LA毒性與防治的學習課件

LA毒性與防治的學習課件第1頁/共63頁

問題的提出局麻藥脊髓、中軸、周圍神經(jīng)毒性？①LA神經(jīng)毒性病理生理、病因及其臨床表現(xiàn)

②LA神經(jīng)毒性損傷的發(fā)生率及意義

③臨床預(yù)防與處理方法第2頁/共63頁

局麻藥脊髓、中軸、周圍神經(jīng)毒性？第3頁/共63頁

※LA存在直接或間接的神經(jīng)毒性作用，其發(fā)展史及藥理與毒理學研究早已證實，否則，已有更多接近理想的此類新藥問世

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動物研究

神經(jīng)損害程度呈LA濃度依賴性，其濃度愈高，損害程度愈重，直至運動、感覺功能永久性喪失

至今相關(guān)研究報道所涵蓋的LA為利多卡因、丁卡因、布比卡因、氯普魯卡因、普魯卡因、卡波卡因(mepivacaine)、羅哌卡因、左旋布比卡因、地布卡因(dibucaine)、丙胺卡因、托尼卡因(tonicaine)等第5頁/共63頁

動物研究

如出現(xiàn)神經(jīng)水腫、無運動與感覺功能障礙后遺癥至其不可逆性損害，利多卡因的濃度為5%與20%，丁卡因為1%與10%

所需濃度大約高于臨床2.5倍以上脊柱動物阻滯感覺與運動神經(jīng)、實施手術(shù)所需的濃度大致為人類的4～10倍

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人類研究

＃LA在臨床常規(guī)濃度下，存在神經(jīng)毒性作用的可能性

＃殘留感覺與運動障礙的相關(guān)病例報道，其病因雖非單一因素，但高濃度較低濃度LA

與其關(guān)聯(lián)似乎更密切，尤其蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉

＃LA臨床常用濃度所導致的神經(jīng)運動與感覺功能損害多數(shù)在數(shù)小時或數(shù)天可完全恢復，少數(shù)可恢復時間更長，甚至為不可逆性第7頁/共63頁■Preston在加拿大麻醉雜志編者按中對布比卡因的觀點

(PrestonR.Theroleofcombinedspinalepiduralanalgesiaforlabour:isTherestillaquestion？CanJAnesth,2007,54(1):9-14.)第8頁/共63頁

左旋布比卡因和羅哌卡因與TNS

Eberhart與Zaric等就LA的TNS發(fā)生率進行流行病學調(diào)查，利多卡因、布比卡因、左旋布比卡因與羅哌卡因的TNS發(fā)生率及可能出現(xiàn)的相對風險率

●EberhartLH，MorinAM,KrankeP,etal.Transienteneurologischesymptomenachspinalanasthesie.Anaesthesist,2002,51(7):539-546.

●ZaricD,ChristiansenC,PaceNL,etal.Transientneurologicsymptoms(TNS)followingspinalanaesthesiawithlidocaineversusotherlocalanaesthetics(review).TheCochraneLibrary,2006,Issue3:1-24.第9頁/共63頁藥物名稱藥物濃度

(%)發(fā)病例數(shù)/調(diào)查例數(shù)(例)相對風險率

利多卡因5.01.0～2.00～8/10～982～18/25～571.01.0

布比卡因0.1～0.20.50.750～3/10～1160～3/30～1300～2/12～100

0.13～0.06左旋布比卡因

0.750、0/30、300.10、0.10

羅哌卡因0.2～0.50、0/30、1680.10、0.02第10頁/共63頁研究結(jié)果分析

降低LA濃度，TNS的發(fā)生并未隨之減少

左旋布比卡因與羅哌卡因仍有發(fā)生TNS的風險

根據(jù)TNS發(fā)生的病例數(shù)多少及相對風險率大小排序：可能為利多卡因＞布比卡因＞左旋布比卡因＞羅哌卡因第11頁/共63頁

Kokki等在93例小兒中應(yīng)用0.5%羅哌卡因行蛛網(wǎng)膜下腔神經(jīng)阻滯，均實施下腹部及下肢手術(shù)，其劑量根據(jù)年齡與體重選擇5～10mg，術(shù)后則有4例出現(xiàn)TNS。其原因有待進一步探討及研究第12頁/共63頁

