(8.1.1)-8.氣霧劑與粉霧劑

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第八章氣霧劑、噴霧劑

與粉霧劑

2本章學習要求1．掌握氣霧劑、噴霧劑與粉霧劑的基本特點、質量要求與基本處方構成，基本給藥裝置；掌握制備原理、制備方法與工藝流程。2．熟悉主要生產設備的作用、原理、構造、參數等，熟悉中試放大的基本要求、重要生產參數的設置與優(yōu)化、重要質量控制點、注意事項，工藝驗證的基本要求、重要設備、工藝過程的驗證方法。3．了解生產過程中常見問題和處理方法。34第一節(jié)氣霧劑（aerosol）

一、定義：氣霧劑系指藥物與適宜的拋射劑封裝于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容器中制成的制劑。5二、特點1、速效和定位作用：氣霧劑可以直接到達作用部位，藥物分布均勻，奏效快。2、穩(wěn)定性好：藥物密閉于容器內，能保持藥物清潔和無菌狀態(tài)。3、使用方便，可避免胃腸道的破壞和肝臟首過作用。4、可以用定量閥門準確控制劑量。6缺點：1、需要耐壓容器、閥門系統(tǒng)和特殊的生產設備，成本高。2、拋射劑有高度揮發(fā)性，具有致冷效應，多次使可引起不適與刺激。3、氟氯烷烴類拋射劑在動物或人體內達到一定程度都可使心臟過敏，造成心律失常，故治療用的氣霧劑對心臟病患者不適宜。4、氟氯烷烴類拋射劑破壞臭氧層，對大氣層有影響，現(xiàn)已禁用。7

三、分類

1、按分散系統(tǒng)分類：

（1）溶液型：藥物溶解在拋射劑中，形成均勻溶液。

（2）混懸型：藥物以微粒狀態(tài)分散在拋射劑中，形成混懸液。

（3）乳劑型：藥物溶液與拋射劑按一定比例混合形成O/W或W/O型乳劑。8

2、按組成分類：二相氣霧劑（氣相和液相）三相氣霧劑（氣-液-固或氣-液-液）。

3、按醫(yī)療用途分類：呼吸道吸入用氣霧劑皮膚和粘膜用氣霧劑空間消毒用氣霧劑。9

四、氣霧劑的吸收及其影響因素

1、呼吸道的生理：呼吸道由口、鼻、咽喉、氣管、支氣管、終末細支氣管、呼吸細支氣管、肺泡管、肺泡囊及肺泡組成。

肺部表面積大,為140cm2至肺泡部，總面積達100m2以上

緊靠毛細血管網,且厚度薄102、呼吸氣流：正常人每分鐘呼吸15～16次，每次吸氣量為500～600cm3，其中有200cm3存在于咽、氣管和支氣管之間，氣流常呈湍流狀態(tài)，呼氣時可被呼出。當空氣進入支氣管以下部位時氣流速度逐漸減慢，多呈層流狀態(tài)，易使氣體中所含藥物細粒沉積112、微粒大?。毫Ｗ釉郊?，到達越深，但太細，隨呼氣排出，一般為0.5-5um氣霧粒子沉積位置

氣霧粒子大小太大無法進入50μm

口、鼻、咽部10-50咽部、氣管、支氣管3-10

細支氣管、肺泡管、肺泡0.5-3可能隨呼出氣體飄至大氣不沉積<0.05μm123、藥物的性質：小分子藥物易通過，吸收快，而對大分子藥物，則肺泡難以吸收。脂溶性藥物吸收速度快。13第二節(jié)、氣霧劑的組成氣霧劑拋射劑藥物與附加劑耐壓容器閥門系統(tǒng)14一、拋射劑（Propellents）拋射劑是噴射藥物的動力，有時兼作藥物的溶劑。多為液化氣體。拋射劑的要求：在常溫下的蒸氣壓應大于大氣壓；應無毒、無致敏反應和刺激性；惰性、不與藥物等發(fā)生反應；不易燃、不易爆炸；無色、無臭、無味；價廉易得。15

