀉、體重減輕、惡心、頭痛、頭暈(tóuyūn)等，少數(shù)患者出現(xiàn)精神癥狀如失眠、焦慮、抑郁及自殺傾向。中、重度肝功能損害的患者禁用。不用于18歲以下患者。第十七頁，共四十八頁。3/4/202317二、支氣管擴(kuò)張藥（一）腎上腺素受體激動藥

藥理作用及機(jī)制

松弛氣道平滑肌抑制肥大細(xì)胞與中性粒細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)與過敏介質(zhì)增強(qiáng)氣道纖毛運(yùn)動降低血管通透性減輕氣道粘膜(zhānmó)下水腫第十八頁，共四十八頁。3/4/202318非選擇性腎上腺素受體激動藥作用特點(diǎn)1、不良反應(yīng)多，長期應(yīng)用可使支氣管對各種刺激反應(yīng)性增高，發(fā)作加重，限制了長期應(yīng)用。2、多不能口服，常吸入給藥，用于哮喘急性發(fā)作治療和發(fā)作前預(yù)防用藥(yònɡyào)。目前應(yīng)用的是對β2受體有高度選擇性的藥物。第十九頁，共四十八頁。3/4/202319選擇性β2受體激動劑

本類藥物對β2受體有較強(qiáng)選擇性，對β1受體的親和力低，對α受體無作用?？诜行В嗖捎梦虢o藥法幾無心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)。但劑量過大，仍可引起心悸、頭暈、手指震顫（激動骨骼肌β2受體）等。臨床(línchuánɡ)常用的有：第二十頁，共四十八頁。3/4/202320短效（或中效）：沙丁胺醇（舒喘靈）、克倫特羅（氨哮素、瘦肉精）、奧西那林、特布他林（博利康尼）長效：比托特羅、福莫特羅、班布特羅（唯一口服長效）、沙米（美）特羅（吸入）、沙米特羅+氟替卡松復(fù)方；沙米特羅不緩解癥狀，慢性(mànxìng)治療。比托特羅起效快，可作急性治療不用作預(yù)防。短效（或中效）用于緩解癥狀最有效藥物；長效沙米（美）特羅預(yù)防。第二十一頁，共四十八頁。3/4/202321臨床(línchuánɡ)應(yīng)用防治喘息性支氣管炎(zhīqìɡuǎnyán)、支氣管哮喘及肺氣腫患者的支氣管痙攣。急性發(fā)作：短效（或中效）是控制哮喘急性發(fā)作首選藥物。頻發(fā)性或慢性哮喘控制癥狀或預(yù)防發(fā)作:口服長效哮喘持續(xù)狀態(tài)：靜脈給藥。長期應(yīng)用，不能減輕氣道高反應(yīng)性。第二十二頁，共四十八頁。3/4/202322不良反應(yīng)

1.心臟反應(yīng)：心悸2.骨骼肌震顫及手指震顫3.代謝紊亂(wěnluàn)糖尿病患者注意血糖變化及乳酸中毒及酮體中毒。低鉀血癥，合用糖皮質(zhì)激素易發(fā)生。第二十三頁，共四十八頁。3/4/202323（二）茶堿類茶堿難溶于水，為提高水溶性，與乙二胺或膽堿制成復(fù)鹽(fùyán)為氨茶堿、膽茶堿等最便宜，以往最普遍應(yīng)用，現(xiàn)美國作為三線治療藥物。具有松弛平滑肌、心臟興奮、中樞興奮、利尿作用。第二十四頁，共四十八頁。3/4/202324舒張支氣管平滑肌的藥理作用及作用機(jī)制1、抑制磷酸二酯酶，對亞型無選擇性，使cAMP和cGMP水平提高，支氣管平滑肌舒張2、阻斷腺苷受體，抑制內(nèi)源性腺苷誘發(fā)的支氣管收縮及免疫誘發(fā)的肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞介質(zhì)合成釋放3、促進(jìn)兒茶酚胺類物質(zhì)腎上腺素及去甲腎上腺素釋放4、抑制平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+肌漿網(wǎng)的釋放5、抑制T淋巴細(xì)胞和細(xì)胞因子產(chǎn)生(chǎnshēng)的調(diào)節(jié)免疫6、增強(qiáng)呼吸肌膈肌的收縮力，減輕疲勞感。7、促進(jìn)纖毛運(yùn)動，加速粘膜纖毛的清除速度8、抗炎作用第二十五頁，共四十八頁。3/4/202325臨床應(yīng)用：是目前治療哮喘的有效藥物。1、急、慢性支氣管哮喘：口服用于慢性哮喘的維持治療及預(yù)防發(fā)作；靜注或靜滴用于重癥哮喘或哮喘持續(xù)狀態(tài)。