LA神經(jīng)毒性病理生理學第13頁/共63頁

組織細胞病理學▲臨床濃度或高其1倍神經(jīng)細胞即可出現(xiàn)水腫，尤其軸突更為明顯，多數(shù)運動與感覺功能恢復時間與藥理學基本一致，而少數(shù)亦延遲數(shù)小時或更長，如后者發(fā)生在臨床麻醉中，則為“暫時性神經(jīng)病學綜合征”(transientneurologicalsyndrome)第14頁/共63頁

組織細胞病理學

▲神經(jīng)細胞組織病理學損害進一步加重，可先后表現(xiàn)為軸突Wallerian變性(脂性變)、巨嗜細胞浸潤、空泡形成、染色體溶解、線粒體結(jié)構(gòu)破壞，直至細胞凋亡；在脊髓與脊神經(jīng)上，此種改變最先發(fā)生在OR區(qū)，繼而蔓延至背側(cè)白質(zhì)、脊髓灰質(zhì)、最終導致脊髓中心壞死，感覺與運動功能永久性喪失

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離子通道

※臨床常用濃度，均可抑制Na+、K+通道電流，改變其通道動態(tài)結(jié)構(gòu)，影響神經(jīng)細胞動作電位、膜電位的形成，初級感覺神經(jīng)元對此作用尤其敏感。多數(shù)為可逆性，可逆時間與其藥理學相同。高濃度的LA較易損害初級感覺神經(jīng)元，利多卡因可為典型代表第16頁/共63頁離子通道

※LA神經(jīng)毒性大小與細胞內(nèi)Ca2+含量依賴性

※臨床濃度的利多卡因，其神經(jīng)毒性表現(xiàn)為感覺神經(jīng)元細胞電位變化不能形成復極化與膜電位，處于去極化興奮狀態(tài)，激活鈣調(diào)節(jié)蛋白(calmodulin)依賴性蛋白激酶，突觸傳遞功能暫時或延遲性喪失，神經(jīng)細胞內(nèi)Ca2+-ATPase活性受抑，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放入細胞漿，細胞內(nèi)Ca2+濃度升高，導致所謂興奮性細胞毒性損傷第17頁/共63頁

離子通道

※布比卡因抑制神經(jīng)細胞高電壓激活性Ca2+

電流，羅哌卡因?qū)ζ溆绊懗孰p相性，即先興奮后抑制，類同于普魯卡因及此藥對人類離體動脈的作用兩藥對Ca2+電流的作用與脊髓鎮(zhèn)痛機理無關(guān)，推測可能與其神經(jīng)毒性有關(guān)LA增加神經(jīng)細胞軸漿內(nèi)Ca2+含量，為其神經(jīng)毒性作用機理之一

與藥物對神經(jīng)細胞膜Ca2+電流的影響并無關(guān)聯(lián)，主要為其內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向軸漿釋放Ca2+

所致第18頁/共63頁

興奮性氨基酸

◆LA對脊髓與脊神經(jīng)根病理性損傷程度呈腦脊液中谷氨酸含量依賴性；此藥中加入腎上腺素則進一步增加谷氨酸含量，隨之加重病理學損傷第19頁/共63頁

LA自身(排除保質(zhì)劑等)神經(jīng)

毒性作用

☆神經(jīng)感覺與運動功能損害為LA自身所為，其保質(zhì)劑則可能減輕其損傷☆LA具有去污劑(detergent)性質(zhì)。即藥物濃度達到臨界水平，其表面活性分子在生物膜上沿疏水部分聚集，具備如同去污劑樣性質(zhì)可在神經(jīng)細胞膜上聚集的條件，LA表面活性分子在高濃度時聚集比例提高(高濃度)，導致神經(jīng)細胞膜結(jié)構(gòu)破壞，呈不可逆性第20頁/共63頁

易損害部位及其路徑

●

腰段脊神經(jīng)根位于血腦屏障之外、硬脊膜套腔或謂“墨水套腔”之內(nèi)。此處營養(yǎng)供應(yīng)并不完全依賴根動脈，其中58%來源于腦脊液彌散，因而硬脊膜套腔為藥物易積聚、沉淀處與“易損區(qū)”之一