1、氟氯烷烴類氟里昂（Freon)：常用拋射劑。沸點低，常溫下蒸氣壓略高于大氣壓，易控制，性質穩(wěn)定等。不溶于水可作脂溶性藥物溶劑。常用氟里昂有：F11：CCl3F（三氯一氟甲烷）F12：CCl2F2（二氯二氟甲烷）F114：CClF2-CClF2（二氯四氟乙烷）。16氟利昂替代品的研究、開發(fā)與應用

自50年代起，大氣環(huán)境科學家開始對臭氧層進行監(jiān)測，1974年M.J.Molina和F.S.Rowland

發(fā)現(xiàn)，CFC拋射劑有破壞大氣中臭氧的作用，于1995年獲得諾貝爾獎。在CFVC分子中，氟與碳形成較強的化學鍵，分子進入大氣層后，光催化反應使碳氯鍵斷裂，形成自由基氯，自由基氯進攻臭氧分子，使之破壞。17為消除使用氟利用昂給人類帶來的危害，1987年，27國在蒙特利爾條約中簽字，承諾到1995年，氟利昂的用量降低50%，1997年降低85%，2010年全面禁用氟利昂。而事實上一些發(fā)達國家及大化學公司如歐共體于1998年停止使用氟利昂，氟利昂最大生產廠家Dupont、ICI公司已關閉了所有的氟利昂生產線。18CFC的禁用對藥用氣霧劑的研究、開發(fā)、應用帶來了沖擊。理想的CFC替代品應具有以下性質：與CFC有相似的物理性質；無明顯大氣危害；與現(xiàn)有CFC毒性相近；成本可接受；有良好的熱動力學性質和不可燃性。19目前國外已用于氣霧劑的CFC替代品主要有二類：1、液化氣體拋射劑，包括丙烷、丁烷、異丁烷、二甲醚（DME）和不含氯的氟代烷烴類(hydrofluorocarbons，HFA)。2、壓縮性/溶解性氣體拋射劑，包括二氧化碳（CO2）、氧化亞氮（N2O）等。20開發(fā)的HFA產品中以四氟乙烷（HFA134a）及七氟丙烷（HFA227）應用較多，1994年作為藥用氣霧劑拋射劑已經FDA注冊，其性狀與低沸點的CFC類似，但其化學穩(wěn)定性略差，極性更小，多數表面活性劑在其中不溶。因而給處方研究帶來困難，近年來，Boeheringer，F(xiàn)isons，3M，laxo，Riker等公司先后申請了有關處方專利，其內容覆蓋了拋射劑系統(tǒng)及組成；共溶劑；碳氫表面活性劑；氟代表面活性劑的應用等。。21

2、碳氫化合物

主要有丙烷、正丁烷、異丁烷。國內不常用。由于易燃、易爆，不易單獨應用，常與Freon合用。223、壓縮氣體類主要有CO2、N2、NO等，由于液化后的沸點較上述二類低得多，常溫時蒸氣壓過高，對容器要求較嚴（需小鋼瓶包裝）。一般多采用混合拋射劑，其中Feron類混合使用，對氣霧劑藥物的吸收有一定影響，這主要是它們對藥物的溶解作用不同而引起的。23

二、藥物與附加劑1、藥物：液體、固體藥物均可。2、附加劑：如潛溶劑、乳化劑、穩(wěn)定劑等。24三、耐壓容器1、玻璃容器：化學性質穩(wěn)定，但耐壓和耐撞擊性差，常外加塑料防護層。2、金屬容器：鋁、不銹鋼等，耐壓、耐撞擊，但對有些藥物不穩(wěn)定，內涂聚乙烯或環(huán)氧樹脂等。25四、閥門系統(tǒng)是控制藥物和拋射劑從容器噴出的主要部件。包括定量閥門和非定量閥門系統(tǒng)。主要包括：封帽：將閥門固封在容器上閥桿（軸芯）：（出藥孔、膨脹室）橡膠封圈：彈簧：定量杯：浸入管：推動鈕：2627

