兒童非霍奇金氏淋巴瘤治療進展

關(guān)于兒童非霍奇金氏淋巴瘤治療進展第1頁，共40頁，2023年，2月20日，星期三

兒童青少年腫瘤（Childandadolescencecancer）1、兒童惡性腫瘤年齡范圍≤14歲青少年惡性腫瘤年齡范圍15歲-18歲2、兒童、青少年期的腫瘤種類、病理類型、治療方案、治療效果與成人腫瘤有一定程度的區(qū)別。治愈率比成人高。3、治療目的在于根治。第2頁，共40頁，2023年，2月20日，星期三成人的NHL治愈率僅40%兒童NHL治愈率70%

第3頁，共40頁，2023年，2月20日，星期三

非霍奇金氏淋巴瘤1、占兒童惡性淋巴瘤的2/32、病理類型為中、高度惡性3、結(jié)外侵犯為主，早期廣泛播散和非鄰近擴散。易侵犯骨髓，轉(zhuǎn)變?yōu)榱馨腿饬霭籽。袠猩窠?jīng)系統(tǒng)侵犯常見。4、上世紀(jì)70年代治愈率＜25%，采用積極強化治療，90年代在美國、德國、法國等發(fā)達國家，已獲得70%以上的5年生存率。第4頁，共40頁，2023年，2月20日，星期三兒童非霍奇金氏淋巴瘤病理分類：NHL國際工作分類（WF）：

淋巴母細(xì)胞型、小無裂細(xì)胞型（Burkitt’s和Non-Burkitt’s）、彌漫性大細(xì)胞型NHL修訂的歐美分類（REAL）：

前B和前T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤、Burkitt’s淋巴瘤、彌漫性大細(xì)胞淋巴瘤間變性大細(xì)胞淋巴瘤第5頁，共40頁，2023年，2月20日，星期三兒童非霍奇金氏淋巴瘤B細(xì)胞來源：1、彌漫性小無裂細(xì)胞淋巴瘤2、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤T細(xì)胞來源：1、淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤2、外周T細(xì)胞淋巴瘤3、間變大細(xì)胞淋巴瘤第6頁，共40頁，2023年，2月20日，星期三兒童非霍奇金氏淋巴瘤StJude分期分期腫瘤侵犯范圍Ⅰ期淋巴結(jié)外單一腫瘤或病變只累及一個淋巴結(jié)區(qū)域,無縱隔或腹部病變Ⅱ期淋巴結(jié)外單一腫瘤伴區(qū)域淋巴結(jié)侵犯，病變累及膈肌同側(cè)兩個或以上淋巴結(jié)區(qū)域，膈肌同側(cè)兩個單一的結(jié)外腫瘤，伴有或不伴有區(qū)域淋巴結(jié)侵犯原發(fā)于胃腸道（通常在回盲部）伴有或不伴有腸系膜淋巴結(jié)侵犯Ⅲ期膈肌雙側(cè)各有一處結(jié)外侵犯，膈肌上下兩個或以上淋巴結(jié)侵犯原發(fā)瘤位于胸腔內(nèi)（縱隔、胸膜、胸腺）廣泛的原發(fā)腹內(nèi)病變所有位于脊髓旁或硬膜旁病變Ⅳ期上述的任何病變伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)或骨髓侵犯

第7頁，共40頁，2023年，2月20日，星期三（一）、彌漫性小無裂細(xì)胞性淋巴瘤（Burkitt’sandnon-Burkitt’sNHL）

1、發(fā)生率：

占兒童青少年NHL的40%，成人NHL的10%以下。2、臨床特點：

侵犯下頜骨和其它面頜骨；廣泛腹內(nèi)侵犯、常見回盲部遠(yuǎn)端、腸系膜、腹膜后、腎臟、卵巢和腹膜表面、常伴惡性腹水；骨髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯。進展快，死亡率高。

