新GMP檢查員培訓(xùn)課件水修改

制藥用水的制備工藝及其質(zhì)量(Liang)控制

制藥用水概論原水預(yù)處理純化水的制備注射用水的制備制藥用水的貯存、分配和使用制藥用水系統(tǒng)的清洗與消毒1第一頁，共一百二十四頁。一.制藥(Yao)用水概論1.國(guó)內(nèi)外藥典制藥用水分類2.國(guó)內(nèi)外藥典制藥用水檢驗(yàn)項(xiàng)目的比較3.《中國(guó)藥典》2010年版制藥用水標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)的修訂情況4.《中國(guó)藥典》2010年版增訂附錄制藥用水內(nèi)容摘要5.《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2011修訂版制藥用水內(nèi)容摘錄及與98版的比較6.制藥用水的選用7.制藥用水系統(tǒng)的警戒限度和糾偏限度2第二頁，共一百二十四頁。1.國(guó)內(nèi)外藥(Yao)典制藥(Yao)用水分類

我國(guó)藥典的制藥用水分類飲用水：天然水經(jīng)凈化處理所得的水，其質(zhì)量必須符合現(xiàn)行中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》。純化水：為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制備的制藥用水。不含如何附加劑，其質(zhì)量應(yīng)符合純化水項(xiàng)下的規(guī)定。注射用水：為純化水經(jīng)蒸餾所得的水，應(yīng)符合細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)要求。其質(zhì)量應(yīng)符合注射用水項(xiàng)下的規(guī)定。滅菌注射用水：為注射用水按照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得。不含任何附加劑。其質(zhì)量應(yīng)符合滅菌注射用水項(xiàng)下的規(guī)定。3第三頁，共一百二十四頁。1.國(guó)內(nèi)外(Wai)藥典制藥用水分類國(guó)外藥典的制藥用水分類USP32：純化水、滅菌純化水、血液透析用水、純蒸汽、注射用水、滅菌注射用水、抑菌注射用水、滅菌沖洗用水、滅菌吸入水。BP2009/EP6.0：純化水(包括現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)的純化水和裝在容器中的純化水)、注射用水(現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn))、滅菌注射用水、高純水。JPXV版：常水、純化水、滅菌純化水、注射用水(滅菌注射用水)。4第四頁，共一百二十四頁。2.國(guó)內(nèi)外藥典制藥用水檢驗(yàn)項(xiàng)目比(Bi)較國(guó)內(nèi)外藥典純化水檢驗(yàn)項(xiàng)目比較表5第五頁，共一百二十四頁。2.國(guó)內(nèi)(Nei)外藥典制藥用水檢驗(yàn)項(xiàng)目比較國(guó)內(nèi)外藥典注射用水檢驗(yàn)項(xiàng)目比較表6第六頁，共一百二十四頁。2.國(guó)內(nèi)外藥典制藥用水檢驗(yàn)項(xiàng)目(Mu)比較USP過去也使用常規(guī)檢驗(yàn)控制，檢測(cè)pH值、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、氨、二氧化碳、重金屬、易氧化物及總固體等，后來陸續(xù)取消了pH值、重金屬（美國(guó)飲用水標(biāo)準(zhǔn)中重金屬離子的限度遠(yuǎn)比USP規(guī)定嚴(yán)格，制藥用水生產(chǎn)中也不會(huì)帶入重金屬）。USP24以后對(duì)就地生產(chǎn)使用的純化水與注射用水，刪去了所有檢測(cè)項(xiàng)目而代之以總有機(jī)碳與電導(dǎo)率。從英美藥典來看，凡就地生產(chǎn)使用的水，均側(cè)重于在線監(jiān)測(cè)，即控制總有機(jī)碳和電導(dǎo)率，BP/EP還控制微生物限度；凡貯存于容器中的水，則采取常規(guī)檢驗(yàn)方法控制。日本藥局方多使用常規(guī)檢驗(yàn)控制。中國(guó)藥典2010年版綜合國(guó)外藥典的情況，主要以英國(guó)藥典的模式為主，兼顧美國(guó)藥典的科學(xué)性和先進(jìn)性，結(jié)合我國(guó)國(guó)情進(jìn)行了增修訂。7第七頁，共一百二十四頁。3.《中國(guó)藥典》2010年版制藥用水標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)的修訂(Ding)情況純化水和注射用水增訂了總有機(jī)碳指標(biāo),指標(biāo)值均為不得過0.50mg/L。其中純化水可選做總有機(jī)碳和易氧化物其中的任一項(xiàng)，而注射用水無易氧化物項(xiàng)指標(biāo)，必須測(cè)定總有機(jī)碳。增訂了電導(dǎo)率指標(biāo)，純化水和注射用水同時(shí)以電導(dǎo)率指標(biāo)代替了原來的氯化物、硫酸鹽、鈣鹽和二氧化碳四項(xiàng)指標(biāo)(滅菌注射用水增訂電導(dǎo)率指標(biāo)后仍保留該四項(xiàng)指標(biāo))。電導(dǎo)率的指標(biāo)值分別為不得過5.1S/cm和2.1S/cm(25℃)[注]

。重金屬指標(biāo)值由原不大于0.00003%修訂為不大于0.00001%。對(duì)注射用水和滅菌注射用水的pH檢查方法進(jìn)行了修訂(在測(cè)定pH值時(shí)加入飽和氯化鉀溶液)。[注]電導(dǎo)率指標(biāo)因溫度、測(cè)定步驟和pH值不同而有多組數(shù)據(jù)。滅菌注射用水導(dǎo)率指標(biāo)值與注射用水相同。8第八頁，共一百二十四頁。4.《中國(guó)藥典》2010年版增訂附錄制藥用水內(nèi)容摘(Zhai)要制藥用水的制備從系統(tǒng)設(shè)計(jì)、材質(zhì)選擇、制備過程、貯存、分配和使用均應(yīng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。純化水應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)各生產(chǎn)環(huán)節(jié)，防止微生物污染，確保使用點(diǎn)的水質(zhì)。注射用水必須在防止細(xì)菌內(nèi)毒素產(chǎn)生的設(shè)計(jì)條件下生產(chǎn)、貯藏和分裝。為保證注射用水的質(zhì)量，應(yīng)減少原水中的細(xì)菌內(nèi)毒素，監(jiān)控蒸餾法制備注射用水的各生產(chǎn)環(huán)節(jié)，并防止微生物的污染。注射用水的儲(chǔ)存方式和靜態(tài)儲(chǔ)存期限應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證確保水質(zhì)符合質(zhì)量要求，例如可以在80℃以上保溫或70℃以上保溫循環(huán)或4℃以下的狀態(tài)下存放。制水系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，并建立日常監(jiān)控、監(jiān)測(cè)和報(bào)告制度，有完整的原始記錄備查。制藥用水系統(tǒng)應(yīng)定期進(jìn)行清洗與消毒，消毒可以采用熱處理或化學(xué)處理等方法。采用的消毒方法以及化學(xué)處理后消毒劑的去除應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。9第九頁，共一百二十四頁。5.《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管(Guan)理規(guī)范》2011修訂版

制藥用水內(nèi)容摘錄

第九十六條

制藥用水應(yīng)當(dāng)適合其用途，并符合《中華人民共和國(guó)藥典》的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)要求。制藥用水至少應(yīng)當(dāng)采用飲用水。第九十七條水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行和維護(hù)應(yīng)當(dāng)確保制藥用水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水處理設(shè)備的運(yùn)行不得超出其設(shè)計(jì)能力。第九十八條

純化水、注射用水儲(chǔ)罐和輸送管道所用材料應(yīng)當(dāng)無毒、耐腐蝕；管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)避免死角、盲管。儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)當(dāng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)避免死角、盲管。第九十九條純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。第一百條

應(yīng)當(dāng)對(duì)制藥用水及原水的水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)，并有相應(yīng)的記錄。第一百零一條應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對(duì)純化水、注射用水管道進(jìn)行清洗消毒，并有相關(guān)記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達(dá)到警戒限度、糾偏限度時(shí)應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程處理。10第十頁，共一百二十四頁。5.《藥品生產(chǎn)質(zhì)量(Liang)管理規(guī)范》2011修訂版

制藥用水內(nèi)容與98版的比較

條文數(shù)目由原來的一條增加到現(xiàn)在的一節(jié)共6條。進(jìn)一步明確了制藥用水質(zhì)量應(yīng)符合藥典標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)要求；原料應(yīng)至少采用飲用水；應(yīng)根據(jù)用途選用合適的制藥用水。更加強(qiáng)調(diào)制藥用水的設(shè)計(jì)、運(yùn)行和在線監(jiān)控，明確了應(yīng)對(duì)制藥用水及原水的水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)，增訂了制藥用水微生物污染警戒限度和糾偏限度的規(guī)定。更加突出熱貯存和循環(huán)貯存制藥用水的重要性。純化水部分參照了過去注射用水的貯存分配方式，如貯罐配備呼吸器、采用循環(huán)方式保存；而對(duì)注射用水的貯存分配方式則進(jìn)一步提高了要求，取消了原80℃以上保溫和4℃以下保存的兩種方式，保溫循環(huán)的最低溫度也由原65℃提高至70℃。制藥用水系統(tǒng)的滅菌改稱消毒，更加切合現(xiàn)在的實(shí)際生產(chǎn)情況。11第十一頁，共一百二十四頁。6.制藥用水的選用（藥典附(Fu)錄規(guī)定）

(1)藥材凈制時(shí)的漂洗用水；(2)制藥用具的初洗用水；(3)飲片的提取溶劑（除另有規(guī)定外）；(4)制備純化水的原料水。⑴配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗(yàn)用水；⑵中藥注射劑、滴眼劑等滅菌制劑所用飲片的提取溶劑；⑶口服、外用制劑配制用溶劑或稀釋劑；⑷非滅菌制劑用器具的清洗用水；⑸制備注射用水的原料水。

