2023兒童遺傳性痙攣性截癱臨床與康復(fù)進(jìn)展(全文)

2023兒童遺傳性痙攣性截癱臨床與康復(fù)進(jìn)展（全文）摘要遺傳性痙攣性截癱（HSP）是一組單基因缺陷導(dǎo)致的罕見的神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為下肢進(jìn)行性肌力減退和肌肉痙攣。HSP根據(jù)遺傳、表型和分子病理生理機(jī)制進(jìn)行分類。雖然基因檢測(cè)已廣泛使用，但仍有局限性，在大多數(shù)疑似病例中不能進(jìn)行分子診斷。目前的治療措施有助于管理這種疾病，但治療結(jié)果仍不能令人滿意。文章旨在對(duì)HSP的臨床診斷、治療及康復(fù)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。關(guān)鍵詞遺傳性痙攣性截癱；診斷；治療；康復(fù)遺傳性痙攣性截癱（hereditaryspasticparaple-gia，HSP）是一組具有明顯表型異質(zhì)性的神經(jīng)退行性單基因遺傳病。HSP分型眾多，其共同特征是皮質(zhì)脊髓束神經(jīng)軸突病變引起的顯著下肢肌肉痙攣和肌力減退，還表現(xiàn)為腱反射亢進(jìn)、足底伸肌反射及步態(tài)異常等。流行病學(xué)調(diào)查顯示，其發(fā)病率為（0.1～9.6）/10萬［1］。HSP可以在嬰兒期、兒童期、青春期或成年期各個(gè)年齡段發(fā)病［2］，幾乎可見于所有的遺傳方式［3］。雖然有80多種致病基因已經(jīng)確定，但仍有51%～71%臨床表現(xiàn)符合HSP特征，無論是否有陽性家族史，都無法明確基因診斷［3］。因?yàn)槠渌芏嗉膊∫簿哂谢虿糠志哂蠬SP的臨床特征，所以HSP臨床診斷有困難，確診有賴于基因檢測(cè)。目前尚無針對(duì)HSP病因的治療方法，仍以康復(fù)為主的多學(xué)科管理為主。近年來對(duì)HSP研究多集中在致病的分子機(jī)制的藥物開發(fā)和基因治療上。本文旨在對(duì)HSP臨床表現(xiàn)、診斷、治療及康復(fù)進(jìn)展進(jìn)行綜述。1HSP分型根據(jù)臨床表現(xiàn)的不同，HSP可以分為單純型和復(fù)雜型［4］。單純型特征是進(jìn)行性下肢肌肉痙攣及肌力減退，除了輕微泌尿系統(tǒng)癥狀和遠(yuǎn)端振動(dòng)感覺受損外，幾乎沒有其他明顯表現(xiàn)。復(fù)雜型還存在其他神經(jīng)系統(tǒng)異常或系統(tǒng)性障礙。根據(jù)遺傳方式，HSP可分為常染色體顯性遺傳（AD）、常染色體隱性遺傳（AR）、X連鎖隱性遺傳（XLR）和線粒體遺傳［3］。根據(jù)病理生理涉及的分子機(jī)制，可分為線粒體功能障礙、軸突轉(zhuǎn)運(yùn)、膜轉(zhuǎn)運(yùn)和細(xì)胞器形成、髓鞘形成異常和脂質(zhì)代謝紊亂［1］。HSP臨床表現(xiàn)大多數(shù)HSP表現(xiàn)為隱匿起病、緩慢進(jìn)展的下肢無力和肌肉痙攣所致的步態(tài)異常，伴其他皮質(zhì)脊髓體征，例如腱反射亢進(jìn)和足底伸肌反應(yīng)。步態(tài)異常情況根據(jù)嚴(yán)重程度和進(jìn)展可從輕度至重度不等。另外，還可存在輕微的脊髓后索損害，表現(xiàn)為遠(yuǎn)端振動(dòng)覺減退，但感覺性障礙的主訴通常是輕微的；膀胱功能障礙在HSP中相對(duì)常見，尿急可能是一種早期癥狀；高弓足和錘狀趾也可見［3］。