3景國(guó)慧-PATHOS研究解讀和慢阻肺病例分享

一項(xiàng)比較聯(lián)合制劑布地奈德/福莫特羅和氟替卡松/沙美特羅治療COPD的回顧性配對(duì)隊(duì)列研究ProvidingAnswersToHealthcarebyObservationalStudies真實(shí)世界驗(yàn)證聲明此講稿僅代表講者個(gè)人意見。涉及信必可都保在COPD的正確使用方法，請(qǐng)參考信必可都保中國(guó)說(shuō)明書。信必可在中國(guó)被批準(zhǔn)的適應(yīng)癥：1.哮喘：本品適用于需要聯(lián)合應(yīng)用吸入皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑的哮喘病人的常規(guī)治療。

注意：本品（80微克/4.5微克/吸）不適用于嚴(yán)重哮喘患者。

2.慢性阻塞性肺?。–OPD）

：針對(duì)患有COPD（FEV1≤預(yù)計(jì)正常值的50%）和伴有病情反復(fù)發(fā)作惡化的患者進(jìn)行對(duì)癥治療。

PATHOS的研究設(shè)計(jì)：基于整體人群的、回顧性、觀察性、配對(duì)（1:1）隊(duì)列研究PATHOS的研究對(duì)象：研究納入的COPD人群包括確診為COPD的任何年齡、性別的患者，無(wú)預(yù)先定義的排除標(biāo)準(zhǔn)。COPD傳統(tǒng)隨機(jī)對(duì)照研究的潛在問(wèn)題基于有選擇的結(jié)局變量，通常采用排除標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)，有可能限制其反映真實(shí)世界效應(yīng)的能力，尤其是對(duì)于伴有心臟病、肌肉減少癥、骨質(zhì)疏松癥的患者與真實(shí)世界臨床實(shí)踐相比，傾向于選擇依從性更強(qiáng)的患者，并改變患者行為由于患者退出率高、差異大，預(yù)先確定的研究期限很少能夠精確評(píng)估慢性疾病的長(zhǎng)期療效，尤其是包含安慰劑對(duì)照組的研究由于針對(duì)COPD急性加重的對(duì)照研究中，醫(yī)生改變治療手段的可能性很小，研究第一年的退出率經(jīng)常會(huì)超過(guò)30%LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.真實(shí)世界研究與隨機(jī)對(duì)照研究的差異隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）真實(shí)世界研究（RWR）研究性質(zhì)研究時(shí)間研究對(duì)象設(shè)計(jì)方案納入/排除標(biāo)準(zhǔn)樣本量病情隨機(jī)分配用藥情況干預(yù)情況盲法、安慰劑結(jié)局測(cè)量混雜因素偏倚制約倫理效力研究，內(nèi)部有效性強(qiáng)較短年齡范圍較窄，一般排除特殊人群試驗(yàn)性嚴(yán)格有限簡(jiǎn)單研究的前提限制合并用藥，用藥條件控制嚴(yán)格干預(yù)使用以一個(gè)特定癥狀或特征為評(píng)價(jià)目標(biāo)對(duì)已知、未知或未觀察到的混雜因素進(jìn)行調(diào)整選擇性偏倚結(jié)論的外推多方面重點(diǎn)考慮效果研究，外部有效性強(qiáng)較長(zhǎng)無(wú)特殊要求觀察分析結(jié)果為主寬泛大樣本量，盡量覆蓋廣泛的患者人群復(fù)雜不采用復(fù)雜，根據(jù)患者病情及意愿選擇不干預(yù)，只觀察和記錄不使用有廣泛臨床意義的指標(biāo)只對(duì)已知的混雜因素進(jìn)行調(diào)整觀察者偏倚成本，編碼錯(cuò)誤和數(shù)據(jù)丟失重點(diǎn)考慮，但易滿足李敏,等.中華流行病學(xué)雜志2012;33(3):342-345.FullOnlinePublications

有效性/急性加重結(jié)果:

LarssonK,JansonC,LisspersK,J?rgensenL,StratelisG,TelgG,St?llbergB,JohanssonG.Combinationofbudesonide/formoterolmoreeffectivethanfluticasone/salmeterolinpreventingexacerbationsinchronicobstructivepulmonarydisease.Reportfromthepopulation-based,matchedcohortPATHOSstudyJournalofInternalMedicine2013;273:584-594

安全性/肺炎結(jié)果:JansonC,LarssonK,LisspersK,St?llbergB,StratelisG,GoikeH,J?rgensenL,JohanssonG.