(1)配制注射劑、滴眼劑等的溶劑或稀釋劑及容器的清洗；(2)制備滅菌注射用水的原料水。純化水飲用水注射用水12第十二頁，共一百二十四頁。7.制藥用水系(Xi)統(tǒng)的警戒限度和糾偏限度警戒限度是指微生物污染的某一限度，監(jiān)控結(jié)果超過此限度時(shí)，表明系統(tǒng)有偏離正常運(yùn)行條件的趨勢(shì)。警戒限度的含意是報(bào)警和提醒注意，通常尚不需采取糾正措施。糾偏限度是指微生物污染的某一限度，監(jiān)控結(jié)果超過此限度時(shí)，表明系統(tǒng)已偏離了正常的運(yùn)行條件。超過糾偏限度時(shí)需立即采取措施，使系統(tǒng)回到正常的運(yùn)行狀態(tài)。歐美藥典均設(shè)立了制藥用水的警戒限度和糾偏限度的監(jiān)控措施，其目的是建立各種規(guī)程，以便當(dāng)監(jiān)控結(jié)果顯示某種超標(biāo)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可實(shí)施這些規(guī)程，從而確保制藥用水系統(tǒng)始終在受控狀態(tài)下達(dá)標(biāo)運(yùn)行，生產(chǎn)出持續(xù)合格的制藥用水。它可被理解為制藥用水系統(tǒng)的“運(yùn)行控制標(biāo)準(zhǔn)”，體現(xiàn)了動(dòng)態(tài)管理的基本思想。13第十三頁，共一百二十四頁。7.制藥用水系(Xi)統(tǒng)的警戒限度和糾偏限度超出警戒限度和糾偏限度并不意味著整個(gè)工藝過程已危及產(chǎn)品質(zhì)量，因?yàn)樵谠O(shè)定警戒限度和糾偏限度時(shí)已經(jīng)考慮了產(chǎn)品的安全因素。而以藥典標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度作為警戒限度和糾偏限度，顯然是不合適的。不能認(rèn)為既然水質(zhì)監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)超標(biāo)不影響產(chǎn)品出廠，因此就可以放任制藥用水系統(tǒng)在超過糾偏限度條件下運(yùn)行，那不僅違背了設(shè)定限度的初衷，而且也從根本上違背了GMP的準(zhǔn)則。警戒限度和糾偏限度一般應(yīng)根據(jù)所積累的足夠多的數(shù)據(jù)，從對(duì)技術(shù)和產(chǎn)品的綜合考慮，建立在工藝和產(chǎn)品規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)的范圍之內(nèi)。不同的制水工藝、不同的產(chǎn)品劑型使用的制藥用水，制定的警戒限度和糾偏限度也可以有差異。最好應(yīng)同時(shí)建立電導(dǎo)率、TOC、余氯、SDI等指標(biāo)的警戒限度和糾偏限度，以便全面地控制整個(gè)制藥用水系統(tǒng)的運(yùn)行情況。14第十四頁，共一百二十四頁。7.制藥用水系統(tǒng)的警戒限度和糾(Jiu)偏限度設(shè)計(jì)參數(shù)：

設(shè)計(jì)者規(guī)定的參數(shù)的精度范圍。如電導(dǎo)率≯0.5μs/cm。正常操作參數(shù)：

生產(chǎn)者/操作者的實(shí)際正常運(yùn)行參數(shù)。如電導(dǎo)率≯1.0μs/cm。最大可允許參數(shù)：

生產(chǎn)者/操作者最大可允許的參數(shù)。如電導(dǎo)率≯1.2μs/cm。設(shè)計(jì)參數(shù)正常操作參數(shù)最大可允許參數(shù)糾偏限度(ActionLimit)警戒限度(AlertLimit)15第十五頁，共一百二十四頁。二.原水預(yù)處(Chu)理4.絮凝-助凝和在線絮凝(接觸絮凝)5.粒狀活性炭過濾6.超濾/微濾和濾芯式過濾7.離子交換樹脂軟化8.氯消毒與脫氯9.預(yù)防結(jié)垢10.前處理措施及效能一覽表11.原水預(yù)處理的水質(zhì)監(jiān)控12.原水預(yù)處理階段的常見問題1.原水中的雜質(zhì)2.原水預(yù)處理的目的3.介質(zhì)過濾和氧化-過濾16第十六頁，共一百二十四頁。1.原(Yuan)水中的雜質(zhì)普通的自來水往往都不能夠滿足離子交換樹脂或反滲透膜的進(jìn)水要求。原水只有經(jīng)過適當(dāng)?shù)念A(yù)處理后，方能滿足后道制水工序?qū)M(jìn)水的水質(zhì)要求。原水預(yù)處理的主要對(duì)象是危害后道工序的雜質(zhì)，如懸浮物、微生物、膠體、有機(jī)物、游離狀態(tài)的余氯、鐵、錳、鋁、堿土金屬和重金屬等。預(yù)處理做得越好，被污染的機(jī)會(huì)就越小，反滲透膜、離子交換樹脂所需的清洗或活化次數(shù)就越少，使用壽命就越長(zhǎng)。根據(jù)最新的法規(guī)，制藥用水的原料水至少應(yīng)采用符合國(guó)家衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的生活飲用水。因此，對(duì)直接從湖泊、河流、深井取天然水生產(chǎn)制藥用水的這部分企業(yè)，應(yīng)首先取得衛(wèi)生防疫部門的二次供水衛(wèi)生許可證書。17第十七頁，共一百二十四頁。2.原水預(yù)(Yu)處理的目的預(yù)防結(jié)垢預(yù)防膠體和顆粒污堵預(yù)防微生物污染預(yù)防有機(jī)物污染預(yù)防膜本身的降解預(yù)防鐵、錳和鋁的污堵預(yù)防樹脂氧化、催化降解和污染失活18第十八頁，共一百二十四頁。3.介質(zhì)過濾和(He)氧化-過濾介質(zhì)過濾可以除去泥砂、顆粒、懸浮物和膠體，當(dāng)水流通過過濾介質(zhì)的床層時(shí)，這些機(jī)械雜質(zhì)會(huì)被吸附并截留在過濾介質(zhì)表面，又稱機(jī)械過濾。經(jīng)過介質(zhì)過濾可以達(dá)到SDI15≤5的水質(zhì)。常用的過濾介質(zhì)為石英砂和無煙煤，當(dāng)采用石英砂上填充無煙煤的雙介質(zhì)過濾器時(shí)，可產(chǎn)生更有效的深層過濾。為了除去Fe2+和Mn2+，在介質(zhì)過濾器內(nèi)加入氧化劑(如KMnO4)或充填具有氧化或催化作用的過濾介質(zhì)，如海綠石(錳砂、軟錳礦，主要成分為MnO2）、Birm(涂有MnO2的硅酸鋁)，將Fe2+和Mn2+氧化為Fe3+和Mn3+并與水中的OH-生成難溶性的膠體氫氧化物，吸附或截留在過濾介質(zhì)的表面而被去除。當(dāng)其氧化能力耗盡時(shí)，又可通過KMnO4氧化來再生。這個(gè)一步同時(shí)完成的過程，稱為氧化-過濾。藻類難以由介質(zhì)過濾除去，可由活性炭濾器或其他措施除去。19第十九頁，共一百二十四頁。4.絮凝-助凝和(He)在線絮凝(接觸絮凝)當(dāng)原水中所含的懸浮物和膠體很高時(shí)，通過在特別設(shè)計(jì)的反應(yīng)器中投加絮凝劑/助凝劑，產(chǎn)生氫氧化絮體并在反應(yīng)器內(nèi)長(zhǎng)大沉淀，沉淀以淤泥形式除掉，上清液進(jìn)入多介質(zhì)濾器，這一過程稱為絮凝-助凝。當(dāng)原水中所含的懸浮物和膠體較高時(shí)，通過靜態(tài)混合器投加或在增壓泵前注入絮凝劑/助凝劑并使其與原水迅速地分散和混合，產(chǎn)生的氫氧化絮體直接通過介質(zhì)過濾器被截留，從而去除懸浮物和膠體，這一過程稱為在線絮凝，或稱接觸絮凝。絮凝劑常用三氯化鐵，低濃度的鋁（例如50ppb）就會(huì)引起反滲透系統(tǒng)性能的下降，因此含鋁絮凝劑應(yīng)避免使用。助凝劑為可溶性高分子化合物。絮凝劑可與助凝劑一起或單獨(dú)使用。絮凝劑和助凝劑均可能直接或間接地干擾反滲透膜，應(yīng)避免過量添加并需在后續(xù)處理中除去。20第二十頁，共一百二十四頁。5.粒狀活性炭過(Guo)濾活性炭分子結(jié)構(gòu)內(nèi)具有大量空隙，比表面積大，可吸附有機(jī)物，是去除有機(jī)物的主要措施。同時(shí)活性炭又具有還原性，是去除原水殘留強(qiáng)氧化劑（含氯消毒劑或臭氧）的非常有效而又簡(jiǎn)單的措施。同時(shí)又為微生物生長(zhǎng)提供了營(yíng)養(yǎng)物，使得活性炭過濾器內(nèi)的微生物大量滋生。如不及時(shí)清洗和消毒，會(huì)有細(xì)菌再脫落甚至崩塌的危險(xiǎn)，嚴(yán)重危及膜、樹脂的安全及導(dǎo)致產(chǎn)水污染。當(dāng)流速足夠低(2~10m/hr)并有足夠高的床層高度(2~3m)時(shí)，可將生物活動(dòng)限定在活性炭濾層的上部區(qū)域。如果進(jìn)水經(jīng)過含氯消毒劑或臭氧處理后，可能會(huì)反而促進(jìn)活性炭過濾器上的微生物活動(dòng)。21第二十一頁，共一百二十四頁。6.超濾(Lv)/微濾和濾芯式過濾超濾/微濾和濾芯式過濾都是膜過濾的形式，能除去所有的懸浮物和藻類，根據(jù)膜截留分子量的大小，微濾和超濾還能分別除去分子量100萬和500以上的一些有機(jī)物。通過超濾/微濾和濾芯式過濾達(dá)到SDI小于1的水質(zhì)，但這些膜過濾手段都不能用來過濾大量的雜質(zhì)。通常作為反滲透制水預(yù)處理的最后一道保安過濾，對(duì)膜和高壓泵起保護(hù)作用。實(shí)際上是將污染問題轉(zhuǎn)移到超濾/微濾膜和濾芯上。微濾和超濾膜宜選用能耐氯的材料，如聚砜膜或陶瓷膜，以便可加氯進(jìn)行清洗消毒。濾芯宜選用非降解的合成材料，如尼龍或聚丙烯。其孔徑的最低要求為小于10μm，一般使用孔徑小于等于5μm；當(dāng)濃水中的硅濃度超過理論溶解度時(shí)，建議濾芯孔徑選擇1μm。也可以在孔徑較小的濾器上游設(shè)置第二個(gè)更大孔徑的濾器。22第二十二頁，共一百二十四頁。7.離(Li)子交換樹脂軟化離子交換樹脂軟化主要用以脫除鈣、鎂等堿土金屬離子，是非常有效和保險(xiǎn)的反滲透膜預(yù)防結(jié)垢的措施。同時(shí)樹脂軟化時(shí)也脫除了鐵、錳和鋁等離子，也是非常有效的預(yù)防鐵、錳和鋁污堵的措施。軟化器所采用的樹脂為鈉型陽離子交換樹脂。在離子交換過程中，水中Ca2+