茶堿擴(kuò)張支氣管作用不及β2受體激動劑強(qiáng)，起效慢，一般不宜采用。以往一線藥物，現(xiàn)退居次要。2、慢性阻塞性肺病緩解呼吸困難。3、當(dāng)心源性哮喘和支氣管哮喘鑒別困難時治療首選(shǒuxuǎn)氨茶堿。4、中樞型睡眠呼吸暫停綜合征，早產(chǎn)兒窒息（咖啡因或茶堿）。第二十六頁，共四十八頁。3/4/202326不良反應(yīng)

堿性強(qiáng)，局部刺激性，宜飯后服用。

茶堿的安全范圍較小，當(dāng)血藥濃度超過治療水平20ug/ml或靜脈注射太快,易出現(xiàn)心血管癥狀(zhèngzhuàng)、中樞興奮癥狀(zhèngzhuàng)等不良反應(yīng)，靜注時間不能少于10min.緩釋劑：葆樂輝、舒弗美

第二十七頁，共四十八頁。3/4/202327（三)吸入性抗膽堿藥（M膽堿受體阻斷藥）

M膽堿受體阻斷藥能阻斷乙酰膽堿作用，明顯擴(kuò)張支氣管，可用于治療哮喘。阿托品副作用多。異丙托溴胺（異丙托品）常吸入給藥明顯擴(kuò)張支氣管，不影響痰液分泌，也無明顯的全身不良反應(yīng)。歷史悠久，作用強(qiáng)度取決于副交感張力，比短效的β2受體起效慢而弱，應(yīng)用減少。主要用于喘息型慢性(mànxìng)支氣管炎。老年性哮喘特別有效，尤其適用夜間哮喘及多痰患者。與β2受體激動劑聯(lián)合吸入治療，作用強(qiáng)大持久。第二十八頁，共四十八頁。3/4/202328三、過敏介質(zhì)釋放抑制藥抗過敏平喘藥

起效慢，不宜(bùyí)急性治療，主要預(yù)防性治療。（一）肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定藥色甘酸二鈉又名咽泰

藥理作用：抗過敏、抗炎機(jī)制：1、抑制肺肥大細(xì)胞脫顆粒，抑制組胺及顆粒中其他內(nèi)容物的釋放。2、抑制氣道感覺神經(jīng)末梢與氣道神經(jīng)源性炎癥。3、阻斷肥大細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)，減輕氣道高反應(yīng)性。第二十九頁，共四十八頁。3/4/202329特點(diǎn)：1、其作用(zuòyòng)有種屬及器官選擇性，對人支氣管肺泡中的肥大細(xì)胞最為敏感。2、其作用與受刺激肥大細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的降低有關(guān)。體內(nèi)過程：非脂溶性藥物，其微粒粉末（直徑約6μm）吸入給藥第三十頁，共四十八頁。3/4/202330臨床應(yīng)用：主要用于輕、中度支氣管哮喘(xiàochuǎn)的預(yù)防性治療?？深A(yù)防Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)所致的哮喘，也能預(yù)防運(yùn)動或其他抗原刺激所致的哮喘。不良反應(yīng)：毒性很低。少數(shù)患者困粉末的刺激可引起嗆咳、氣急、甚至誘發(fā)哮喘，與β2受體激動劑合用可以預(yù)防。第三十一頁，共四十八頁。3/4/202331奈多羅米鈉奈多羅米鈉能抑制支氣管粘膜炎癥細(xì)胞釋放多種炎癥介質(zhì)，作用比色甘酸二鈉強(qiáng)。可預(yù)防性治療哮喘、喘息性支氣管炎。偶有頭痛。兒童(értóng)、妊娠期婦女慎用。奈多羅米鈉僅用于12歲及以上患者，色甘酸二鈉用于所有年齡。第三十二頁，共四十八頁。3/4/202332（二）H1受體阻斷(zǔduàn)藥酮替芬（三）抗白三烯藥扎魯司特、孟魯司特第三十三頁，共四十八頁。3/4/202333四、其他(qítā)平喘藥5-脂氧酶抑制劑：齊留通zileuton抑制白三烯的產(chǎn)生，抑制茶堿清除。