PneumoniaandpneumoniarelatedmortalityinpatientswithCOPDtreatedwithfixedcombinationsofinhaledcorticosteroidandlongactingβ2agonist:observationalmatchedcohortstudy(PATHOS)BMJ2013;346:f3306(Published29May2013)1.JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.尚沒有RCT比較了不同聯(lián)合制劑在COPD中的療效一項(xiàng)布地奈德/福莫特羅和FLU/SAL為期7天的交叉研究顯示兩種ICS/LABA在起效速度方面有所不同，這種差異帶來(lái)在晨間活動(dòng)方面療效有所不同

1

與安慰劑比較的有關(guān)急性加重的研究顯示兩種ICS/LABA都減少急性加重相似2，但是聯(lián)合使用LAMA時(shí)這樣的觀點(diǎn)可能會(huì)受到挑戰(zhàn)3,4一項(xiàng)加拿大傾向配對(duì)隊(duì)列研究顯示，不同ICS/LABAs治療COPD的療效具有差異5一些對(duì)RCTs研究的獨(dú)立meta分析顯示不同ICS治療COPD的肺炎風(fēng)險(xiǎn)可能存在類別內(nèi)的差異6,7

1.Partridgeetal.TherAdvRespirDis2009;3:147–157.2.Calverleyetal.ProcAmThoracSoc2004;1:121–124.3.Aaronetal.AnnInternMed2007;146:545–555.4.Welteetal.AmJRepirCritCareMed2009;180:741–750.治療COPD所有的ICS/LABA都相同嗎?Blaisetal.ClinTher2010;32:1320–8.SinghSetalCurrOpinPulmMed.2010;16:118Nanninietal.CochraneDatabaseSystRev2012;9:CD006829–555.目的PATHOS研究的目的是在通過(guò)“傾向分?jǐn)?shù)”配對(duì)的患者中，分析瑞典健康數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)，回顧性觀察比較BUD/FOR和FLU/SAL的以下方面的有效性:COPD急性加重除ICS/LABA外的COPD處方包括涉及死亡在內(nèi)的肺炎事件1.JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.BUD/FOR，布地奈德/福莫特羅FLU/SAL，氟替卡松/沙美特羅所有人群登記

獨(dú)立于阿斯利康

與SwedishNationalBoardofHealthandWelfare聯(lián)網(wǎng)出院登記醫(yī)院門診護(hù)理醫(yī)療記錄數(shù)據(jù)死因登記社會(huì)經(jīng)濟(jì)登記處方登記烏普薩拉大學(xué)DepartmentofPublicHealthandCaringSciences初級(jí)保健中心的21361名患者隨訪直至死亡或者遷出1.JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.方法

主要的數(shù)據(jù)集為基線人群，包含確診為COPD的任何年齡、性別的患者，沒有預(yù)設(shè)的排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行傾向指數(shù)配對(duì)的患者為接受ICS/LABA聯(lián)合制劑干粉劑(布地奈德/福莫特羅或者氟替卡松/沙美特羅治療的患者索引日定義為COPD診斷后首次給予ICS/LABA聯(lián)合制劑處方的日期患者隨訪自1999年1月1日至2009年12

月31日研究結(jié)束：任何ICS/LABA治療結(jié)束日期,遷出或死亡主要觀察終點(diǎn)：急性加重及肺炎發(fā)生率1.JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.研究專業(yè)術(shù)語(yǔ)定義COPD急性加重