、Mg2+被R-Na型樹脂中的Na+置換出來。樹脂老化后可用NaCl溶液進(jìn)行再生。雖然鐵離子可以被陽離子交換樹脂所吸附，但當(dāng)進(jìn)水中其含量超過0.05ppm時(shí)，也會(huì)對(duì)樹脂產(chǎn)生催化降解作用。如原水中鐵的含量較高時(shí)(生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)中鐵的限度為0.3ppm)，在進(jìn)入軟化器前，還是需要預(yù)先通過氧化-過濾措施除去大部分的鐵。23第二十三頁，共一百二十四頁。8.氯消毒與(Yu)脫氯含氯消毒劑能使許多致病微生物快速失活，常用于自來水廠的飲用水消毒，在出廠時(shí)余氯≥0.3mg/L。在預(yù)處理流程中維持水中余氯濃度0.5-1.0ppm就可預(yù)防熱交換器和介質(zhì)濾器上的微生物污染，所以直接使用生活飲用水制備制藥用水時(shí)，一般不需要再進(jìn)行在線消毒。但是針對(duì)使用地表水，或者處在管網(wǎng)末梢水余氯指標(biāo)只有≥0.05mg/L的用戶，通常需要考慮在預(yù)處理工序采用氯消毒或其他消毒措施，以防止微生物的污染，其他消毒措施包括臭氧和紫外輻照滅菌，在制藥用水系統(tǒng)的清洗消毒一章中討論。24第二十四頁，共一百二十四頁。8.氯消(Xiao)毒與脫氯常用的含氯消毒劑有氯氣、次氯酸鈉或次氯酸鈣。在水中它們迅速水解成次氯酸。Cl2、NaClO、Ca(ClO)2、HClO和ClO–的總和稱為殘留余氯(FRC)；氯與水中氨類物質(zhì)反應(yīng)將形成氯胺，這類氯胺化合物被稱為結(jié)合余氯(CRC)。有殺菌活性的主要是殘留余氯。含氯消毒劑的殺菌效率取決于余氯的濃度和接觸時(shí)間。一般在取水口加入含氯消毒劑，殘留余氯濃度0.5~1.0ppm，維持20~30分鐘。氯的加藥量還取決于進(jìn)水中有機(jī)物的含量，因?yàn)橛袡C(jī)物也會(huì)消耗氯。

25第二十五頁，共一百二十四頁。8.氯消毒(Du)與脫氯臭氧、含氯消毒劑以及其他氧化劑對(duì)離子交換樹脂和聚酰胺類復(fù)合反滲透膜膜均有損害作用。為了預(yù)防膜本身的降解在進(jìn)入膜元件或離子交換樹脂之前(注入點(diǎn)一般設(shè)置在保護(hù)安濾器的出口處)，必須經(jīng)過徹底地脫氯處理。某些特種膜元件具有一定的抗氯能力，可以在一定時(shí)間內(nèi)對(duì)抗氯的攻擊，但長(zhǎng)期高濃度接觸，也會(huì)出現(xiàn)膜的降解。余氯可以通過活性炭或化學(xué)還原劑將其還原成無害的氯離子。焦亞硫酸鈉(SMBS)、亞硫酸氫鈉(SBS)是最常用的去除余氯的化學(xué)品，每脫除1.0mg的余氯約需要加入3mg的SMBS或5mg的SBS。亞硫酸氫鈉具有抑制微生物生長(zhǎng)的作用，也可同時(shí)作為反滲透膜的在線消毒。26第二十六頁，共一百二十四頁。9.預(yù)(Yu)防結(jié)垢當(dāng)難溶鹽類在膜元件內(nèi)不斷被濃縮且超過其溶解度極限時(shí)，它們就會(huì)在反滲透膜面上發(fā)生結(jié)垢，如果反滲透水處理系統(tǒng)采用50%回收率操作時(shí)，其濃水中的鹽濃度就會(huì)增加到進(jìn)水濃度的兩倍，回收率越高，產(chǎn)生結(jié)垢的風(fēng)險(xiǎn)性就越大。常見的難溶鹽為CaSO4、CaCO3

和SiO2，其它可能會(huì)產(chǎn)生結(jié)垢的化合物為CaF2、BaSO4、SrSO4

和Ca3(PO4)2。27第二十七頁，共一百二十四頁。9.預(yù)(Yu)防結(jié)垢加酸：加鹽酸對(duì)控制碳酸鹽垢有效。加阻垢劑：可以用于控制碳酸鹽垢、硫酸鹽垢以及氟化鈣垢。阻垢劑包括六偏磷酸鈉(SHMP)、有機(jī)磷酸鹽和多聚丙烯酸鹽。選擇適宜的阻垢劑十分重要，阻垢劑中毒后會(huì)失去作用，不但不能預(yù)防膜的結(jié)垢，還會(huì)引起阻垢劑本身的污堵。同時(shí)必須避免過量加入。陽樹脂軟化：可以使用Na型置換水中結(jié)垢陽離子如Ca2+、Ba2+和Sr2+，脫除效率大于99%，可預(yù)防各種碳酸鹽或硫酸鹽垢。調(diào)整操作參數(shù)：當(dāng)其它結(jié)垢控制措施均不起作用時(shí)，必須調(diào)整通過降低系統(tǒng)回收率來降低濃水中的濃度。水中硅酸鹽含量較高時(shí)，調(diào)節(jié)參數(shù)參數(shù)是防止結(jié)垢的唯一有效措施。28第二十八頁，共一百二十四頁。10.前處理措施及(Ji)效能一覽表預(yù)處理措施CaCO3CaSO4BaSO4SrSO4CaF2SiO2SDIFeAl細(xì)菌氧化劑有機(jī)物加酸☆

√

投加阻垢劑√☆☆☆☆√

離子樹脂軟化☆☆☆☆☆

調(diào)節(jié)操作參數(shù)

√√√√☆

多介質(zhì)過濾

√√√√

氧化-過濾

√☆

在線凝絮

√√√

√絮凝-助凝

√☆√√

☆微濾-超濾

☆☆√√√

☆濾芯式過濾

√√√√√

氯化-氧化

☆

脫氯

☆

預(yù)防性殺菌

√

活性碳過濾

√☆☆29第二十九頁，共一百二十四頁。11.原水(Shui)預(yù)處理的水(Shui)質(zhì)監(jiān)控余氯：進(jìn)水余氯含量可間接反映飲用水的微生物污染水平，活性炭濾器后的余氯監(jiān)測(cè)可保證反滲透膜和離子交換樹脂不被降解或中毒。同時(shí)可監(jiān)控活性炭過濾器的脫氯能力。淤積指數(shù)(SDI值)：進(jìn)水SDI值可反映飲用水的膠體和顆粒污染程度，多介質(zhì)過濾器后的SDI值可監(jiān)控多介質(zhì)過濾器的過濾能力，保安過濾器后的SDI值可反映進(jìn)入反滲透膜的水的膠體和顆粒污染程度。30第三十頁，共一百二十四頁。12.原水預(yù)處理階(Jie)段的常見問題多介質(zhì)過濾器、活性炭過濾器無反沖清洗裝置，活性炭過濾器無消毒裝置。采用巴氏消毒時(shí)循環(huán)水出水口未安裝溫度指示儀表。原水儲(chǔ)罐、多介質(zhì)過濾器、活性炭過濾器未制訂清洗(消毒)方法及周期。未制定多介質(zhì)過濾器、活性炭過濾器內(nèi)填料的更換周期，或無余氯、SDI值定期檢測(cè)結(jié)果，或?qū)嶋H未執(zhí)行。未明確多介質(zhì)過濾器、活性炭過濾器內(nèi)填料的供應(yīng)廠家和牌(型)號(hào)，或更換廠家和牌(型)號(hào)后未進(jìn)行再驗(yàn)證。預(yù)處理系統(tǒng)設(shè)備、操作程序變更后未進(jìn)行再驗(yàn)證。生活飲用水標(biāo)準(zhǔn)未按GB5749-2006的要求進(jìn)行修訂，或未按規(guī)定進(jìn)行檢測(cè)。濾芯式過濾器的常見問題參見制藥用水貯存分配一章。31第三十一頁，共一百二十四頁。三(San).純化水的制備1.純化水的制備工藝2.離子交換法(軟化器)制水工藝簡(jiǎn)介3.反滲透法(電滲析、EDI)制水工藝簡(jiǎn)介4.純化水的水質(zhì)監(jiān)控5.純化水制備階段的常見問題32第三十二頁，共一百二十四頁。1.純化水(Shui)的制備工藝離子交換法（陽離子樹脂+陰離子樹脂+混床）一級(jí)反滲透+混床二級(jí)反滲透二級(jí)反滲透+EDI

蒸餾法（塔式蒸餾水機(jī)、氣壓式蒸餾水機(jī)）

注①：在以上組合前可加裝電滲析器或軟化器，或在反滲透裝置前加裝熱交換器，或在陽床后加裝脫氣塔。注②：離子交換、反滲透、蒸餾、EDI及其它們的合理組合，可以認(rèn)為是制藥用水工藝的適當(dāng)選擇。EDI是目前最先進(jìn)的制藥用水工藝。注③：源水必須采用符合生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的飲用水。注④：純化水制備和貯存的關(guān)鍵是控制離子總量和防止微生物污染。33第三十三頁，共一百二十四頁。2.離子交換法(軟化器(Qi))制水工藝簡(jiǎn)介34第三十四頁，共一百二十四頁。2.離子交換法(軟化器)制水工藝(Yi)簡(jiǎn)介優(yōu)點(diǎn)：投資省、運(yùn)行費(fèi)用低、產(chǎn)水量大、回收率高。出水離子濃度低，電導(dǎo)率指標(biāo)優(yōu)異。缺點(diǎn)：微生物污染較難控制，特別是陰離子樹脂部分中毒老化后，骨架斷裂，季銨鹽分解給細(xì)菌提供了氮源，極易滋生細(xì)菌，對(duì)日常清洗消毒的要求高。由于陰離子樹脂吸附細(xì)菌內(nèi)毒素，如控制不當(dāng)會(huì)解吸附后進(jìn)入成品水中，特別是活化后會(huì)產(chǎn)生內(nèi)毒素的短暫急劇升高。樹脂需定期用酸堿進(jìn)行活化，有酸堿廢水和氯化氫氣體產(chǎn)生，對(duì)系統(tǒng)的耐腐蝕性能要求高。水質(zhì)易受原水質(zhì)量、流量和交換終點(diǎn)控制的影響，不十分穩(wěn)定。35第三十五頁，共一百二十四頁。2.離子交換法(軟化器)制水工藝(Yi)簡(jiǎn)介離子交換法制水的原理