第8頁，共40頁，2023年，2月20日，星期三彌漫性小無裂細(xì)胞性淋巴瘤3、組織學(xué)特點：

細(xì)胞圓形、卵圓形核，多核，胞漿嗜堿含有脂肪，中間穿插散在充滿細(xì)胞碎片的巨嗜細(xì)胞，呈現(xiàn)“星空狀”。骨髓侵犯：L3-ALL（FAB分型）4、免疫表型：B細(xì)胞發(fā)育后期腫瘤。CD19+，CD20+，CD22+，CD10+，SmIg+,TdT-.5、染色體異常t（8；14）異位。第9頁，共40頁，2023年，2月20日，星期三彌漫性小無裂細(xì)胞性淋巴瘤治療原則：1、短期、高強度化療2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防。治愈率：5年生存率70%以上第10頁，共40頁，2023年，2月20日，星期三（二）、彌漫性大細(xì)胞性淋巴瘤

占兒童NHL的30%1、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤2、間變性大細(xì)胞淋巴瘤3、原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤4、外周T細(xì)胞淋巴瘤第11頁，共40頁，2023年，2月20日，星期三彌漫性大細(xì)胞性淋巴瘤間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）T細(xì)胞免疫表型，同時表達CD30抗原（Ki-1）和t(2;5)(p23;q35)染色體異位。彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤成熟B細(xì)胞，表達B細(xì)胞抗原CD20。外周T細(xì)胞淋巴瘤成熟T細(xì)胞，表達T細(xì)胞表面抗原CD3，早期抗原TdT陰性。

第12頁，共40頁，2023年，2月20日，星期三彌漫性大細(xì)胞性淋巴瘤兒童大細(xì)胞NHL的臨床特征：比淋巴母或Burkitt’s淋巴瘤更多變。最常見部位是鼻咽、頸淋巴結(jié)、皮膚、軟組織、縱隔、骨和腹部。第13頁，共40頁，2023年，2月20日，星期三彌漫性大細(xì)胞性淋巴瘤治療原則：1、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤短期、大劑量化療和中樞預(yù)防。2、間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）

同大B細(xì)胞淋巴瘤方案。3、外周T細(xì)胞淋巴瘤采用急淋方案療效欠佳，采用類似大B細(xì)胞淋巴瘤的方案正在研究中。

第14頁，共40頁，2023年，2月20日，星期三兒童B細(xì)胞性淋巴瘤國外治療經(jīng)驗：法國LMB-89方案德國BFM-NHL-90方案美國國立癌癥研究所NHL-89-C-41方案第15頁，共40頁，2023年，2月20日，星期三ResultsofvariousprotocolsinthetreatmentofB-celllymphomasNo.patients

EFSat3yrormore(%)LMB

89StageI,II12296±4StageIII28093±3StageIV9795±4Leukemic6779±8

Berlin-Frankfurt-Münster90StageI

49

95±5StageII

114

98±1StageIII

171

86±3StageIV

23

83±8Leukemic

56

76±8第16頁，共40頁，2023年，2月20日，星期三ResultsofvariousprotocolsinthetreatmentofB-celllymphomasNo.patients

EFSat3yrormore(%)PediatricOncologyGroupprotocols

StageI,II

>100

88StageIII

64

79±6StageIV

5979±9Leukemic

74

65±8

U.S.NationalCancerInstitute89-C-41Low-risk18100High-risk6685第17頁，共40頁，2023年，2月20日，星期三

OutlineoftherapyinprotocolBFM-NHL95Burkitt‘s淋巴瘤和大B細(xì)胞淋巴瘤Riskgroup1A-BRiskgroup2V-A-B-A-BRiskgroup3V-AA-BB-CC-AA-BBRiskgroup4V-AA-BB-CC-AA-BB-CCR1—手術(shù)完全切除。Ⅰ/Ⅱ期，任何LDH水平。R2---手術(shù)不能切除，Ⅰ/Ⅱ期，任何LDH水平，或Ⅲ期，LDH＜500U/L。R3—Ⅲ期,LDH500-＜1000U/L；Ⅳ期，B-ALL，LDH＜1000U/L,CNS（-）R4--Ⅲ期,Ⅳ期,B-ALL,LDH≥1000U/L；CNS(+),任何LDH水平。