定義為:COPD相關(guān)的住院、急診治療、或者口服激素或抗生素使用14天以內(nèi)的事件記為一次事件COPD處方定義為ICS,LABA,LAMA,SABA,ICS/LABA聯(lián)合制劑評(píng)估期事件歸于患者發(fā)生時(shí)接受的治療。如果治療改為其它ICS/LABA聯(lián)合制劑，新的藥物處方日期被記為新的開始日期（針對(duì)有效性和安全性，但不針對(duì)死亡率）比較年事件率采用泊松回歸分析采用傾向指數(shù)配對(duì)以減少因不均衡的協(xié)變量引起的潛在混雜，統(tǒng)計(jì)分析在配對(duì)的人群中進(jìn)行1.JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.傾向指數(shù)配對(duì)為了減少非隨機(jī)化可能造成的基線不均衡問(wèn)題，研究采用了平行1：1傾向性評(píng)分配對(duì)的方法。在患者入選前≤2年，根據(jù)年齡、性別、肺功能、其他藥物處方次數(shù)（如抗生素、LAMA、SABA等）、因COPD急性加重的就診次數(shù)、既往住院次數(shù)、合并癥等變量進(jìn)行傾向評(píng)分匹配，每組中各篩選出2734名患者。1.JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.患者在規(guī)定的時(shí)間段符合COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)患者n=21,361FLU/SAL(2738[28%]*)配對(duì)人群n=2734瑞典連網(wǎng)的來(lái)自76個(gè)初級(jí)衛(wèi)生保健中心

~8%瑞典人群有記錄使用ICS/LABA治療的患者(索引日)n=9,893BUD/FOR(7155[72%])配對(duì)人群n=27341:1傾向指數(shù)配對(duì)*除4例

FLU/SAL組的患者無(wú)法與更大的BUD/FOR組患者進(jìn)行配對(duì)1.JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.未配對(duì)配對(duì)后變量FLU/SAL

n=2738BUD/FOR

n=7155P值FLU/SAL

n=2734BUD/FOR

n=2734P值

平均年齡,歲

67.666.7<0.00167.667.60.86

女性53530.9853530.79

急性加重77780.2177770.87

目前吸煙48530.0348490.67

口服激素處方,

平均年率1.992.010.861.971.980.93

抗生素,平均年率1.571.590.741.571.550.69SABA處方,平均年率2.813.240.00052.812.850.79

LABA處方,平均年率1.902.610.00011.902.240.11ICS處方,平均年率2.332.87<0.00012.322.250.51合并癥

索引日前哮喘3832<0.00138390.64

肺炎病史26250.6126250.85

癌癥12140.00112121.00

心力衰竭17160.2817180.64

缺血性心臟病11120.3111110.93

糖尿病1114<0.00111100.83索引日前的患者特征數(shù)據(jù)以患者%表達(dá)，除非另有說(shuō)明1.JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.結(jié)果:藥物暴露布地奈德氟替卡松總體平均隨訪時(shí)間3.5±2.4年1.JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.信必可?都保?在中國(guó)被批準(zhǔn)用于COPD治療的使用劑量是160微克/4.5微克，2吸/次，一日兩吸，具體請(qǐng)參見信必可中國(guó)說(shuō)明書。急性加重結(jié)果LarssonKetal,JournalofInternalMedicine2013;273:584-594LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.COPD急性加重使用泊松回歸分析校正后的醫(yī)療資源使用事件（急性加重或處方）的年發(fā)生率。NNT：每患者年預(yù)防一次急性加重所需治療的患者數(shù)**P<0.0001;*P=0.0003.NNT=3.4NNT=16LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.頻繁急性加重的發(fā)生率LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.時(shí)間依賴的急性加重結(jié)果RR=0.82

(CI:0.75,0.88)RR=0.79

(CI:0.74,0.85)RR=0.74

(CI:0.69,0.79)LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.*指使用聯(lián)合制劑的治療時(shí)間?；谙∈返募毙约又芈时?0.72