陽離子交換樹脂大都含有磺酸基(-SO3H)、羧基(-COOH)或苯酚基(-C6H5OH)等酸性基團(tuán)，可與金屬離子或其他陽離子進(jìn)行交換。2R-SO3H＋Ca2＋

＝

(R-SO3)2Ca＋2H+

陰離子交換樹脂含有季胺基[-N(CH3)3OH]、胺基[-NH(CH3)2OH]或亞胺基[-NH2(CH3)OH]等堿性基團(tuán)，可與其他陰離子起交換作用。R-N(CH3)3OH＋Cl-

＝R-N(CH3)3Cl＋OH-

36第三十六頁，共一百二十四頁。2.離子交換法(軟化器)制水工藝(Yi)簡(jiǎn)介

樹脂吸附的選擇性

陽離子樹脂：Fe3+＞Al3+

＞Ca2+

＞Mg2+

＞K+≈NH4+＞Na+

＞H+

注①：硬度較高的原水可引起陰離子樹脂的老化，造成不可逆的損傷，應(yīng)先用鈉型樹脂軟化。注②：出水用銨鹽檢測(cè)作為陽離子樹脂交換性能的指示指標(biāo)，仍有其局限性，應(yīng)以電導(dǎo)率在線監(jiān)測(cè)為宜。

陰離子樹脂：

SO42-＞NO3-

＞Cl-

＞OH-

＞HCO3-＞HSiO3-注①：陰離子樹脂幾乎對(duì)HCO3-不交換，對(duì)碳酸鹽含量較高的原水應(yīng)加裝脫氣裝置。37第三十七頁，共一百二十四頁。2.離子交換法(軟化器)制水(Shui)工藝簡(jiǎn)介

樹脂的再生和軟化由于離子交換作用是可逆的，因此用過的離子交換樹脂一般用適當(dāng)濃度的無機(jī)酸或堿進(jìn)行洗滌，可恢復(fù)到原狀態(tài)而重復(fù)使用，這一過程稱為再生。陽離子交換樹脂可用稀鹽酸溶液進(jìn)行再生后轉(zhuǎn)變?yōu)镠型樹脂，陰離子交換樹脂可用氫氧化鈉溶液進(jìn)行再生后轉(zhuǎn)變?yōu)镺H型樹脂。交換飽和后的離子交換樹脂也可用NaCl進(jìn)行再生轉(zhuǎn)變?yōu)殁c型樹脂，這一過程稱為軟化。38第三十八頁，共一百二十四頁。2.離子交換法(軟化器)制水工藝簡(jiǎn)(Jian)介

運(yùn)行控制離子交換法制備純化水時(shí)與原水水質(zhì)、進(jìn)水流量、流速、樹脂種類、型(牌)號(hào)、粒度、交換器結(jié)構(gòu)、樹脂層高度、交換終點(diǎn)的控制標(biāo)準(zhǔn)、再生方式等因素有關(guān)。以上因素宜固定，如改變時(shí)應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。為防止微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素污染，經(jīng)常對(duì)樹脂柱進(jìn)行反沖是必需的。再生時(shí)的酸堿處理仍是離子交換樹脂有效可行的消毒方法之一，在沒有制定其他的消毒方法時(shí)，再生的周期應(yīng)根據(jù)微生物污染的控制要求制定。防止不合格水（包括反沖洗水）和微小樹脂顆粒進(jìn)入貯罐的措施。后者可在混床出水口安裝3μm的過濾器解決。39第三十九頁，共一百二十四頁。3.反滲透法(電滲析、EDI)制水工(Gong)藝簡(jiǎn)介優(yōu)點(diǎn)：占地面積少、產(chǎn)水量大、水質(zhì)穩(wěn)定。如前處理措施得當(dāng)，膜壽命可達(dá)3年以上。在正常情況下，細(xì)菌及內(nèi)毒素均不能透過膜元件進(jìn)入到產(chǎn)水中?？赏ㄟ^產(chǎn)水和濃水比例動(dòng)態(tài)控制產(chǎn)水水質(zhì)。無需經(jīng)常用酸堿進(jìn)行再生，滿足環(huán)保要求。缺點(diǎn)：對(duì)前處理的要求較高。投資相對(duì)較大，回收率比離子交換制水法低，運(yùn)行費(fèi)用較高。如使用單級(jí)反滲透，出水的電導(dǎo)率往往達(dá)不到要求，常采用兩級(jí)反滲透，制備高純水時(shí)還需再增加EDI裝置。產(chǎn)水量易受溫度影響，溫度每下降1℃，產(chǎn)水量減少3﹪。40第四十頁，共一百二十四頁。3.反滲透法(電滲析(Xi)、EDI)制水工藝簡(jiǎn)介反滲透制水的原理反滲透是最精密的膜法液體分離技術(shù)，它能阻擋所有溶解性鹽及分子量大于100的有機(jī)物，但允許水分子透過。醋酸纖維素反滲透膜脫鹽率一般可大于95%，反滲透復(fù)合膜脫鹽率一般大于98%。滲透壓的定義：溶液在自然滲透的過程中，濃溶液側(cè)液面不斷升高，稀溶液側(cè)液面相應(yīng)降低，直到兩側(cè)形成的水柱壓力抵銷了溶劑分子的遷移，溶液兩側(cè)的液面不再變化變化，滲透過程達(dá)到平衡點(diǎn)，此時(shí)的液柱高差稱為該濃溶液的滲透壓。反滲透原理：即在進(jìn)水（濃溶液）側(cè)施加操作壓力以克服自然滲透壓，當(dāng)高于自然滲透壓的操作壓力施加于濃溶液側(cè)時(shí)，水分子自然滲透的流動(dòng)方向就會(huì)逆轉(zhuǎn)，進(jìn)水(濃溶液)中的水分子部分通過膜成為稀溶液側(cè)的凈化產(chǎn)水。41第四十一頁，共一百二十四頁。3.反滲透法(電滲析(Xi)、EDI)制水工藝簡(jiǎn)介幾個(gè)重要的定義回收率：指膜系統(tǒng)中給水轉(zhuǎn)化成為產(chǎn)水或透過液的百分率。脫鹽率：通過反滲透膜從系統(tǒng)進(jìn)水中除去總可溶性的雜質(zhì)濃度的百分率。透鹽率：與脫鹽率相反，它是進(jìn)水中溶解性的雜質(zhì)成份透過膜的百分率。流量：流量是指進(jìn)入膜元件的進(jìn)水流量。濃水流量：指離開膜元件系統(tǒng)的未透過膜的那部分“進(jìn)水”流量。通量：?jiǎn)挝荒っ娣e透過液的流量。產(chǎn)水：凈化后的水溶液，為反滲透系統(tǒng)的成品水。濃水：未透過膜的那部分濃縮水。42第四十二頁，共一百二十四頁。3.反滲透(Tou)法(電滲析、EDI)制水工藝簡(jiǎn)介

影響反滲透和納濾膜性能的因素膜系統(tǒng)的水通量和脫除率則主要受壓力、溫度、回收率、進(jìn)水含鹽量影響。壓力的影響：進(jìn)水壓力影響R/O膜的產(chǎn)水通量和脫鹽率，透過膜的水通量增加與進(jìn)水壓力的增加存在直線關(guān)系，增加進(jìn)水壓力也增加了脫鹽率，但是兩者間的變化關(guān)系沒有線性關(guān)系，而且達(dá)到一定程度后脫鹽率將不再增加。溫度的影響：水溫升高，水的粘度下降，擴(kuò)散能力增加，水通量呈線性增大。但水溫升高會(huì)導(dǎo)致膜系統(tǒng)脫鹽率降低或透鹽率增加，產(chǎn)水電導(dǎo)率對(duì)進(jìn)水溫度的變化非常敏感，這主要是因?yàn)辂}分透過膜的擴(kuò)散速率會(huì)因溫度的提高而加快所致。43第四十三頁，共一百二十四頁。3.反滲透法(電(Dian)滲析、EDI)制水工藝簡(jiǎn)介