單純型HSP的特征臨床表現(xiàn)是進(jìn)行性下肢肌肉痙攣及肌力減退，可有輕微的泌尿系統(tǒng)癥狀和遠(yuǎn)端振動(dòng)感覺受損外，腦神經(jīng)很少受累，上肢也可能出現(xiàn)腱反射增強(qiáng)，但是上肢肌力和運(yùn)動(dòng)功能一般不受影響，言語、咀嚼或吞咽功能正常；復(fù)雜型HSP除了上述的臨床表現(xiàn)外，還存在額外的神經(jīng)系統(tǒng)異常或系統(tǒng)性障礙，其中包括周圍神經(jīng)病、遠(yuǎn)端肌萎縮、精神發(fā)育遲滯、癡呆、頭顱磁共振成像（MRI）異常、共濟(jì)失調(diào)、錐體外系癥狀、視力喪失、聽力喪失、骨骼異?；蚧翁卣?、癲癇、構(gòu)音障礙等［4-5］；伴有胼胝體發(fā)育不良的家族性HSP屬于臨床復(fù)雜型HSP的一種，其臨床表現(xiàn)除極緩慢進(jìn)行性截癱表現(xiàn)外，常和并各種不同的復(fù)合神經(jīng)癥狀［6］。ADHSP最常見，占所有病例的75%～80%，通常為單純型HSP表型［3］。下面介紹幾種常見的ADHSP的臨床特征：（1）SPG4亞型是最常見的顯性遺傳HSP，與SPAST突變有關(guān)，部分病例出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)或周圍運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受累，而認(rèn)知受累、錐體外受累、構(gòu)音障礙或吞咽困難少見。（2）SPG3A亞型，與ATL1突變有關(guān)，通常10歲前起病，病程可能為非進(jìn)展性。（3）SPG31亞型，與REEP1突變相關(guān)，臨床表現(xiàn)為單純型HSP表型。ARHSP常與復(fù)雜型表型相關(guān)，在不同家庭成員之間臨床表型存在較大差異。下面介紹幾種常見的ARHSP臨床特征。（1）SPG11亞型，是最常見的ARHSP，與SPG11突變有關(guān)。大多數(shù)病例表現(xiàn)為較早出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙或?qū)W習(xí)困難，較晚出現(xiàn)下肢痙攣，超過50%的患者在10歲后出現(xiàn)構(gòu)音障礙、共濟(jì)失調(diào)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)軸突病變或突出的泌尿系統(tǒng)癥狀。（2）SPG15亞型，與ZFYVE26突變相關(guān)，臨床表現(xiàn)與SPG11相似，軸突神經(jīng)病變更為突出。（3）SPG7亞型，與SPG7突變相關(guān)，通常表現(xiàn)為下肢痙攣和小腦性共濟(jì)失調(diào)。（4）SPG5亞型，與CYP7B1基因突變相關(guān)，大多數(shù)患者出現(xiàn)脊柱功能障礙，約50%患者表現(xiàn)為下肢感覺性共濟(jì)失調(diào)，泌尿系統(tǒng)癥狀也很突出。XLPHSP通常表現(xiàn)為復(fù)雜型HSP［1，3］。SPG1是最常見的XLPHSP，特征為嬰兒期發(fā)病，并發(fā)全面發(fā)育遲緩，部分病例出現(xiàn)失語、腦積水和拇指內(nèi)收等表現(xiàn)。HSP診斷與鑒別診斷HSP的診斷基于特征性臨床表現(xiàn)（步態(tài)異常伴下肢痙攣及無力）和家族史（但并非普遍存在），還需排除其他能夠引起進(jìn)行性痙攣性麻痹的疾病，最終依賴基因檢測(cè)。除HSP以外，很多其他疾病也可以有下肢痙攣性癱瘓的表現(xiàn)?，F(xiàn)就常見的與下肢痙攣性癱瘓相關(guān)的疾病做一簡(jiǎn)單總結(jié)［4，7］。（1）脊髓的結(jié)構(gòu)異常，如頸椎病、脊髓腫塊、Chiari畸形、寰樞椎半脫位、脊髓栓系、腦血管動(dòng)靜脈畸形。（2）運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，如肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥或原發(fā)性側(cè)索硬化癥。