無菌制劑檢查張華

無菌制劑檢查張華第一頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04提綱無菌藥品及特性無菌藥品GMP管理的基本原則無菌藥品生產(chǎn)管理的要點(diǎn)無菌藥品的GMP檢查要點(diǎn)2第二頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04無菌藥品及特性無菌藥品 一般指沒有活體微生物存在的藥品特性無菌無熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素?zé)o不溶性微粒高純度3第三頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04實(shí)施GMP的目的確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格的藥品適用于預(yù)定用途符合注冊批準(zhǔn)要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)最大限度減少藥品生產(chǎn)過程中的風(fēng)險污染交叉污染混淆和差錯4第四頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04確保產(chǎn)品質(zhì)量與一致性的

控制總策略參考ICHQ6A5產(chǎn)品質(zhì)量與一致性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研發(fā)過程中確定產(chǎn)品完整特性實(shí)施GMP（適合的廠房、經(jīng)驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝和測試方法、原料檢測、中控檢測、穩(wěn)定性檢測等）第五頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04無菌藥品GMP管理的基本原則為降低微生物、微粒和熱原污染的風(fēng)險，無菌藥品的生產(chǎn)應(yīng)有各種特殊要求。這在很大程度上取決于生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度。質(zhì)量保證極為重要，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心制訂并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行。產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終操作或成品檢驗(yàn)。

引自ECGUIDETOGOODMANUFACTURINGPRACTICE,REVISIONTOANNEX1,ManufactureofSterileMedicinalProducts,London,21September20056第六頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04無菌藥品生產(chǎn)管理的要點(diǎn)生產(chǎn)加工的每個階段（包括滅菌前的各階段）都必須采取預(yù)防措施，以盡可能降低污染7第七頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04小組討論有哪些方面的因素會對產(chǎn)品的無菌有影響？有哪些方面的因素會對產(chǎn)品的熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素有影響？有哪些方面的因素會對產(chǎn)品的可見異物或不溶性微粒有影響？8第八頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04無菌保證系統(tǒng)定義為保證產(chǎn)品無菌狀態(tài)而采取的所有措施引自PI005-3GUIDANCEONPARAMETRICRELEASE,25September2007,PIC/S9第九頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04最終滅菌產(chǎn)品的無菌保證系統(tǒng)產(chǎn)品設(shè)計原輔料和工藝輔助材料的微生物條件的知識，以及可能情況下的控制控制生產(chǎn)過程中的污染，防止微生物進(jìn)入產(chǎn)品并繁殖，通常需要清潔和消毒與產(chǎn)品接觸的表面，防止操作所處的潔凈區(qū)或隔離器的空氣污染，控制工藝時限，可行時采用過濾工序防止已滅菌和未滅菌產(chǎn)品的混淆保持產(chǎn)品的完整性滅菌工藝包括無菌保證系統(tǒng)在內(nèi)的質(zhì)量體系總和，如變更控制、培訓(xùn)、書面規(guī)程、放行檢查、有計劃的預(yù)防性維護(hù)、失敗模式分析、預(yù)防人為差錯、驗(yàn)證校驗(yàn)等引自PI005-3GUIDANCEONPARAMETRICRELEASE,25September2007,PIC/S10第十頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04無菌藥品的GMP檢查要點(diǎn)應(yīng)重點(diǎn)圍繞防止微生物、微粒和熱原污染進(jìn)行檢查現(xiàn)場檢查了解廠房、設(shè)備、工藝、關(guān)鍵操作核對相關(guān)規(guī)程和記錄記錄需要進(jìn)一步核實(shí)的信息文件檢查核查驗(yàn)證文件抽查相關(guān)規(guī)程和記錄11第十一頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04小組討論假如你在檢查一家最終滅菌的小容量注射液生產(chǎn)企業(yè)，在洗安瓿和隧道烘箱干熱處理工序，你會問哪些問題？