影響反滲透和納濾膜性能的因素鹽濃度的影響：鹽濃度增加，滲透壓也增加，因此需要逆轉(zhuǎn)自然滲透流動(dòng)方向的進(jìn)水壓力就越大。但輸送水泵的壓力是恒定的，所以含鹽量越高，通量就越低?；厥章实挠绊懀夯厥章始哟?，通量增加，但脫鹽率下降。設(shè)置在濃水管道上的濃水閥可以調(diào)節(jié)并設(shè)定回收率?；厥章食３ＯＭ畲蠡员惬@得最大的產(chǎn)水量，但是應(yīng)該以膜系統(tǒng)內(nèi)不會(huì)因鹽類等雜質(zhì)的過飽和發(fā)生沉淀為它的極限值。44第四十四頁，共一百二十四頁。3.反(Fan)滲透法(電滲析、EDI)制水工藝簡(jiǎn)介運(yùn)行控制應(yīng)根據(jù)水溫、產(chǎn)水量、進(jìn)水和產(chǎn)水水質(zhì)等動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)系統(tǒng)壓力、產(chǎn)水和濃水的比例等參數(shù)，并實(shí)時(shí)記錄各運(yùn)行參數(shù)數(shù)據(jù)備查。一般產(chǎn)水和濃水的比例為70-75：30-25。應(yīng)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)膜前壓力(水進(jìn)入膜時(shí)的水壓)和濃水壓力(最后一支膜出口到濃水調(diào)節(jié)閥前的壓力)，判斷反滲透膜的壓差情況。一般△p＞0.4Mpa時(shí)，說明反滲透膜已堵塞，需進(jìn)行清洗或更換。應(yīng)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)精濾器進(jìn)出水壓力，判斷濾芯的壓差情況。一般△p＞0.08-0.1Mpa時(shí)，說明濾芯已堵塞，需進(jìn)行清洗或更換。反滲透法制備純化水時(shí)與原水水質(zhì)、進(jìn)水壓力、膜的種類和型(牌)號(hào)、產(chǎn)水和濃水的比例等因素有關(guān)，前處理措施、水泵、膜的種類和型(牌)號(hào)、產(chǎn)水和濃水的比例的變化幅度宜固定，如改變時(shí)應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。應(yīng)關(guān)注停運(yùn)一段時(shí)間后防止微生物污染的措施。應(yīng)關(guān)注防止不合格水進(jìn)入貯罐的措施。45第四十五頁，共一百二十四頁。4.純化水的水質(zhì)監(jiān)(Jian)控電導(dǎo)率監(jiān)測(cè)(在線或離線)：反映純化水的離子總量，配合原水的電導(dǎo)率監(jiān)測(cè)，可反映即時(shí)脫鹽率?！吨袊?guó)藥典》2010年版規(guī)定的純化水電導(dǎo)率應(yīng)≤5.1μs/cm(電阻率≥0.2MΩ·cm25℃時(shí)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)2.0μs/cm)，現(xiàn)場(chǎng)實(shí)際控制時(shí)應(yīng)按制定的警戒限度和糾偏限度執(zhí)行?？傆袡C(jī)碳(TOC)監(jiān)測(cè)(在線或離線)：反映純化水的有機(jī)物、細(xì)菌和內(nèi)毒素污染水平,《中國(guó)藥典》2010年版規(guī)定的純化水總有機(jī)碳含量應(yīng)≤0.5mg/L（內(nèi)300PPb），現(xiàn)場(chǎng)實(shí)際控制時(shí)應(yīng)按制定的警戒限度和糾偏限度執(zhí)行?，F(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量檢測(cè)：如無電導(dǎo)率、總有機(jī)碳監(jiān)測(cè)手段，一般應(yīng)至少檢查酸堿度、氯化物、氨、易氧化物等指標(biāo)。檢測(cè)頻次應(yīng)符合規(guī)程要求，一般應(yīng)至少每隔2小時(shí)檢測(cè)一次。應(yīng)特別關(guān)注檢查氨對(duì)照管所用的無氨水的制備或來源，現(xiàn)場(chǎng)無氨水的貯存條件是否密閉，是否規(guī)定有效期。46第四十六頁，共一百二十四頁。5.純化水制備階(Jie)段的常見問題用于制備注射用水的純化水采用離子交換工藝，細(xì)菌內(nèi)毒素污染的風(fēng)險(xiǎn)增加又無相應(yīng)的控制對(duì)策?；齑渤鏊谌狈乐箻渲w粒沖入貯罐的過濾器。過濾器前后未安裝壓力表監(jiān)測(cè)壓差或采取其他有效管理措施。出水口缺電導(dǎo)率在線監(jiān)控設(shè)施。未制定水質(zhì)電導(dǎo)率的警戒水平和糾偏水平，或直接將藥典標(biāo)準(zhǔn)作為警戒限度或糾偏限度，或?qū)嶋H運(yùn)行時(shí)超出糾偏限度。防止不合格水進(jìn)入貯罐的措施不可靠，特別是反沖、再生或用消毒劑后處理后的排水時(shí)間不明確或未進(jìn)行驗(yàn)證。從反滲透機(jī)組或混床出水口接至貯罐的一段管道材質(zhì)選用或連接不當(dāng)，無法將管路（反滲透膜腔）中的積水排空或未納入循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)行定期清洗、消毒。47第四十七頁，共一百二十四頁。6.純(Chun)化水制備階段的常見問題現(xiàn)場(chǎng)計(jì)量器具未檢定或已過校驗(yàn)周期。未制定反滲透膜、EDI膜組件的更換或樹脂的再生周期，或?qū)嶋H未執(zhí)行。未明確反滲透膜、離子交換樹脂、EDI膜組件的供應(yīng)廠家和牌（型）號(hào)，或更換廠家和牌（型）號(hào)后未進(jìn)行再驗(yàn)證。原始記錄內(nèi)容不全，不能系統(tǒng)地反映機(jī)組的運(yùn)行狀況并始終處在可控狀態(tài)(如膜是否已堵塞，需進(jìn)行清洗或更換等)，或自動(dòng)記錄的原始數(shù)據(jù)因保存不當(dāng)褪色或計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)丟失。制品配制所用純化水的制備記錄中未明確生產(chǎn)的時(shí)間，與生產(chǎn)用水時(shí)間矛盾。48第四十八頁，共一百二十四頁。四.注(Zhu)射用水的制備

1.注射用水的制備工藝2.多效蒸餾水機(jī)3.注射用水的水質(zhì)監(jiān)控4.注射用水制備階段的常見問題49第四十九頁，共一百二十四頁。1.注射用水的制(Zhi)備工藝蒸餾法仍是目前我國(guó)法規(guī)認(rèn)可的制取注射用水的唯一方法。美國(guó)藥典:可采用反滲透法，但必須在線控制TOC和電導(dǎo)率。英國(guó)藥典和歐洲藥典：可采用反滲透法，但必須在線控制微生物限度、TOC和電導(dǎo)率。日本藥典：可采用反滲透法，但必須增加TOC的檢測(cè)項(xiàng)目。注射用水制備和貯存的關(guān)鍵是防止細(xì)菌內(nèi)毒素的污染。源水必須采用符合《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)的純化水。50第五十頁，共一百二十四頁。2.多效蒸餾水機(jī)(Ji)(除內(nèi)毒素原理)利用內(nèi)毒素的不揮發(fā)性，通過蒸發(fā)-冷凝-再蒸發(fā)-再冷凝的多次過程，最后將內(nèi)毒素從冷凝水中排除。為了防止內(nèi)毒素隨水蒸汽的霧滴進(jìn)入注射用水中，蒸餾器內(nèi)部設(shè)有汽液分離裝置（螺旋分離、隔沫檔板）。51第五十一頁，共一百二十四頁。

工業(yè)(Ye)蒸汽冷凝水純化水冷凝器冷卻水進(jìn)口冷卻水出口廢氣排放WFI儲(chǔ)罐廢水排放純蒸汽＋蒸餾水去離子水工業(yè)蒸汽熱交換器1熱交換器2熱交換器3熱交換器4熱交換器5純蒸汽

1號(hào)柱

2號(hào)柱

3號(hào)柱

4號(hào)柱

5號(hào)柱流量控制孔2.多效蒸餾水機(jī)(工藝流程圖)52第五十二頁，共一百二十四頁。2.多效蒸餾水機(jī)(避(Bi)免交叉污染的工程措施)防止工業(yè)蒸汽泄漏于原料水之間或者竄入二效，造成交叉污染的措施一效蒸餾柱采用雙管板（雙重管壁）技術(shù)結(jié)構(gòu)。雙管板是指脹管板和焊管板內(nèi)外雙層焊接，在脹管板和焊管板之間有10mm的間隙，如工業(yè)蒸汽有泄漏，則從脹管板一端滲出，若進(jìn)料水一端有泄漏，則從焊管板一端滲出。避免蒸汽壓力過低導(dǎo)致水中CO2、NH3等不能完全揮發(fā)而發(fā)生pH值及銨鹽不合格現(xiàn)象的措施

采用自動(dòng)控制系統(tǒng)，自動(dòng)調(diào)節(jié)蒸汽壓力和進(jìn)料水量的關(guān)系，當(dāng)工業(yè)蒸汽壓力大于設(shè)定值時(shí)，進(jìn)料水泵會(huì)自動(dòng)開啟，同時(shí)蒸汽壓力越大，進(jìn)料水調(diào)節(jié)閥開啟度越大，流量也越大。53第五十三頁，共一百二十四頁。2.多效蒸餾水機(jī)(避免交叉污染的工(Gong)程措施)防止因供水閥和蒸餾器液面控制不當(dāng)造成未汽化的水混入蒸餾水中引起交叉污染的措施采用一效液位與進(jìn)料水閥聯(lián)鎖控制。避免不合格水送入貯罐的措施在注射用水出水口安裝水溫、電導(dǎo)率、TOC等水質(zhì)在線檢測(cè)裝置，并通過自控功能與兩位三通閥連鎖，自動(dòng)排放不合格蒸餾水。保持出水溫度恒定的措施

注射用水的貯存溫度從多效蒸餾水機(jī)出水口就需開始加以控制，通過自控功能自動(dòng)調(diào)節(jié)出水溫度，當(dāng)蒸餾水的溫度高于設(shè)定值時(shí)，冷卻水開啟，低于設(shè)定值時(shí)，冷卻水關(guān)閉，使出水溫度保持穩(wěn)定。54第五十四頁，共一百二十四頁。2.多效蒸餾水機(jī)(避免交叉(Cha)污染的工程措施)泄漏液

冷凝器宜采用雙管板結(jié)構(gòu)的冷凝器。在冷卻水和蒸餾水雙側(cè)分別加裝壓力表(蒸餾水一側(cè)應(yīng)選用隔膜式壓力表)，并保證蒸餾水一側(cè)有較高的壓力，防止冷卻水和蒸餾水間可能出現(xiàn)的交叉污染。冷卻水最好使用純化水或軟化水，以防冷凝器的內(nèi)管結(jié)垢，影響傳導(dǎo)熱交換，并因日后除垢時(shí)很容易對(duì)管路造成腐蝕而穿孔。冷凝器上排除不凝性氣體的排氣裝置應(yīng)裝有0.22μm的疏水性除菌空氣過濾器。55第五十五頁，共一百二十四頁。2.多效蒸餾水機(jī)(材質(zhì)(Zhi)和安裝)蒸發(fā)器、預(yù)熱器、冷凝器及管道等與純蒸汽和注射用水接觸部位的材料應(yīng)選用SBU316L不銹鋼材質(zhì)并附有材質(zhì)報(bào)告單。選用合適的純化水進(jìn)料泵，應(yīng)有排盡殘留余水的裝置。注射用水出水口除安裝溫度、電導(dǎo)率、TOC檢測(cè)儀表和防止不合格水流入貯罐的三通閥外，還需安裝取樣閥和接入純蒸汽。從出水口接入貯罐的這段管道需有一定的坡度，以防死水結(jié)存。工業(yè)蒸汽入口管路上應(yīng)安裝安全閥、壓力表，并有蒸汽過濾裝置，降低對(duì)一效殼程管壁的腐蝕。排水管道宜單獨(dú)設(shè)置，不宜插入排水溝液面下，以防倒吸。選用聚四氟乙烯墊圈、隔膜閥、隔膜式壓力表等合適的配件。選用適配的疏水器。56第五十六頁，共一百二十四頁。2.多效蒸餾(Liu)水機(jī)(運(yùn)行控制)應(yīng)實(shí)時(shí)記錄出水溫度、電導(dǎo)率、TOC等水質(zhì)監(jiān)測(cè)指標(biāo)和（或）檢測(cè)指標(biāo)、工業(yè)蒸汽的壓力、進(jìn)料水壓力、一效液位、冷凝器冷卻水的進(jìn)出壓力、溫度等運(yùn)行參數(shù)數(shù)據(jù)備查。一般工業(yè)蒸汽的壓力應(yīng)為0.3-0.4MPa，進(jìn)料水壓力應(yīng)為0.4-0.6MPa。停機(jī)后或開機(jī)前，應(yīng)將冷凝器、進(jìn)水管道和水泵、排水管道中滯留的存留水排盡。

每隔1-2年用清洗劑對(duì)設(shè)備進(jìn)行除垢。57第五十七頁，共一百二十四頁。3.注射用水的(De)水質(zhì)監(jiān)控電導(dǎo)率監(jiān)測(cè)(在線或離線)：《中國(guó)藥典》2010年版規(guī)定的注射用水電導(dǎo)率應(yīng)≤1.3μs/cm(電阻率≥0.77MΩ·cm25℃時(shí)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)1.0μs/cm)，現(xiàn)場(chǎng)實(shí)際控制時(shí)應(yīng)按制定的警戒限度和糾偏限度執(zhí)行?？傆袡C(jī)碳(TOC)監(jiān)測(cè)(在線或離線)：《中國(guó)藥典》2010年版規(guī)定的注射用水總有機(jī)碳含量應(yīng)≤0.5mg/L（內(nèi)200PPb)，現(xiàn)場(chǎng)實(shí)際控制時(shí)應(yīng)按制定的警戒限度和糾偏限度執(zhí)行?，F(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量檢測(cè)：如無電導(dǎo)率、總有機(jī)碳監(jiān)測(cè)手段，一般應(yīng)至少檢查pH、氯化物、氨、易氧化物等指標(biāo)。檢測(cè)頻次應(yīng)符合規(guī)程要求，一般應(yīng)至少每隔2小時(shí)檢測(cè)一次。應(yīng)特別關(guān)注檢查氨對(duì)照管所用的無氨水的制備或來源，現(xiàn)場(chǎng)無氨水的貯存條件是否密閉，是否規(guī)定有效期。58第五十八頁，共一百二十四頁。?