(Cl:0.67,0.79)率比=0.76

(Cl:0.69,0.83)率比=0.74

(Cl:0.69,0.79)(n=2734)(n=2734)(n=1060)(n=1060)(n=1674)(n=1674)LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.其他相關(guān)結(jié)果額外支擴(kuò)劑的使用率比=0.84(CI:0.79,0.89);p<0.0001(n=2734)(n=2734)LAMA處方/患者-年SABA處方/患者-年率比=0.78(CI:0.72,0.84);p<0.0001(n=2734)(n=2734)LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.肺炎結(jié)果JansonCetal,BMJ2013;346:f3306隨治療時(shí)間的累計(jì)肺炎率FLU/SAL任何肺炎住院的肺炎BUD/FOR任何肺炎住院的肺炎累積肺炎事件所有肺炎R(shí)R1.73(1,57;1.90)P<0.001NNH2211001009080706050403020100123456789年住院的肺炎R(shí)R1.74(1,56;1.94)P<0.001NNH32JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.NNT

配對(duì)的COPD患者中肺炎事件，事件率/100患者·年BUD/FOR(n=2734)或

FLU/SAL(n=2734)肺炎和肺炎相關(guān)事件1.73

(1,57;1.90)73%p<0.001231.74(1.56;1.94)74%p<0.001341.56(1.39;1.75)56%p<0.0011.75(1.53;2.00)

75%p<0.001率比

(95%CI)SAL/FLU風(fēng)險(xiǎn)增加JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.所有原因&肺炎相關(guān)的死亡率所有原因死亡兩個(gè)治療組間無(wú)差異（HR=1.08，95%CI:0.93-1.14，P=0.59）肺炎相關(guān)死亡HR1.76

[95%CI:1.22,2.53];

P=0.0030123456798治療后時(shí)間，年012345FLU/SALBUD/FORJansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.肺炎相關(guān)死亡隨訪期間共有149例配對(duì)患者死亡且肺炎是死亡原因之一，其中FLU/SAL組97例

，BUD/FOR組為52例患者占比例(%)總結(jié)PATHOS研究顯示，與FLU/SAL治療相比：長(zhǎng)期布地奈德/福莫特羅治療與更少的中至重度急性加重相關(guān)長(zhǎng)期布地奈德/福莫特羅治療與更少的肺炎和肺炎相關(guān)事件相關(guān)1.JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.信必可簡(jiǎn)明處方資料Symbicort_V(3)2010-11-22信必可簡(jiǎn)明處方資料

[成分]本品為復(fù)方制劑，其組份為布地奈德和富馬酸福莫特羅。

[規(guī)格]（1）80微克/4.5微克/吸，60吸/支

（2）160微克/4.5微克/吸，60吸/支

[適應(yīng)癥]1.哮喘

本品適用于需要聯(lián)合應(yīng)用吸入皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑的哮喘病人的常規(guī)治療。

注意：本品（80微克/4.5微克/吸）不適用于嚴(yán)重哮喘患者。

2.慢性阻塞性肺病（COPD）

針對(duì)患有COPD（FEV1≤預(yù)計(jì)正常值的50%）和伴有病情反復(fù)發(fā)作惡化的患者進(jìn)行對(duì)癥治療。

[用法用量]1.哮喘

對(duì)于本品，有兩種使用方法：

A．維持治療：本品作為常規(guī)維持治療，另配快速起效的支氣管擴(kuò)張劑作為緩解藥。

B．維持、緩解治療：本品作為日常維持治療，和按需緩解治療。A．維持治療成年人（18歲和18歲以上）：160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸，1-2吸/次，一日2次。有些病人可能需要使用量達(dá)到4吸/次，一日2次。青少年（12-17歲）：160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸，1-2吸/次，一日2次。兒童（6歲和6歲以上）：80/4.5微克/吸，2吸/次，一日2次。

在常規(guī)治療中，當(dāng)一日2次劑量可有效控制癥狀時(shí)，應(yīng)逐漸減少劑量至最低有效劑量，甚至一日一次給予本品。B．維持、緩解治療：成人（