12第十二頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04小組討論假如你在檢查一家粉針劑的生產(chǎn)企業(yè)，可通過觀察窗看到無菌灌裝間，你會問哪些問題？13第十三頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04小組討論假如你在檢查一家最終滅菌的大容量注射液生產(chǎn)企業(yè)，正在滅菌間檢查，你會問哪些問題？14第十四頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04小組討論15第十五頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04廠房的檢查要點(diǎn)廠房布局和建造潔凈度級別的標(biāo)準(zhǔn)關(guān)鍵操作區(qū)的空氣流向潔凈區(qū)的壓差潔凈區(qū)的清潔和消毒環(huán)境監(jiān)控（包括動態(tài)監(jiān)控）HVAC系統(tǒng)的維護(hù)和監(jiān)控16第十六頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04國內(nèi)企業(yè)常見缺陷采用無菌工藝制造的潔凈區(qū)內(nèi)，無菌的操作區(qū)與有菌的操作區(qū)未完全分開凍干灌裝區(qū)所用工器具滅菌后，經(jīng)事實(shí)上的非無菌區(qū)進(jìn)入無菌區(qū)，帶來微生物污染風(fēng)險無菌區(qū)設(shè)水池及潔具間，或設(shè)地漏無菌區(qū)設(shè)單獨(dú)的廢物區(qū)潔凈區(qū)壓差監(jiān)控不到位采用最終滅菌工藝生產(chǎn)的灌裝間倒壓差廠房有重大變更，不做確認(rèn)和驗(yàn)證17第十七頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04設(shè)備的檢查要點(diǎn)適用于產(chǎn)品的生產(chǎn)、清潔、消毒或滅菌盡可能采用密閉系統(tǒng)合理布置和安裝關(guān)鍵參數(shù)控制和記錄儀表的校準(zhǔn)設(shè)備的確認(rèn)、維護(hù)和維修設(shè)備的清潔、消毒或滅菌共用設(shè)備應(yīng)有防止交叉污染的措施設(shè)備應(yīng)在確認(rèn)的范圍內(nèi)使用18第十八頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04國內(nèi)企業(yè)常見缺陷儲存除菌過濾后藥液的高位槽呼吸口未安裝呼吸器與藥品直接接觸的壓縮空氣、惰性氣體未確認(rèn)是否符合生產(chǎn)要求滅菌和凍干設(shè)備管理不到位溫度探頭或控制儀未校準(zhǔn)溫度探頭損壞維修不及時（干熱、濕熱）滅菌、凍干設(shè)備無自動記錄裝置（干熱、濕熱）滅菌、凍干設(shè)備的自動記錄未歸檔未使用聯(lián)動生產(chǎn)線，采用單機(jī)灌封19第十九頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04生產(chǎn)用水的檢查要點(diǎn)水處理設(shè)施及其分配系統(tǒng)的設(shè)計、安裝和維護(hù)應(yīng)能確保供水達(dá)到適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水系統(tǒng)的運(yùn)行不應(yīng)超越其設(shè)計能力注射用水的生產(chǎn)、貯存和分配方式應(yīng)能防止微生物生長水源、水處理設(shè)施及水的化學(xué)和生物學(xué)污染狀況應(yīng)定期監(jiān)測，必要時還應(yīng)監(jiān)測細(xì)菌內(nèi)毒素。監(jiān)測結(jié)果以及所采取糾偏措施的記錄應(yīng)予歸檔20第二十頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04國內(nèi)企業(yè)常見缺陷注射用水和純化水標(biāo)準(zhǔn)不符合藥典標(biāo)準(zhǔn)工藝用水未做微生物限度的檢測注射用水和純化水的微生物限度檢查未采用薄膜過濾法采用薄膜過濾法檢測注射用水和純化水的微生物限度，過濾的樣品量不足注射用水循環(huán)系統(tǒng)溫度檢測點(diǎn)安裝位置不合理，不能反映系統(tǒng)保持65℃以上循環(huán)未監(jiān)測注射用水關(guān)鍵使用點(diǎn)的細(xì)菌內(nèi)毒素21第二十一頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04生產(chǎn)工藝檢查要點(diǎn)（一）配制工序操作區(qū)的設(shè)置和潔凈度級別配制設(shè)備的選型配料處方稱量操作稱量記錄防止污染和交叉污染的措施22第二十二頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04國內(nèi)企業(yè)常見缺陷配制工序提高稱量配制區(qū)域的潔凈度級別，使其與灌裝區(qū)域一致，共用同一潔凈區(qū)的更衣設(shè)施、走廊和HVAC系統(tǒng)稱量操作位置的正上方安裝高效空氣層流不注意物料稱量的先后順序整包裝的物料不稱量即投料不按照規(guī)定的處方配制稱量記錄不完整