多效蒸餾水機(jī)純化水輸送泵前、后管路較長(zhǎng)又無將滯留的存留水排盡的措施。?冷凝器未采用雙管板設(shè)計(jì)的結(jié)構(gòu)，又不定期檢漏或（并）在蒸餾水和冷卻水雙側(cè)加裝壓力表并保證蒸餾水一側(cè)有較高的壓力。?冷凝器的排氣口上未安裝0.22μm的疏水性除菌空氣過濾器,或疏忽對(duì)該過濾器的有效管理。?出水口缺電導(dǎo)率、溫度的在線監(jiān)控設(shè)施。?從多效蒸餾水機(jī)出水口接至貯罐的一段管道連接不當(dāng)，無法將冷凝器中滯留的存留水和管路中的積水排空或未納入循(Xun)環(huán)系統(tǒng)進(jìn)行定期清洗（消毒）。4.注射用水制備階段的常見問題59第五十九頁，共一百二十四頁。4.注射用水制備(Bei)階段的常見問題?防止不合格水進(jìn)入貯罐的措施不可靠。?未制定出水溫度、電導(dǎo)率和TOC的警戒水平、糾偏水平，或直接將藥典標(biāo)準(zhǔn)作為警戒水平或糾偏水平。?

SOP中未明確規(guī)定將滯留的存留水排盡的操作程序，或?qū)嶋H未執(zhí)行。?實(shí)際運(yùn)行時(shí)出水溫度、電導(dǎo)率等監(jiān)測(cè)檢驗(yàn)指標(biāo)超出糾偏限度。?原始記錄內(nèi)容不全，不能系統(tǒng)地反映機(jī)組的運(yùn)行狀況并始終處在可控狀態(tài)?；蜃詣?dòng)記錄的原始數(shù)據(jù)因保存不當(dāng)褪色或計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)丟失。?制劑配制所用注射用水未明確生產(chǎn)的時(shí)間，與生產(chǎn)用水時(shí)間矛盾。60第六十頁，共一百二十四頁。五(Wu).制藥用水的貯存、分配和使用1.制藥用水貯存分配系統(tǒng)有效控制微生物、熱原及其他污染的措施2.循環(huán)方式3.用水點(diǎn)的連接方式4.死角、盲管和水滯留部位5.材質(zhì)選用6.表面粗糙度7.管道連接和安裝8.管道的清洗、鈍化和檢漏9.貯罐及貯罐附件10.閥門11.輸送泵12.過濾器和呼吸器13.換熱器14.運(yùn)行控制15.貯存分配系統(tǒng)常見的問題61第六十一頁，共一百二十四頁。1.制藥用水貯存分配系統(tǒng)有效控制微生物、

熱原(Yuan)及其他污染的措施

盡量使用新鮮制備的水；在不利于微生物滋生的條件下保存（熱循環(huán)或冷藏）；貯存分配系統(tǒng)中無死角、盲管和水滯留部位；系統(tǒng)與外界保持有效的隔離；使用無毒、耐腐蝕、不溶解或脫落產(chǎn)生雜質(zhì)、能經(jīng)受消毒滅菌的惰性材料；系統(tǒng)始終在有效的監(jiān)控下運(yùn)行；定期對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行消毒/滅菌。62第六十二頁，共一百二十四頁。2.循環(huán)(Huan)方式ISPE(國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì))列舉的制藥用水分配方式63第六十三頁，共一百二十四頁。2.循環(huán)方(Fang)式ISPE(國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì))列舉的制藥用水分配方式64第六十四頁，共一百二十四頁。2.循環(huán)方(Fang)式ISPE(國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì))列舉的制藥用水分配方式65第六十五頁，共一百二十四頁。2.循(Xun)環(huán)方式ISPE(國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì))列舉的制藥用水分配方式66第六十六頁，共一百二十四頁。3.用水點(diǎn)(Dian)的連接方式美國(guó)機(jī)械工程師協(xié)會(huì)

ASMEBPE(2005)推薦的用水點(diǎn)接法67第六十七頁，共一百二十四頁。3.用水點(diǎn)的連接(Jie)方式美國(guó)機(jī)械工程師協(xié)會(huì)

ASMEBPE(2005)推薦的用水點(diǎn)接法68第六十八頁，共一百二十四頁。3.用水點(diǎn)的(De)連接方式美國(guó)機(jī)械工程師協(xié)會(huì)

ASMEBPE(2005)推薦的用水點(diǎn)接法69第六十九頁，共一百二十四頁。3.用(Yong)水點(diǎn)的連接方式醫(yī)藥工藝設(shè)計(jì)雜志論文作者建議的用水點(diǎn)設(shè)計(jì)方式70第七十頁，共一百二十四頁。使用點(diǎn)短死水(Shui)段長(zhǎng)死水段4.死角、盲管和水滯留部位

由于不流動(dòng)的水可能形成生物膜，因此制藥用水貯存分配系統(tǒng)應(yīng)盡量用一切手段去除死角、盲管和水滯留部位。死角、盲管是指長(zhǎng)度與直徑的比值超過6倍，循環(huán)不到的死水段支管。水滯留部位是指循環(huán)管路上停止動(dòng)力后不能自然排盡積水的部位。71第七十一頁，共一百二十四頁。

衛(wèi)生級(jí)管道系統(tǒng)死角控制ASMEBPE2005支管閥門中心到干管表(Biao)面的距離小于支管直徑的2倍，即2D原則。GB50457-2008《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》支管閥門中心到干管中心的距離小于支管直徑的6倍，即6D原則。零死水段小于支管直徑D。D閥門中心點(diǎn)6D干管表面干管中心線2D支管路死水段長(zhǎng)度管徑比計(jì)算4.死角、盲管和水滯留部位72第七十二頁，共一百二十四頁。2.死角、盲管和(He)水滯留部位

可能出現(xiàn)長(zhǎng)死水段的部位：配料、洗瓶等用水點(diǎn)多效蒸餾水機(jī)原料水的接入處制水機(jī)出水口至貯罐段不合理的純蒸汽接入方式、選用不恰當(dāng)?shù)馁A罐呼吸器、壓力表也會(huì)因凝水滴落產(chǎn)生死水。如死水段不可避免時(shí)，應(yīng)有余水排放裝置。

對(duì)于洗瓶機(jī)之類的需水對(duì)象，設(shè)備往往布置在洗瓶間中央，循環(huán)干管為布置美觀而靠墻敷設(shè)，

因此死角很難避免。當(dāng)洗瓶機(jī)停止工作時(shí)，會(huì)有一段積水，此時(shí)應(yīng)采取特殊的消毒手段或處理措施。至少應(yīng)在洗瓶機(jī)再次啟動(dòng)時(shí)，留出一段沖洗管道的時(shí)間，放盡積水后，洗瓶動(dòng)作再進(jìn)入正常狀態(tài)。73第七十三頁，共一百二十四頁。水不會(huì)滯(Zhi)留水滯留部位4.死角、盲管和水滯留部位

可能出現(xiàn)的水滯留部位技術(shù)夾層中為避讓風(fēng)管、房梁形成的U形死角。長(zhǎng)距離直管無固定裝置而自然下垂。在水平管線上使用軟管連接。水平管路上的大小變徑頭采用同心異徑管而非偏心異徑管。無坡度的水平管道。選用不合適的閥門或安裝方式不恰當(dāng)?shù)?。技術(shù)夾層跨越風(fēng)管形成的U形死角74第七十四頁，共一百二十四頁。5.材質(zhì)選(Xuan)用制藥用水貯存分配系統(tǒng)的貯罐、管道、閥門、管配件等，一般應(yīng)選用優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼(SUB316L)材質(zhì)，純化水系統(tǒng)選用SUB304不銹鋼材質(zhì)也可接受。PVDF(聚偏氟乙烯)管材的化學(xué)惰性、耐腐蝕性、抗微生物黏附性均很優(yōu)異，耐溫性和耐壓性也能滿足常規(guī)滅菌條件，且焊接容易、易于安裝、無需鈍化，可用于輸送高純度的制藥用水。PVC、PE、PP、ABS、PTFE等管材，僅限于前處理工序使用。密封墊圈、膜片優(yōu)先采用氟橡膠，PTFE(聚四氟乙烯)，EPDM(三元乙丙橡膠)也可以滿足，但比較容易泄漏。75第七十五頁，共一百二十四頁。

AISI316LAISI304AISI304LCMax0.030Max0.08Max0.03Fe62~6965~7165~71SiMax1.00Max1.00 Max1.00MnMax2.00Max2.00Max2.00PMax0.040Max0.045 Max0.045SMax0.030Max0.030 Max0.030Cr16.0-18.517.0-19.0 17.0-19.0Ni10.0-15.08.0-11.0 8.0-11.0Mo2.5-3.0