第18頁，共40頁，2023年，2月20日，星期三OutlineoftherapyinprotocolBFM-NHL90間變大細(xì)胞淋巴瘤StagesI,Ⅱ腫瘤完全切除A-B-A（5年EFS：100%）StagesⅡ腫瘤不能切除andⅢ期V-A-B-A-B-A-B（5年EFS：73%）StageⅣV-AA-BB-CC-AA-BB-CC（5年EFS：79%）多中心臨床研究，89例18歲以下病人入組Blood,2001,97(12):3699-3705第19頁，共40頁，2023年，2月20日，星期三BFM-NHL-95方案

藥物劑量日期前期VPrednisonPO/IV30mg/m2d1-5CTXIV1h200mg/m2d1-2MTX+Ara-C+PrednisoloneITd1療程ADexPO/IV10mg/m2d1-5IFO1hIV800mg/m2d1-5MTX24hIV1000mg/m2d1Ara-C1hIV150mg/m2q12hd4，d5VP161hIV100mg/m2d4，d5MTX+Ara-C+PrednisoloneITd1第20頁，共40頁，2023年，2月20日，星期三BFM-NHL-95方案

藥物劑量日期療程BDexPO/IV10mg/m2d1-5CTX1hIV200mg/m2d1-5MTX24hIV1000mg/m2d1ADR1hIV25mg/m2d4，d5MTX+Ara-C+PrednisoloneITd1療程AADexPO/IV10mg/m2d1-5IFO1hIV800mg/m2d1-5VCRIV1.5mg/m2(最大2mg)d1MTX24hIV5g/m2d1Ara-C1hIV150mg/m2q12hd4，d5VP161hIV100mg/m2d4，d5MTX+Ara-C+PrednisoloneITd1,d5第21頁，共40頁，2023年，2月20日，星期三BFM-NHL-90方案

藥物劑量日期療程BBVCRIV1.5mg/m2最大2mgd1MTX24hIV5g/m2d1DexPO/IV10mg/m2d1-5CTX1hIV200mg/m2d1-5ADR1hIV25mg/m2d4，d5MTX+Ara-C+Prednisolone(鞘注)d1,d5療程CCDexPO/IV20mg/m2d1-5VDSIV3mg/m2(最大5mg)d1Ara-CIV3h2g/m2q12hd1，d2VP16IV1h150mg/m2d3，d4，d5MTX+Ara-C+PrednisoloneITd5第22頁，共40頁，2023年，2月20日，星期三OutlineoftherapyinU.S.NationalCancerInstituteprotocol89-C-41forB-celllymphomasTherapygroup

Protocol低危病人

ThreeAcycles高危病人

Fourcycles:A-B-A-B低危：

StageIorIIandLDH<150%ofnormal高危：

Allotherpatients第23頁，共40頁，2023年，2月20日，星期三

美國NCI小無裂細(xì)胞淋巴瘤治療方案

藥物劑量及用法

CODOX-M（A）CTX800mg/m2ivd1CTX200mg/m2ivd2-d5VCR1.5mg/m2ivd1,d8,d15DNR40mg/m2ivd1MTX6.7g/m2iv24h，36hCF解救，d10MTX12mgITd15Ara-C70mgITd1,d3

第24頁，共40頁，2023年，2月20日，星期三美國NCI小無裂細(xì)胞淋巴瘤治療方案藥物劑量及用法IVAC（B）IFO1.5g/m2(Mesna解毒)ivd1-5

VP1660mg/m2ivd1-5Ara-C2g/m2ivq12hd1-2MTX12mgITd5第25頁，共40頁，2023年，2月20日，星期三最近報道的國際多中心研究證實此方案的療效,Burkitt‘slymphoma病人,年齡16-60歲,低危---CODOX-M×3療程高危病人---CODOX-M與IVAC交替共4療程結(jié)果:

2年EFSOS

低危病人（12）83.3%81.5%高危病人（40）59.5%69.9%

全組病人(52)64.6%72.8%AnnOncol2002Aug;13(8):1264-74第26頁，共40頁，2023年，2月20日，星期三兒童B細(xì)胞淋巴瘤單克隆抗體–美羅華（Rituximab）