第三十四頁，共四十八頁。3/4/202334平喘藥的臨床應(yīng)用

1．哮喘急性發(fā)作需用β2受體激動劑吸入作搶救治療.β2受體激動劑與異丙托品聯(lián)合(liánhé)吸入，可起協(xié)同作用。對中、重度急性發(fā)作或β2受體激動劑無效者，加用氨茶堿、全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，常可緩解病情。第三十五頁，共四十八頁。3/4/2023352．對慢性哮喘(xiàochuǎn)的處理A、輕度者應(yīng)選短效β2受體激動劑間歇吸入。B、接觸已知抗原前吸入色甘酸鈉。C、對中度者的基本治療是每天吸入小劑量糖皮質(zhì)激素或色甘酸鈉。有癥狀時加用β2受體激動劑，但每天不應(yīng)超過4次。無效時可增加吸入糖皮質(zhì)激素量。也可加用長效支氣管擴(kuò)張藥（包括茶堿類）。D、對嚴(yán)重慢性哮喘，吸入高劑量糖皮質(zhì)激素和吸入長效β2受體激動劑。

第三十六頁，共四十八頁。3/4/202336

第二節(jié)鎮(zhèn)咳藥（antitussives）

咳嗽反射弧：感受器、傳入神經(jīng)、中樞、傳出神經(jīng)、效應(yīng)器抑制咳嗽反射弧中的任一環(huán)節(jié)均可產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用(zuòyòng)，鎮(zhèn)咳藥可作用(zuòyòng)于中樞，也可作用(zuòyòng)于外周。分類：中樞性：成癮性（依賴性）非成癮性（非依賴性）外周性第三十七頁，共四十八頁。3/4/202337磷酸可待因?yàn)榘⑵飰A。能抑制咳嗽反射中樞，產(chǎn)生鎮(zhèn)咳、鎮(zhèn)痛作用，對咳嗽中樞的作用為嗎啡的1/10，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/7～1/10。鎮(zhèn)咳劑量不抑制呼吸，成癮性也較嗎啡弱。主要用于劇烈的刺激性干咳，也用于中等強(qiáng)度的疼痛。不良反應(yīng)：久用也能成癮，應(yīng)控制使用。少數(shù)患者(huànzhě)能發(fā)生惡心、嘔吐，大劑量可致中樞興奮、煩躁不安。

第三十八頁，共四十八頁。3/4/202338

氫溴酸右美沙芬為中樞性鎮(zhèn)咳藥，強(qiáng)度與可待因相等(xiāngděng)，無成癮性，無鎮(zhèn)痛作用。第三十九頁，共四十八頁。3/4/202339枸櫞酸噴托維林（咳必清）為人工合成的非成癮性中樞性兼外周性鎮(zhèn)咳藥。選擇性抑制咳嗽中樞，強(qiáng)度為可待因1/3。并有阿托品樣作用(zuòyòng)和局部麻醉作用(zuòyòng)，能松弛支氣管平滑肌和抑制呼吸道感受器。適用于上呼吸道感染引起的急性咳嗽。偶有輕度頭痛、頭昏、口干、便秘等。有阿托品樣作用，青光眼患者禁用。第四十頁，共四十八頁。3/4/202340鹽酸那可汀外周性（末梢性）鎮(zhèn)咳藥抑制(yìzhì)肺牽張反射引起的咳嗽，且有呼吸中樞興奮作用，無依賴性。第四十一頁，共四十八頁。3/4/202341第三節(jié)祛痰藥

（expectorants）祛痰藥是能使痰液易于排出的藥物。氣道上的痰液刺激氣管粘膜而引起咳嗽，粘痰積于小氣道內(nèi)可使氣道狹窄而致喘息。因此(yīncǐ)，祛痰藥還能起到鎮(zhèn)咳、平喘作用。分兩大類：

痰液稀釋藥黏痰溶解劑第四十二頁，共四十八頁。3/4/202342一、痰液稀釋劑(一)惡心性祛痰藥

氯化銨氯化銨口服對胃粘膜產(chǎn)生局部刺激作用，反射性地引起呼吸道的分泌，使痰液變稀，易于咳出。本品很少單獨(dú)應(yīng)用，常與其他藥物配伍制成復(fù)方，應(yīng)用于急、慢性呼吸道炎癥而痰多不易咳出的患者。氯化銨吸收(xīshōu)可使體液及尿呈酸性，可用于酸化尿液及某些堿血癥。第四十三頁，共四十八頁。3/4/202343（二）刺激性祛痰藥

刺激支氣管分泌，使痰液稀釋易于咳出。此類藥物有愈創(chuàng)木酚甘油醚，除了具有祛痰作用(zuòyòng)之外，還兼有微弱抗菌作用(z