5.材質(zhì)(Zhi)選用ASMEBPE不銹鋼合金的主要組份76第七十六頁，共一百二十四頁。

水系統(tǒng)管壁表面質(zhì)量的重要性

①微生物和雜質(zhì)在光滑的內(nèi)壁上不易附著，即使有微生物和雜質(zhì)附著，也更容易清洗和滅菌。

②內(nèi)壁光滑，更有利于形成湍流，又可節(jié)約能源。

③不銹鋼材料拋光后抗浸蝕的能力(Li)增強(qiáng)。

電拋光前電拋光后

6.表面粗糙度77第七十七頁，共一百二十四頁。6.表面粗(Cu)糙度材料表面粗糙度與清洗時(shí)間的關(guān)系78第七十八頁，共一百二十四頁。6.表面粗(Cu)糙度醫(yī)藥工藝設(shè)計(jì)雜志論文作者建議的表面粗糙度貯罐、管道的內(nèi)表面：0.6μm過濾器、呼吸器內(nèi)壁：0.6μm輸送泵浸水部分：0.8μm換熱器內(nèi)表面：1.0μm備注：一般工程標(biāo)準(zhǔn)的粗糙度在0.25μm-0.8μm,0.25μm可視為鏡面，0.50μm可視為光滑。但粗糙度在0.25μm的造價(jià)可以是0.8μm的2-3倍。79第七十九頁，共一百二十四頁。7.管道連(Lian)接和安裝管道連接應(yīng)使用焊接或快開衛(wèi)生接頭，以焊接為主，快開衛(wèi)生接頭為輔。不宜采用螺紋接口，更不得使用油麻絲。兩段連續(xù)的管壁高低偏差不得大于0.5mm。宜使用自動(dòng)軌跡TIG熱熔焊接，在技術(shù)上不允許自動(dòng)焊接時(shí)可采用手工氬弧焊接。應(yīng)使用純度高、殘余氧含量低的惰性氣體作為焊接保護(hù)氣體。80第八十頁，共一百二十四頁。7.管(Guan)道連接和安裝應(yīng)注意排水點(diǎn)（包括純蒸汽滅菌時(shí)所用的疏水器排汽口）防止污物或空氣從排放管路倒灌進(jìn)入系統(tǒng)（經(jīng)高溫滅菌畢，冷卻后系統(tǒng)會(huì)出現(xiàn)負(fù)壓，引起污物或空氣從排放管路倒灌），宜在排水管路中安裝單向閥，隔離系統(tǒng)與大氣的聯(lián)系。保溫管道不得有保溫棉外露或脫離。管道應(yīng)標(biāo)明管內(nèi)制藥用水的名稱、流向。81第八十一頁，共一百二十四頁。

管道安裝完畢后，應(yīng)對(duì)管道內(nèi)壁進(jìn)行清洗、鈍化和檢漏。鈍化的目的是在不銹鋼管道內(nèi)表面形成一層均勻的氧化鉻保護(hù)層，以抵抗高速流動(dòng)的高溫純蒸汽或水沖刷引起的晶間腐蝕。系統(tǒng)檢漏采用水壓試驗(yàn)，保壓強(qiáng)度一般不得低于工作壓力(Li)加上0.3MPa。鈍化后管道表面FeFeFeFeFeFeFeFeFeFeCrCrCrCrCrCrCrCrCrOCrOCrOCrOCrOCrOCrOCrOCrOCr焊縫無鈍化保護(hù)層CrO鈍化保護(hù)層8.管道的清洗、鈍化和檢漏82第八十二頁，共一百二十四頁。9.貯罐及貯罐附(Fu)件宜首選占地面積和死水容積小、罐頂噴淋在線清洗效果好的立式貯罐。貯罐容積只要滿足高峰用水量的要求即可，貯罐太大會(huì)延長(zhǎng)成品水流經(jīng)使用點(diǎn)的時(shí)間，達(dá)不到使用新鮮水的要求。同時(shí)貯罐中的水是不循環(huán)的，這部分水的量越少越好。注射用水貯罐罐體應(yīng)能耐受121℃以上熱壓滅菌的蒸汽壓力。如不得不采用多個(gè)貯罐以獲得所需的貯水容量時(shí)，應(yīng)避免貯罐之間連接管道上出現(xiàn)盲管。為確保系統(tǒng)安全運(yùn)行，罐內(nèi)宜設(shè)高低液位報(bào)警開關(guān)或與輸送泵聯(lián)鎖的流量開關(guān)。83第八十三頁，共一百二十四頁。9.貯罐及貯罐附(Fu)件總回水口必須安裝溫度指示儀表（采用巴氏消毒的純化水系統(tǒng)也應(yīng)在總回水口處配置溫度指示儀表），最好裝有壓力調(diào)節(jié)閥和流量顯示儀表及必要的控制調(diào)節(jié)器。注射用水系統(tǒng)運(yùn)行時(shí)，貯罐罐內(nèi)和總回水口的實(shí)際溫度顯示值應(yīng)不低于設(shè)定的警戒或糾偏限度（藥典規(guī)定的合格限度分別為不低于80℃和70℃）?？偝鏊诤涂偦厮诒仨毎惭b取樣閥。如采用電加熱方式時(shí)，電加熱管與注射用水接觸的金屬外套也應(yīng)是SUB316L材質(zhì)。壓力表、安全閥、溫度和液位指示裝置等計(jì)量器具應(yīng)經(jīng)檢定（比對(duì)）合格并處在檢定（比對(duì)）有效期內(nèi)。84第八十四頁，共一百二十四頁。9.貯罐及(Ji)貯罐附件在線清洗裝置(CIP)：立式貯罐頂部設(shè)置噴淋球，臥式貯罐頂部設(shè)置橫向噴淋管并在各個(gè)方向上設(shè)置特殊的萬向噴嘴，保證貯罐的每個(gè)角落都被淋洗到?；厮畤娏芗s需0.15MPa的工作壓力(參數(shù)依噴淋球不同)。噴淋清洗效果還與貯罐內(nèi)壁粗糙度有關(guān)。CIP清洗效果驗(yàn)證方法85第八十五頁，共一百二十四頁。9.貯罐及貯罐附(Fu)件液位指示裝置：應(yīng)采用電信號(hào)水位指示和控制裝置，不得使用玻璃管液位計(jì)。純化水罐可用液位開關(guān)、電容式液位計(jì)、隔膜壓力式、稱重式、雷達(dá)液位計(jì)等；注射用水罐多采用隔膜壓力式、稱重式等。傳感器的選型應(yīng)考慮是否符合衛(wèi)生要求和對(duì)貯罐內(nèi)極端溫度、壓力的耐受情況。溫度指示裝置：溫度傳感器應(yīng)有SUB316L不銹鋼護(hù)套并插入水中足夠深度。取樣閥：應(yīng)選用無死角的取樣閥。罐底排水閥：應(yīng)能將貯罐內(nèi)的水全部排空并方便操作，優(yōu)先選用T型閥（零死角閥）。純蒸汽：閥門應(yīng)近貯罐接入口端，應(yīng)有排除積存凝水的裝置；保溫應(yīng)嚴(yán)密，不脫落纖維。86第八十六頁，共一百二十四頁。9.貯罐及(Ji)貯罐附件壓力表、安全閥：應(yīng)選用隔膜壓力表和衛(wèi)生級(jí)安全閥。普通的壓力表極易積存凝水，應(yīng)避免使用。人孔蓋：應(yīng)方便操作、拆卸和清洗。疏水器：疏水器應(yīng)安裝在最低點(diǎn)位置，疏水器的選型應(yīng)與蒸汽壓力和凝水流量相對(duì)應(yīng)（若疏水器選用不當(dāng)，冷凝水不能排出，致使該處不能有效滅菌，系統(tǒng)運(yùn)轉(zhuǎn)后可能污染整個(gè)系統(tǒng)）。87第八十七頁，共一百二十四頁。截止閥截止閥浮球閥球閥蝶閥蝶閥罐底閥隔膜閥隔膜閥放氣閥10.閥(Fa)門制藥用水系統(tǒng)常見的閥門88第八十八頁，共一百二十四頁。10.閥(Fa)門閥門優(yōu)先選用隔膜閥。使用點(diǎn)U形閥優(yōu)先選用零死角閥。蝶閥、球閥在純化水系統(tǒng)也可接受。閘閥、截止閥因結(jié)構(gòu)上不能滿足衛(wèi)生要求，不應(yīng)選用。水平方向上的隔膜閥宜45度角安裝。89第八十九頁，共一百二十四頁。11.輸(Shu)送泵制藥用水輸送泵應(yīng)為316L不銹鋼制造(浸水部分)，電拋光并鈍化處理。應(yīng)易拆卸，采用易清潔的開式葉輪。在泵體的底部應(yīng)裝有將泵殼的余水排盡的排水閥。輸送泵的密封宜采用制藥用水自身潤(rùn)滑沖洗的雙端面密封方式。硬質(zhì)碳化硅單機(jī)械密封用于純化水輸送泵也可接受。泵的出水口采用45°角，使泵內(nèi)上部空間無容積式氣隙，減少氣蝕發(fā)生。能耐受熱壓消毒的工作壓力，能在含蒸汽的湍流熱水下穩(wěn)定的工作（WFI）。90第九十頁，共一百二十四頁。11.輸(Shu)送泵泵的流量和揚(yáng)程應(yīng)能滿足高峰用水量加回水流量要求，一般回水流速應(yīng)保證在1.5m/s左右，噴淋球CIP至少約需0.15MPa的工作壓力。應(yīng)選用性能曲線中揚(yáng)程隨流量變化應(yīng)較小的泵。高溫輸送注射用水時(shí)，應(yīng)充分考慮吸水壓頭，避免產(chǎn)生汽蝕，影響泵的性能，汽蝕情況嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)＜氨玫恼＿\(yùn)轉(zhuǎn)。必要時(shí)應(yīng)采取充氣保護(hù)措施。一般采用氮?dú)獗Ｗo(hù)。如采用空氣保護(hù)，應(yīng)驗(yàn)證對(duì)電導(dǎo)率的影響。氮?dú)猓諝猓┍仨毥?jīng)過除菌過濾。宜采用變頻泵，通過改變泵的轉(zhuǎn)速，使回水流速始終保持恒定并達(dá)到節(jié)能目的。不能采用備用泵設(shè)計(jì)，避免死水段帶來的生物污染。多效蒸餾水機(jī)和洗瓶機(jī)上的純化水泵往往容易疏忽，應(yīng)特別予以關(guān)注。91第九十一頁，共一百二十四頁。氣(Qi)室11.輸送泵92第九十二頁，共一百二十四頁。11.輸送(Song)泵