操作區(qū)域受到活性炭污染23第二十三頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04生產(chǎn)工藝檢查要點(diǎn)（二）過濾工序過濾器的安裝位置過濾器的相關(guān)信息過濾器完整性試驗(yàn)的方法過濾前后的完整性試驗(yàn)和記錄過濾器的更換、消毒或滅菌發(fā)現(xiàn)過濾器出問題后的處理24第二十四頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04國內(nèi)企業(yè)常見缺陷過濾工序過濾器選型不合理過濾器的安裝位置遠(yuǎn)離灌裝點(diǎn)采用無菌制造工藝時，除菌過濾的有菌操作區(qū)與無菌操作區(qū)未分隔未記錄所用過濾器的型號、來源、批號不做完整性試驗(yàn)完整性試驗(yàn)的合格標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定不正確完整性試驗(yàn)的方法錯誤過濾后的溶液存放在開口的容器中過濾器各品種共用或重復(fù)使用25第二十五頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04生產(chǎn)工藝檢查要點(diǎn)（三）無菌灌裝工序關(guān)鍵操作區(qū)和生產(chǎn)設(shè)備清潔、消毒或滅菌動態(tài)環(huán)境的監(jiān)控?zé)o菌灌裝用各類物料、器具的準(zhǔn)備或滅菌處理生產(chǎn)用氣體人員的無菌操作裝量控制培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證無菌檢驗(yàn)樣品的取樣檢查時應(yīng)不能影響正常的生產(chǎn)26第二十六頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04國內(nèi)企業(yè)常見缺陷無菌灌裝工序關(guān)鍵操作區(qū)空氣流向?yàn)閬y流，而不是層流關(guān)鍵操作區(qū)不便于在潔凈區(qū)外進(jìn)行監(jiān)控人員的無菌操作不規(guī)范不做或未定期做培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證培養(yǎng)模擬灌裝驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定不正確培養(yǎng)基模擬灌裝未模擬最差生產(chǎn)條件未對培養(yǎng)基模擬灌裝陽性樣品進(jìn)行調(diào)查培養(yǎng)模擬灌裝驗(yàn)證數(shù)據(jù)作假27第二十七頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04生產(chǎn)工藝檢查要點(diǎn)（四）凍干工序凍干產(chǎn)品的包裝形式、裝量凍干產(chǎn)品的裝載方式和裝載數(shù)量凍干工藝和曲線凍干工藝的驗(yàn)證凍干產(chǎn)品進(jìn)出冷凍干燥室的操作凍干機(jī)的滅菌凍干機(jī)關(guān)鍵參數(shù)控制和記錄儀表的校準(zhǔn)管路的連接凍干的記錄28第二十八頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04國內(nèi)企業(yè)常見缺陷凍干工序不測共晶點(diǎn)批量不固定不同裝量的產(chǎn)品同時凍干凍干操作人員需在凍干過程中隨時調(diào)整參數(shù)設(shè)置未對不同裝量、不同批量的產(chǎn)品分別進(jìn)行凍干工藝驗(yàn)證凍干工藝未經(jīng)驗(yàn)證29第二十九頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04生產(chǎn)工藝檢查要點(diǎn)（四）滅菌工序生產(chǎn)環(huán)境和待滅菌產(chǎn)品中含有微生物的種類和數(shù)量研究和監(jiān)控待滅菌產(chǎn)品的包裝形式、裝載方式和裝載數(shù)量滅菌工藝條件滅菌設(shè)備關(guān)鍵控制參數(shù)的控制和記錄儀表的校準(zhǔn)設(shè)備維護(hù)和維修滅菌的記錄滅菌工藝的驗(yàn)證選用的生物指示劑熱分布試驗(yàn)，找出最冷點(diǎn)位置無菌檢驗(yàn)樣品的取樣30第三十頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04國內(nèi)企業(yè)常見缺陷滅菌工序無包裝規(guī)格無裝載方式未對每一種產(chǎn)品每一種包裝規(guī)格的每一種裝載方式進(jìn)行驗(yàn)證采用留點(diǎn)溫度計監(jiān)測溫度無溫度探頭校準(zhǔn)記錄驗(yàn)證的滅菌工藝與實(shí)際工藝不一致未驗(yàn)證最差滅菌條件設(shè)定的驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)達(dá)不到無菌保證水平（SAL）10-6生物指示劑使用不規(guī)范31第三十一頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04小組討論某企業(yè)過濾器完整性試驗(yàn)采用起泡點(diǎn)法，SOP規(guī)定的起泡點(diǎn)壓力為0.2kg，濾芯生產(chǎn)商提供的質(zhì)量證明書顯示的起泡點(diǎn)壓力為0.34kg。 現(xiàn)場測試時，操作人員第一次將濾芯潤濕后裝入濾殼，濾殼內(nèi)沒有充滿注射用水，連接到起泡點(diǎn)測試儀，顯示的起泡點(diǎn)壓力為0.23kg，第二次測試時，濾殼內(nèi)充滿注射用水，顯示的起泡點(diǎn)壓力為0.41kg。 請問SOP規(guī)定的起泡點(diǎn)壓力是否正確？哪一次測試的壓力是起泡點(diǎn)壓力？為什么？32第三十二頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04小組討論