第三節(jié)氣霧劑的制備

一、溶液型氣霧劑藥物可溶于拋射劑及潛溶劑者，常配成溶液型氣霧劑。處方中常加入適量乙醇或丙二醇做潛溶劑，使藥物和拋射劑混溶成均相溶液。噴射時拋射劑氣化，藥物成極細霧滴，形成氣霧，主要用于吸入治療。28處方組成藥物：溶解于系統(tǒng)中溶劑：乙醇、甘油、水、增溶劑（表面活性劑）抗氧劑：維生素C香料：芳香油拋射劑：F12/F11等局部應用的溶液型氣霧劑除上述組成外還含有防腐劑等。29二、混懸型氣霧劑

藥物不溶于拋射劑及潛溶劑者，常以微粒分散于拋射劑中，為使分散均勻并穩(wěn)定，常加入表面活性劑作為潤濕劑，分散劑和助懸劑。30處方組成藥物微粉化分散劑或表面活性劑三油酸山梨坦等拋射劑F12等31混懸型氣霧劑處方設計注意問題①水分含量要極低，應在0.03%以下，通常控制在0.005%以下，以免遇水藥物聚結；②藥物的粒度極小，應在5μm以下，不得超過10μm；③盡可能選用在拋射劑中溶解度最小的藥物衍生物，以免在儲存過程中藥物微晶變粗；④調節(jié)拋射劑和混懸固體的密度，盡量使二者相等；⑤添加適當的助懸劑。32三、乳劑型氣霧劑由藥物、拋射劑與乳化劑等形成的乳劑型非均相體系。在容器內呈乳劑，當乳劑經閥門噴出后，分散相中的拋射劑立即膨脹氣化，使乳劑呈泡沫狀態(tài)噴出，故又稱泡沫氣霧劑。由于氟氯烷烴類拋射劑與水的密度相差較大，單獨應用時難以獲得穩(wěn)定乳劑，通常采用混合拋射劑。33四、制備工藝（一）容器、閥門系統(tǒng)的處理與裝配

1、玻璃瓶搪塑：玻璃瓶洗凈烘干，預熱至120~130℃，趁熱浸入塑料粘漿中，使瓶頸以下粘附一層塑料漿液，倒置，在150~170℃烘干15分鐘，備用。342、閥門系統(tǒng)的處理與裝配

（1）橡膠制品在75%乙醇中浸泡24小時，干燥備用。（2）塑料、尼龍洗凈在95%乙醇中備用。（3）不銹鋼彈簧在1%~3%堿液中煮沸10~30分鐘，水洗滌數次，浸泡在95%乙醇中備用。35裝好的閥門推動鈕3637

3、藥物的配置與分裝

將配制好的合格的藥物分散系統(tǒng)，定量分裝在已準備好的容器內，安裝閥門，扎緊封帽。38

4、拋射劑的填充（1）壓灌法：先將配好的溶液在室溫下灌入容器內，再將閥門裝上并扎緊，然后通過壓裝機壓入定量的拋射劑。

3940（2）冷灌法：藥液借助冷灌裝置中熱交換器冷卻至-20oC左右，拋射劑冷卻至沸點以下5oC，先將冷卻的藥液灌入容器中，隨后加入已冷卻的拋射劑。立即將閥門裝上并扎緊。41424344

五、質量檢查

二相氣霧劑應為澄清、均勻的溶液；三相氣霧劑藥物粒度大小應控制在10um以下，其中大多數應在5um左右。45檢查項目1、安全、漏氣檢查；2、裝量與異物檢查；3、噴射速度和噴出總量檢查；4、噴射總撳次與噴射主藥含量檢查；5、噴霧的藥物粒度和霧滴大小的測定；6、有效部位的藥物沉積量；7、微生物限度和無菌檢查。46