(Anti-CD20MonoclonalAntibody)

美羅華，嵌合的單克隆抗體，特異性與CD20抗原相結(jié)合。濾泡型B細(xì)胞淋巴瘤和小無裂NHL和大B細(xì)胞NHL細(xì)胞表面有CD2O高水平表達。1、復(fù)發(fā)濾泡性淋巴瘤（單用或聯(lián)合）2、復(fù)發(fā)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和小無裂NHL。（單用或與化療聯(lián)合應(yīng)用）3、初治大B-NHL和小無裂NHL（與化療聯(lián)合應(yīng)用）

第27頁，共40頁，2023年，2月20日，星期三單克隆抗體–美羅華（Rituximab）已有報道在復(fù)發(fā)兒童B細(xì)胞淋巴瘤中應(yīng)用，獲得CR/PR或穩(wěn)定的療效。用法：單用：Rituximab375mg/m2qw×4聯(lián)合應(yīng)用：Rituximab375mg/m2d1CHOP或其他化療方案d3

第28頁，共40頁，2023年，2月20日，星期三淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤

占兒童NHL30%，好發(fā)于青少年和年青成人。具有以下特點：1、形態(tài)學(xué)、免疫表型與急性T淋巴細(xì)胞白血病相重疊。2、與胸腺發(fā)育的中、后期相關(guān)，T細(xì)胞相關(guān)抗原CD1、CD2、CD5、CD7陽性，CD4/CD8共同表達，TdT+,常不表達成熟期CD3抗原和相關(guān)T細(xì)胞受體分子。第29頁，共40頁，2023年，2月20日，星期三淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤3、常見臨床表現(xiàn)為：巨大縱隔腫塊、骨髓侵犯、中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯。4、骨髓幼稚細(xì)胞數(shù)為5%-25%，診斷為Ⅳ期淋巴母，＞25%則診斷為急淋白血病。5、治療原則：淋巴母采用急淋相同或相似的治療方案，治療時間2-3年。6、正規(guī)治療可獲得70%以上治愈率。第30頁，共40頁，2023年，2月20日，星期三淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤國外治療經(jīng)驗：

德國多中心協(xié)作組（BFM）于1990-1995年對105例兒童青少年T淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤的病人采用急淋白血病的強烈方案。中位隨訪4.5年，估計5年EFS90%。摘自：ReiterA,SchrappeM,LudwigWD,etal.IntensiveALL-typetherapywithoutlocalradiotherapyprovidesa90%event-freesurvivalforchildrenwithT-celllymphoblasticlymphoma:aBFMgroupreport.[J]Blood,2000,95(2):416-421第31頁，共40頁，2023年，2月20日，星期三DefinitionsoftherapyarmsinBFMprotocola

Lymphoblasticlymphoma

低危

StagesIandII中危

StagesIIIandIV高危

Residualtumorof>30%afterphaseIofprotocol1(day33)>5%ofblastcellsinbonemarrowonday33ofprotocolIPersistentblastcellsincerebrospinalfluidonday33

TumorprogressionduringprotocolI第32頁，共40頁，2023年，2月20日，星期三OutlineoftherapyinprotocolBFM–NHL-90Lymphoblasticlymphoma

低危組誘導(dǎo)—鞏固—維持中危組誘導(dǎo)—鞏固—再誘導(dǎo)-維持（共2年治療期）

高危組

按高危急淋治療，需異基因骨髓移植。第33頁，共40頁，2023年，2月20日，星期三BFM-90淋巴母治療方案藥物劑量應(yīng)用時間(天)誘導(dǎo)期ⅠPred(PO)60mg/m21-28VCR(IV)1.5mg/m2(最大2mg)8,15,22,29DRN(IV)30mg/m28,15,22,29L-ASP（IV）10000IU/m219,22,25,28,31,34,37,40第34頁，共40頁，2023年，2月20日，星期三BFM90淋巴母治療方案誘導(dǎo)期ⅡCTX(IV)1000mg/m243