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易損害部位及其路徑

※脊神經(jīng)根硬脊膜套腔—LA神經(jīng)毒性的

“易損區(qū)”

※藥物沿OR區(qū)(Obersteiner-Redlichzone)向脊髓端擴散

※藥物很少或不向“易損區(qū)”遠心端的周圍神經(jīng)擴散—Wallerian定律第22頁/共63頁

易損害部位及其路徑※路徑特點

①病理性損害僅限于OR區(qū)，但可波及脊髓背側(cè)白質(zhì)

②脊神經(jīng)前根或前角免受其神經(jīng)毒性作用的影響

③由此所致的神經(jīng)毒性反應(yīng)多數(shù)為可逆性感覺功能損害，若LA濃度過高，則可因脊髓背側(cè)白質(zhì)受損而影響運動功能第23頁/共63頁

④利多卡因的神經(jīng)毒性強于其它LA，但其多數(shù)僅限于感覺功能損傷(OR區(qū))，且持續(xù)時間相對較短，可逆性大，除非超高濃度第24頁/共63頁

LA神經(jīng)毒性病因?qū)W第25頁/共63頁一、藥物排除原有疾病、局部(脊柱、脊髓、神經(jīng)根等)病變，即無可查病因，半數(shù)以上病例因素為LA神經(jīng)毒性所致LA復合腎上腺素應(yīng)用于神經(jīng)阻滯麻醉一個世紀以來，鑒于臨床不斷有神經(jīng)功能損害的報道，且既不能排除與腎上腺素無關(guān)，亦難以完全肯定與其相關(guān)不能將LA中加入腎上腺素視作常規(guī)，尤其周圍神經(jīng)阻滯麻醉

椎管內(nèi)除已經(jīng)動物、臨床充分研究證實可用于鎮(zhèn)痛的藥物LA、阿片類[鹽酸嗎啡、芬太尼類(瑞芬除外)]、可樂定(右美托咪定？)、新斯的明、氯胺酮？外，其它藥物因素第26頁/共63頁藥物—LA

比重

國外報道：0.4%、0.5%

國內(nèi)生產(chǎn)：

0.5%0.75%？

國外生產(chǎn)：

0.75%、1%

國內(nèi)生產(chǎn)：

0.75%？1%？

0.75%、1%耐熱品比重1.002～1.005

布比卡因羅哌卡因第27頁/共63頁藥物—LA

布比卡因0.4%、0.5%

羅哌卡因0.5%新鮮品第28頁/共63頁藥物—LA

配制后比重新鮮品：根據(jù)配制液不同而異原液：濃度與保質(zhì)、賦形鹽水：與藥物及配制濃度相關(guān)

5%葡萄糖(1.010、7%、

1.012)

腦脊液第29頁/共63頁藥物—LA

◆脊椎動物周圍神經(jīng)阻滯的研究結(jié)果則不同于椎管內(nèi)給藥，相同劑量的LA，小容積、高溶質(zhì)度更易損害周圍神經(jīng)的結(jié)構(gòu)與功能◆臨床無論經(jīng)椎管內(nèi)給藥或周圍神經(jīng)阻滯，高溶質(zhì)度LA神經(jīng)毒性大于較低溶質(zhì)度，尤其蛛網(wǎng)膜下腔用藥，不應(yīng)以單純小容積、高溶質(zhì)度LA調(diào)節(jié)其比重，借以調(diào)控阻滯平面第30頁/共63頁藥物—LA

血管收縮脊髓缺血與藥物濃度(0.5%)

加含1.25%～5%(7%以下)葡萄糖(來源)容易調(diào)控阻滯平面、減少脊髓缺血的可能第31頁/共63頁

藥物—其它

●氯胺酮動物研究人體研究

含氯化芐甲乙氧胺等殺菌或保質(zhì)劑的商售氯胺酮不建議用于椎管內(nèi)

●椎管內(nèi)非類固醇抗炎藥鎮(zhèn)痛與神經(jīng)毒性

動物與人類均無充分依據(jù)說明NSAIDs椎管內(nèi)給藥安全

●咪唑安定

神經(jīng)毒性與咪唑安定自身呈低張性及藥物結(jié)構(gòu)相關(guān)。人類相關(guān)研究報道雖甚少，無足夠的臨床資料說明其對椎管內(nèi)神經(jīng)無毒性損傷