關(guān)于回水流速的討論制藥用水的循環(huán)絕對(duì)不是有水在流動(dòng)這么簡(jiǎn)單，其最終目的是要達(dá)到抑制生物膜形成的效果?；厮魉僭酱螅接欣谝种粕锬さ男纬?。但輸送水泵的功率隨之也會(huì)加大，運(yùn)行費(fèi)用增加，對(duì)有汽蝕發(fā)生的熱注射用水輸送更不易達(dá)到。抑制生物膜最低的流速為0.6m/s，因此系統(tǒng)最大用量時(shí)，回水的流速也不得低于0.6m/s。ISPE規(guī)定的最小流速為3feet/s(0.914m/s)或雷諾系數(shù)＞2100。加大系統(tǒng)水流的速度，可補(bǔ)償經(jīng)濟(jì)型閥門、手工焊接、內(nèi)表面光潔度不足等因素帶來的對(duì)抑制生物膜形成功能的影響。推薦回水流速應(yīng)不得低于1.5m/s，以滿足抑制生物膜形成、清洗管道和貯罐的流速需要。93第九十三頁，共一百二十四頁。12.過濾器(Qi)和呼吸器(Qi)關(guān)于制藥用水系統(tǒng)是否安裝除菌過濾器，目前有兩種截然相反的意見。一種意見認(rèn)為，在終端安裝除菌過濾器可以減少微生物和內(nèi)毒素污染的風(fēng)險(xiǎn)；另一種意見認(rèn)為，應(yīng)以水系統(tǒng)良好的設(shè)計(jì)、控制和定期消毒措施而不是依賴終端過濾器來控制微生物和內(nèi)毒素，同時(shí)終端過濾器上積聚的微生物和內(nèi)毒素因反復(fù)停運(yùn)反而可能給系統(tǒng)帶來更大的污染風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于除菌過濾器安裝在哪個(gè)位置，目前也有兩種截然不同的意見。一種意見認(rèn)為除菌過濾器應(yīng)安裝在貯罐出水口而另一種意見認(rèn)為應(yīng)安裝在使用點(diǎn)。本人認(rèn)為，對(duì)上述問題應(yīng)充分權(quán)衡利弊，注射用水系統(tǒng)應(yīng)以不安裝除菌過濾器為宜；對(duì)于前處理和制水工藝控制微生物能力存在不足的純化水系統(tǒng)，應(yīng)在貯罐出水口安裝除菌過濾器，同時(shí)加強(qiáng)過濾器使用的管理。94第九十四頁，共一百二十四頁。12.過濾器和(He)呼吸器聚偏二氟乙烯(PVDF)：親水性聚丙烯(PP)：具有親水性和親氣性聚砜：親水性尼龍：親水性聚四氟乙烯(PTFE)：同時(shí)具有親水性和疏水性金屬?gòu)?fù)合膜：完全疏水性

新《規(guī)范》第九十八條規(guī)定：純化水、注射用水儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)當(dāng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。濾芯的材質(zhì)及特性95第九十五頁，共一百二十四頁。12.過濾器和呼(Hu)吸器除材質(zhì)外，濾芯的孔徑、表面積、制造工藝、接口方式也與使用性能有很大的影響。一旦確定濾芯的供應(yīng)廠家和型號(hào)后，不宜頻繁變更，如更換則需進(jìn)行再驗(yàn)證。過濾器和呼吸器均應(yīng)定期拆卸進(jìn)行清洗、烘干、消毒(滅菌)和完整性測(cè)試(氣泡點(diǎn)試驗(yàn))，并根據(jù)實(shí)際驗(yàn)證情況制定使用時(shí)限或使用次數(shù)，到期及時(shí)更換。過濾器前后應(yīng)配置壓力表并記錄壓差值，發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)及時(shí)處理。采用在線滅菌的注射用水貯罐呼吸器，出氣口應(yīng)裝有切斷閥。呼吸器的通量要考慮最大的泵流量或蒸汽消毒后迅速冷凝時(shí)的最大氣流速度(無正壓保護(hù)系統(tǒng)時(shí))。為了避免濾芯被二次蒸汽凝結(jié)水結(jié)露堵塞、消除通氣局部區(qū)域存在的低溫點(diǎn)，注射用水貯罐宜選用帶加熱裝置的呼吸器。96第九十六頁，共一百二十四頁。13.換(Huan)熱器考慮到安全性及衛(wèi)生級(jí)結(jié)構(gòu)，用于制藥用水系統(tǒng)的換熱器結(jié)構(gòu)型式有：雙管端板管殼式換熱器(U型或直通)，雙壁板板式換熱器(選型時(shí)注意是否有低速區(qū)或無流速區(qū)，選擇湍流充分),衛(wèi)生級(jí)套管式換熱器。97第九十七頁，共一百二十四頁。13.換(Huan)熱器雙管端板式管殼式換熱器與雙壁板式換熱器都具有相類似的設(shè)計(jì)原理，均以雙層換熱板代替單層換熱板，當(dāng)雙板之間穿孔，出現(xiàn)介質(zhì)泄漏時(shí)，介質(zhì)只能泄漏到板與板之間，再?gòu)陌迮c板之間流到外面，可確保冷熱介質(zhì)無法混淆。若為其它類型的換熱器，則應(yīng)安裝儀表，連續(xù)監(jiān)測(cè)壓差，保證潔凈流這一側(cè)總是正壓，避免管壁滲漏污染。換熱器接口為衛(wèi)生型接頭；應(yīng)通過優(yōu)化入口部分設(shè)計(jì)造成充分湍流，避免生物膜的形成。管路中殘留的少量水分與空氣結(jié)合之后，會(huì)使冷卻水一端的不銹鋼管銹蝕。因此，熱交換器不工作時(shí)，不宜將冷卻水排出。98第九十八頁，共一百二十四頁。14.運(yùn)行(Xing)控制貯罐內(nèi)溫度：《中國(guó)藥典》2010年版規(guī)定的注射用水靜態(tài)保溫條件為80℃以上或4℃以下?，F(xiàn)場(chǎng)實(shí)際控制時(shí)應(yīng)按制定的警戒限度和糾偏限度執(zhí)行。回水口溫度：《中國(guó)藥典》2010年版和新《規(guī)范》規(guī)定的注射用水循環(huán)保溫條件為70℃以上或4℃以下?，F(xiàn)場(chǎng)實(shí)際控制時(shí)應(yīng)按制定的警戒限度和糾偏限度執(zhí)行。制水至使用的時(shí)限：一般以不超過12小時(shí)為宜(當(dāng)天使用的說法是不嚴(yán)肅的)，實(shí)際應(yīng)按工藝規(guī)程中經(jīng)過驗(yàn)證的規(guī)定時(shí)限執(zhí)行。必要時(shí)監(jiān)測(cè)送水壓力和回水流速。每天生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)排盡所有用水點(diǎn)和排水點(diǎn)的殘留余水。次日或較長(zhǎng)時(shí)間間隔的下一個(gè)工作日應(yīng)首先對(duì)重要的用水點(diǎn)進(jìn)行沖洗或消毒。99第九十九頁，共一百二十四頁。15.制藥用水貯存分配系統(tǒng)常見(Jian)的問題

（一）貯罐及貯罐附件貯罐內(nèi)表面光潔度差，無噴淋裝置或選用的噴淋裝置不合適或清洗效果未進(jìn)行驗(yàn)證。注射用水貯罐或采用巴氏消毒的純化水貯罐無保溫裝置。實(shí)際運(yùn)行時(shí)注射用水貯罐內(nèi)溫度指示值低于80℃（或高于4℃）。壓力表、溫度計(jì)、液位計(jì)、呼吸器的選型不合適，或安裝位置、方式不恰當(dāng)。從貯罐頂部接入純蒸汽時(shí)，閥門距離接入端口較遠(yuǎn)，或無凝水排放口。多個(gè)貯罐串聯(lián)時(shí)，貯罐之間的連接管道上出現(xiàn)死水或盲管。注射用水或采用巴氏消毒的純化水貯罐總回水口無溫度指示儀表，注射用水總回水口實(shí)際運(yùn)行時(shí)溫度指示值超出糾偏限度。100第一百頁，共一百二十四頁。15.制藥用水貯存分配(Pei)系統(tǒng)常見的問題

（一）貯罐及貯罐附件總出水口、總回水口無取樣閥。疏水器選型不恰當(dāng)，與蒸汽壓力和凝水流量不相適應(yīng)；疏水器的安裝位置未在最低點(diǎn)。貯罐的排水口與其他排污管道連接或插入地溝液面下。SOP中只籠統(tǒng)規(guī)定制藥用水必須當(dāng)天使用，未明確規(guī)定是8小時(shí)、12小時(shí)或24小時(shí)。原始記錄內(nèi)容不全，記錄中未至少包括罐內(nèi)溫度、總回水口溫度、運(yùn)行時(shí)間和排空時(shí)間等重要參數(shù)，不能及時(shí)反映制藥用水的貯存期限和貯存條件。采用充氣保護(hù)時(shí)氣源未安裝終端過濾器，或采用空氣保護(hù)時(shí)未對(duì)電導(dǎo)率的影響進(jìn)行驗(yàn)證和評(píng)估。101第一百零一頁，共一百二十四頁。15.制藥用水貯存分配系統(tǒng)常(Chang)見的問題

（二）分配系統(tǒng)水系統(tǒng)部分管路為非循環(huán)方式，存在死角、盲管(容易出現(xiàn)在出水口與使用點(diǎn)距離較長(zhǎng)的洗瓶工序和多效蒸餾水機(jī)的使用點(diǎn))，又未在亞系統(tǒng)上安裝排水口和消毒裝置或采取其他措施。系統(tǒng)存在無法將管路中積水自然排空的水滯留部位，如技術(shù)夾層中為避讓風(fēng)管、房梁形成的U形死角、無固定裝置而自然下垂的長(zhǎng)距離直管、在水平管線上使用軟管連接、選用不合適的異徑、閥門或安裝方式不恰當(dāng)?shù)取９艿赖暮附踊蜻B接方式不恰當(dāng)，或管道安裝結(jié)束未進(jìn)行清洗、鈍化、試壓檢漏，或缺檢漏、清洗、鈍化記錄。輸送泵(包括多效蒸餾水機(jī)和洗瓶機(jī)上的純化水泵)的選型不恰當(dāng)、或安裝位置、方式不合理。如材質(zhì)不符合使用和消毒要求、流量和揚(yáng)程達(dá)不到湍流的流速要求或未進(jìn)行驗(yàn)證、泵殼上部存在氣隙、泵未安裝在最低點(diǎn)位置、泵體最低點(diǎn)無排水裝置等。102第一百零二頁，共一百二十四頁。15.制藥用水貯存分配系(Xi)統(tǒng)常見的問題（二）分配系統(tǒng)密封材料材質(zhì)不恰當(dāng)，壓力表選型不合理。在主循環(huán)系統(tǒng)的某一個(gè)或兩個(gè)出水口端（