舉例：鹽酸異丙腎上腺素氣霧劑

處方：鹽酸異丙腎上腺素2.5g

維生素C1.0g

乙醇296.5gF12

加至1000g【制備】鹽酸異丙腎上腺素在F12中溶解性能差，加入乙醇作潛溶劑，維生素C為抗氧劑。將藥物與維生素C加乙醇制成溶液分裝于氣霧劑容器，安裝閥門，軋緊封帽后，充填拋射劑F12。47

硫酸沙丁胺醇氣霧劑

硫酸沙丁胺醇微粉2.5g油酸1.0gF12

適量F11

適量共制1000g

【制備】先將微粉化的硫酸沙丁胺醇與油酸混勻成糊狀，按量加入F11，用混合器混合，使藥物微粉充分分散制成混懸液后，分劑量灌裝，封接閥門系統(tǒng)，再加壓注入F12，即得。

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第二節(jié)噴霧劑(spray)一、定義：系指含藥溶液、乳狀液或混懸液填充于特制裝置中，借助手動泵的壓力、高壓氣體、超聲振動或其它方法將內容物以霧狀形態(tài)噴出的制劑。1、噴霧劑不含拋射劑，借助手動泵的壓力將內容物以霧狀形態(tài)釋出的制劑。2、應用壓縮空氣、氧氣、惰性氣體等氣體作動力的噴霧器或霧化器噴出藥液霧滴或半固體的制劑，也稱為氣壓劑。49由于噴霧劑的霧粒粒徑較大，不適用于肺部吸入，多用于舌下、鼻腔粘膜給藥，如鼻腔用降鈣素噴霧劑等。噴霧劑無需拋射劑作動力，無大氣污染，生產處方與工藝簡單，產品成本較低，可作為非吸入用氣霧劑的替代形式，具有很好的應用前景。

50霧化劑（nebulizer）霧化劑由霧化器及霧化吸入用溶液組成。常用的霧化器以超聲霧化裝置為多，產生的霧粒粒徑較細，可在1μm左右，吸入后可達肺泡等病變部位。相對吸入時間較長，一般為10～15分鐘，藥物霧滴與病變部位充分接觸，發(fā)揮最佳療效。治療用藥物多以溶液形式給予，可以和治療濃度一致，也可用濃縮液，臨用前稀釋。51

第三節(jié)吸入粉霧劑

（DryPowderInhalation，DPI)

1、定義：指微粉化藥物（或與載體）以膠囊、泡囊或多劑量儲庫形式，采用特制的干粉吸入裝置，由患者主動吸入霧化藥物的制劑。粒度應控制在10μm以下，通常在5μm左右。52532、特點

（1）無胃腸道降解作用；無肝臟首過效應；（2）藥物吸收迅速，起效快；（3）大分子藥物的生物利用度可通過加入吸收促進劑或其它方法提高；（4）小分子藥物尤其適用于呼吸道直接吸入或噴入給藥；（5）患者順從性好，特別適用于需進行長期注射治療的病人54與氣霧劑相比的優(yōu)點患者主動吸入藥粉，不存在給藥協(xié)同困難無拋射劑氟利昂，可避免對大氣環(huán)境的污染和呼吸道刺激；藥物可以膠囊或泡囊形式給藥，劑量準確，無超劑量給藥危險；不含防腐劑及有機溶媒，對病變黏膜無刺激性；給藥劑量大，尤其適用于多肽、蛋白質類藥物的給藥。553、粉霧劑處方設計

（1）主藥：粒子的粒徑應在10μm以下才適合肺部吸入給藥。研磨粉碎法：球磨機、膠體磨以及流能磨等。噴霧干燥法：超臨界流體技術：56（2）載體

理想的載體應是：在加工和填充時與藥物粒子具有一定的內聚力，混合物不分離，而在經吸入裝置吸入時，藥物可最大限度地從載體表面分離，混懸于吸入氣流中。粉霧劑中的載體要求無毒、惰性、能為人體所接受的可溶性物質。575859常用的載體：乳糖、阿拉伯膠、木糖醇、葡聚糖、甘露醇等。60

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