第32頁/共63頁

藥物—其它●椎管內(nèi)類固醇類糖皮質(zhì)激素鎮(zhèn)痛與神經(jīng)毒性

從其應(yīng)用之日即存在分歧與爭論，并延續(xù)至今。較多學者認為即使無神經(jīng)毒性作用，亦不可常規(guī)應(yīng)用，應(yīng)選擇適應(yīng)癥。人體椎管內(nèi)應(yīng)用甲基強的松龍，引起蛛網(wǎng)膜炎的病例報告較多，且延長神經(jīng)病理學損傷恢復時間?？赡芘c甲基強的松龍、氟羥強的松龍含有聚乙烯二醇或苯甲醇賦形劑相關(guān)。不含保質(zhì)或賦形劑類固醇類糖皮質(zhì)激素以1:10濃度稀釋于鹽水或LA中,則基本無神經(jīng)毒性損傷

第33頁/共63頁

二、基礎(chǔ)疾病與產(chǎn)科

※①糖尿病患者

②因腫瘤行化療的病人

③動脈粥樣硬化

④已存在神經(jīng)損傷的區(qū)域

⑤嚴重的電解質(zhì)、酸堿等內(nèi)環(huán)境紊亂

第34頁/共63頁已存在神經(jīng)病理學改變時LA毒性增加

Hebl等回顧性調(diào)查567例需行神經(jīng)阻滯麻醉或鎮(zhèn)痛的病人，此前已存在周圍感覺、運動神經(jīng)或糖尿病性多處神經(jīng)病變(diabeticpolyneuropathy)。再次并發(fā)周圍神經(jīng)損傷高達21.6%，甚至出現(xiàn)CES，其原因主要為直接操作或麻醉、手術(shù)器具損傷及LA神經(jīng)毒性作用

HeblJR,KoppSL,SchroederDR,etal.Neurologiccomplicationsafterneuraxialanesthesiaoranalgesiainpatientswithpreexistingperipheralsensorimotorneuropathyordiabeticpolyneuropathy.AnesthAnalg,2006,103(5):1294-1299.第35頁/共63頁

產(chǎn)科

LA神經(jīng)毒性的敏感性

1990s中期前有病例及動物研究報道認為妊娠與分娩對LA的中樞、中軸、周圍神經(jīng)毒性作用敏感，并得到較多學者支持相繼出現(xiàn)少量的大樣本臨床調(diào)查、動物研究報道不支持，并認為產(chǎn)科所致(TNS)與CES)發(fā)生率與多種因素相關(guān)，LA的神經(jīng)毒性作用僅為其中因素之一

TNS與CES在產(chǎn)婦中的發(fā)生率報道差異很大，與各國家、地區(qū)、人種、分娩方式與過程、鎮(zhèn)痛方法、產(chǎn)科麻醉醫(yī)師接受正規(guī)訓練時間與自身水平等因素均相關(guān)第36頁/共63頁三、產(chǎn)科

LA神經(jīng)毒性的敏感性■Cox與Ruppen等在流行病學研究中分析了產(chǎn)科病人麻醉與鎮(zhèn)痛并發(fā)神經(jīng)損傷的原因，包括硬膜外腔血腫、淺或深層感染、操作與體位導致神經(jīng)損傷、產(chǎn)婦對LA的神經(jīng)毒性易感、脊髓前動脈栓塞等（RuppenW,DerryS,McquayH,etal.Incidenceofepiduralhematoma,infenction,Andneurologicinjuryinobstetricpatientswithepiduralanalgesia/Anesthesia.Anesthesiology,2006,105(2):394-399.）第37頁/共63頁產(chǎn)科

LA神經(jīng)毒性的敏感性分析上述病例報道，可能多為操作、體位或LA神經(jīng)毒性或脊髓前動脈栓塞引起的神經(jīng)損傷，并再次警示產(chǎn)科病人在硬膜外腔－蛛網(wǎng)膜下腔聯(lián)合阻滯中應(yīng)少用或避免使用布比卡因第38頁/共63頁