某企業(yè)采用水浴噴淋式滅菌柜對大容量注射劑進(jìn)行最終滅菌，請問采用這種滅菌柜進(jìn)行滅菌操作存在什么風(fēng)險？蒸汽水位開關(guān)探頭探頭熱交換器純化水排氣排水腔室疏水壓縮空氣噴淋頭測溫瓶循環(huán)泵水浴噴淋式滅菌柜工作原理示意排空33第三十三頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04小組討論參見無菌灌裝的案例分析34第三十四頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04水浴噴淋式滅菌柜工作原理圖蒸汽水位開關(guān)探頭探頭熱交換器冷卻水純化水排氣排水腔室疏水壓縮空氣噴淋頭測溫瓶循環(huán)泵水浴噴淋式滅菌柜工作原理示意排空35第三十五頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04無菌檢驗(yàn)的檢查要點(diǎn)無菌室及環(huán)境監(jiān)控取樣計劃取樣量和檢驗(yàn)量培養(yǎng)基和菌種管理無菌檢驗(yàn)方法樣品表面消毒處理陽性檢驗(yàn)結(jié)果的調(diào)查和處理36第三十六頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04國內(nèi)企業(yè)常見缺陷未建立各產(chǎn)品的無菌檢驗(yàn)方法僅抄錄《中國藥典》“無菌檢查法”附錄成品的檢驗(yàn)操作規(guī)程中無菌檢查項目無具體操作程序無菌檢驗(yàn)方法不合理，未考慮產(chǎn)品本身的抑菌作用未對無菌檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證未測試培養(yǎng)基的靈敏度未對每柜滅菌產(chǎn)品進(jìn)行取樣并進(jìn)行無菌檢驗(yàn)無菌檢驗(yàn)記錄作假無菌種分離鑒別的條件出現(xiàn)陽性結(jié)果時的調(diào)查不完整37第三十七頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04物料的檢查要點(diǎn)物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)物料的來源物料的取樣和檢驗(yàn)物料的供應(yīng)商審計物料供應(yīng)商的變更38第三十八頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04國內(nèi)企業(yè)常見缺陷未根據(jù)產(chǎn)品特性、用途、工藝設(shè)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)缺少鑒別和安全性指標(biāo)砷鹽、重金屬、細(xì)菌內(nèi)毒素重成品檢驗(yàn)，輕物料檢驗(yàn)未經(jīng)取樣的物料貼有取樣證取樣方法不規(guī)范含量等檢驗(yàn)未做平行試驗(yàn)供應(yīng)商審計流于形式，隨意變更供應(yīng)商無經(jīng)質(zhì)量部門批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商清單39第三十九頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04中間產(chǎn)品的質(zhì)量控制無菌藥品應(yīng)特別注意監(jiān)控中間產(chǎn)品微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素污染情況已配制的中間產(chǎn)品含量檢測極為關(guān)鍵澄清度檢查可見異物檢查應(yīng)100％檢查可制備含有可見異物的標(biāo)準(zhǔn)樣品對操作人員進(jìn)行培訓(xùn)40第四十頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04人員的檢查要點(diǎn)人員的培訓(xùn)人員的衛(wèi)生習(xí)慣體檢檔案和匯總潔凈區(qū)內(nèi)人員的工作服及穿著無菌操作41第四十一頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04無菌更衣程序驗(yàn)證42第四十二頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04國內(nèi)企業(yè)常見缺陷無菌工作服穿著不規(guī)范未對無菌更衣進(jìn)行監(jiān)控?zé)o菌操作不規(guī)范43第四十三頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04無菌藥品檢查要點(diǎn)小結(jié)防止微生物、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素、微粒污染廠房設(shè)備生產(chǎn)工藝無菌檢查物料和中間產(chǎn)品人員44第四十四頁，共四十七頁，2022年，8月28日2009-04推薦資料國外藥品檢查資料匯編：歐盟藥品GMP指南，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