產(chǎn)科

患者下肢神經(jīng)損傷

產(chǎn)科神經(jīng)損傷的原因

妊娠或分娩

抬頭、產(chǎn)鉗、血腫壓迫下肢位置

初產(chǎn)婦、頭盆不稱、第二產(chǎn)程延長、助產(chǎn)

常見產(chǎn)科神經(jīng)損傷

腰骶神經(jīng)叢、股外側(cè)皮神經(jīng)、股神經(jīng)腓總神經(jīng)、閉孔神經(jīng)根性神經(jīng)痛

丁正年.臨床麻醉學雜志,2009,25(7):639-641.第39頁/共63頁

產(chǎn)科LA神經(jīng)毒性的敏感性

根據(jù)現(xiàn)有報道資料分析，其原因可能為

①鎮(zhèn)痛或麻醉穿刺等操作過程對中軸神經(jīng)或脊髓的損傷

②胎兒等機械性因素壓迫產(chǎn)道、助產(chǎn)器具損傷

③產(chǎn)婦分娩或剖宮產(chǎn)體位壓迫、牽拉神經(jīng)

④局部麻醉藥神經(jīng)毒性損傷，或在上述3種因素作用下對此類藥物的神經(jīng)毒性易感

⑤硬膜外腔血腫或感染

⑥脊髓血管栓塞、痙攣等

⑦產(chǎn)婦自身特殊內(nèi)環(huán)境改變使其中軸、周圍神經(jīng)神經(jīng)對上述原因易感等第40頁/共63頁

產(chǎn)科LA神經(jīng)毒性的敏感性

⑧妊娠期間硬膜外靜脈充血，脊柱前彎加大，局部麻醉藥更易向頭側(cè)擴散，因此，局部麻醉藥不易聚集在累及TNS疼痛的L5-S1神經(jīng)根處

⑨妊娠期，血漿和腦脊液中的內(nèi)源性的鎮(zhèn)痛神經(jīng)肽，如內(nèi)啡肽和腦啡肽增加，以及妊娠期間孕酮的增加，均增加了疼痛的閾值，因此，防止了孕產(chǎn)婦TNS的發(fā)生

⑩TNS的疼痛為肌筋膜疼痛，妊娠期間由于松弛肽的釋放，韌帶和骨骼的生化緊張使骨骼肌系統(tǒng)彈性增加

⑾妊娠25周后，腦脊液內(nèi)孕酮的濃度有明顯增加?？赡茉黾蛹孤長A的擴散孕酮水平升高可導致組織水腫，也可能導致或加劇藥物或機械性神經(jīng)損傷，但對此目前尚無可靠的研究結(jié)果

第41頁/共63頁四、機械性牽拉與壓迫機械性損害，即體位或器械對神經(jīng)壓迫或牽拉，尤其截石位，該神經(jīng)同時對LA毒性易感，此類機械性損害亦可發(fā)生在全麻狀態(tài)下肥胖病人可能與機械作用使局部血液供應(yīng)失調(diào)、生化環(huán)境改變、神經(jīng)電生理紊亂有關(guān)

第42頁/共63頁

五、導管與“異感”及“異常疼痛”

◆硬膜外腔置入導管行持續(xù)神經(jīng)阻滯麻醉，多年來已成為臨床常規(guī)，近年發(fā)展為蛛網(wǎng)膜下腔甚至周圍神經(jīng)走行處亦留置導管。此類方法與LA神經(jīng)毒性及其損害無相關(guān)性

◆

“異感”與馬尾神經(jīng)綜合征間無相關(guān)關(guān)系

◆

“異常疼痛”與神經(jīng)損傷第43頁/共63頁

六、穿刺點與穿刺徑路

穿刺點：持續(xù)硬膜外、蛛網(wǎng)膜下腔及其與硬膜外聯(lián)合阻滯大多數(shù)選擇腰3-4、腰4-5

穿刺徑路：多采用旁路法

不同于國內(nèi)的規(guī)范操作方法

第44頁/共63頁原因分析

成人脊髓圓錐多終止于第一腰椎下緣或第二腰椎上緣

解剖變異者，呈“低位脊髓”，脊髓圓錐終止于第二腰椎下緣甚至更低選擇腰2-3棘突間隙作為穿刺點，則可能誤傷脊髓圓錐

筆尖型穿刺針孔前至少1mm盲端，較切面針穿刺更深，易偏向頭端曾于2008年10月與2009年5月參與廣東地區(qū)兩例醫(yī)療事故鑒定，均為“低位脊髓”，選擇腰2-3棘突間隙作為穿刺點，誤傷脊髓圓錐導致下肢感覺與運動功能永久性障礙低位脊髓第45頁/共63頁

成人CM末端分布狀況

成人CM末端分布狀況

文獻樣本量CM末端最多CM末端最高CM末端最低

(例)位于(頻率)位于(頻率)位于(頻率)

王學建156L1(58.3%)T12上1/3(0.6%)L2下1/3(1.3%)

王魁光1179L1下1/3(23.32%)T12中1/3(1.78%)L3下1/3(0.17%)Link690L1下1/3T12中1/3L3上1/3Soleiman635L1上1/3T11下1/3L3上1/3Demiryureka639T12-L1間盤(22.38%)T11-12間盤(0.16%)L3上1/3(0.31%)

王楠,王保國.國際麻醉學與復蘇雜志,2009,30(12):551-553.第46頁/共63頁原因分析

一般將兩髂嵴最高點間的連線(Tuffier’s線)與脊柱相交處確定為第四腰椎或腰3～4棘突間隙有部分病人解剖定位為第三腰椎或腰2～3棘突間隙，以肥胖、女性、老年人、產(chǎn)婦全身水腫或先兆性子癇等為多見選擇腰2-3棘突間隙作為穿刺點，在體表定位下向上順移一棘突間隙，此類病人解剖定位則為腰1-2棘突間隙體表定位第47頁/共63頁

原因分析

馬尾神經(jīng)距離脊髓圓錐愈遠，躲避穿刺針觸及、損傷的能力愈強

穿刺點局部暫時性(數(shù)天)及長時間(一周至數(shù)月)局部疼痛或不適，可能與直入路徑損傷棘上、棘間韌帶有關(guān)馬尾神經(jīng)的躲避能力局部韌帶損傷第48頁/共63頁臨床表現(xiàn)與發(fā)生率及其意義第49頁/共63頁

LA神經(jīng)毒性發(fā)病率與癥狀

(一)暫時性神經(jīng)病學綜合征(transientneurologicalsymptomsTNS)

＆名稱演變過程

暫時性神經(jīng)根刺激(transientradicularirritation)

暫時性神經(jīng)病學癥(transientneurologicalsymptoms)第50頁/共63頁

＆癥狀特點

①多見于蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉完全恢復后早期，其次為硬膜外腔阻滯麻醉

②兩者麻醉過程平穩(wěn)并順利，無特殊可記載之處

③感覺異常或敏感，多發(fā)于臀、股、腿等處，一般為雙側(cè)，以燒灼樣、持續(xù)固定、痙攣性、放射性疼痛為主要癥狀，可沿下肢放射至其末端

(50%)或背側(cè)(50%～100%)，其程度輕重不一，相當于VAS評分2～9.5分

④持續(xù)時間一般在蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉完全恢復后

24h內(nèi)，少數(shù)可達2d或5d甚至10d第51頁/共63頁

＆發(fā)生率

①1349例，其中117例發(fā)生TNS，發(fā)生率接近8.1%；1%；6‰等報道

②截石位，發(fā)生率為30％～36％

③膝關(guān)節(jié)矯形術(shù)約18％～22％；而仰臥位則為4％～8％第52頁/共63頁

(二)馬尾神經(jīng)綜合征

(caudaEquineasyndrome)◆僅見于蛛網(wǎng)膜下腔或硬膜外腔阻滯麻醉后，尤其前者

◆預(yù)后多為長期或永久性神經(jīng)運動與感覺功能障礙

◆發(fā)生率為1/2834～

1/8128；

1/16800等第53頁/共63頁◆癥狀

椎管內(nèi)阻滯麻醉恢復后，持續(xù)性肛周、骶尾區(qū)、陰囊與陰莖(女性則為大陰唇)、雙或單下肢麻木，感覺減退；緊張性尿失禁或排尿困難、嚴重者大小便完全性失禁；雙側(cè)股四頭