（3）腦白質(zhì)營養(yǎng)不良和脫髓鞘性疾病，如多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎、腎上腺脊髓神經(jīng)病、Krabbe病、Pelizaeus-Merzbacher病、異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良。（4）感染性疾病，包括人類T淋巴細(xì)胞病毒Ⅰ/Ⅱ、人類免疫缺陷病毒、梅毒和萊姆病。（5）自身免疫性和炎癥性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、舍格倫綜合征、抗磷脂綜合征。（6）代謝紊亂，包括維生素缺乏（如維生素B12和E）和β脂蛋白血癥；腦金屬積累障礙，如肝豆?fàn)詈俗冃浴＃?）多巴胺反應(yīng)性肌張力障礙。（8）伴顯著痙攣的遺傳性共濟(jì)失調(diào)，如脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)。4HSP治療目前尚無針對(duì)HSP病因的治療方法，以康復(fù)為主的多學(xué)科聯(lián)合治療，通過緩解痙攣及減輕痙攣相關(guān)的不適、改善關(guān)節(jié)活動(dòng)度、改善平衡、預(yù)防和改善異常姿勢(shì)、延緩肌力下降、改善尿急，提高社會(huì)參與能力和改善生活質(zhì)量。長(zhǎng)期有效的康復(fù)治療，能最大限度地改善力量和步態(tài)，延緩運(yùn)動(dòng)功能下降，達(dá)到減少并發(fā)癥、提高生活質(zhì)量的目的。明確診斷后，需要全面評(píng)定，制訂個(gè)體化康復(fù)計(jì)劃，多學(xué)科綜合管理，并終身康復(fù)治療。因?yàn)镠SP是罕見病，并且臨床異質(zhì)性明顯，關(guān)于HSP康復(fù)的研究非常缺乏。4.1肌肉痙攣的治療痙攣的治療除了減輕疼痛和維持功能外，對(duì)預(yù)防和延緩骨關(guān)節(jié)畸形也有重要的作用。痙攣可以用不同的治療方法來治療。4.1.1口服解痙藥巴氯芬（baclofen）和替扎尼定（tizanidine），主要對(duì)輕度痙攣有效［8］；普羅加比（Progabide）能顯著降低痙攣性肌張力、反射反應(yīng)和屈肌痙攣，但因治療周期短，樣本量少，還有待繼續(xù)研究；左旋多巴對(duì)改善SPG11基因突變患者的痙攣有效［9］。苯二氮?類藥物可以緩解痙攣，但要注意成癮性［4］。4.1.2肉毒毒素治療靶肌肉A型肉毒毒素（botulinumneurotoxinA，BoNT-A）注射可以幫助降低相應(yīng)肌群的肌張力，緩解痙攣［9-11］。但是藥物作用時(shí)間僅持續(xù)3個(gè)月左右。4.1.3鞘內(nèi)注射巴氯芬（intrathecalbaclofen，ITB）當(dāng)口服抗痙攣藥物治療無效或不能耐受、BoNT-A治療不能充分緩解所有肌肉痙攣時(shí)，可考慮ITB，僅需要較低的劑量，就可有效減少疼痛和降低肌張力，早期使用還可改善步態(tài)［12-13］。有文獻(xiàn)證明，脊髓源性肌痙攣效果最好，對(duì)腦源性肌肉痙攣也有效果［12］。4.1.4 手術(shù)治療 選擇性脊神經(jīng)后根切斷術(shù)（selectivedorsalrhizotomy，SDR）可以顯著改善下肢肌肉痙攣。對(duì)單純型HSP患者SDR是緩解痙攣的一種可行選擇，但對(duì)復(fù)雜型HSP患者，SDR的作用似乎不太理想［9］。包括肌肉離斷術(shù)和去神經(jīng)手術(shù)在內(nèi)的手術(shù)方法僅限于中度和重度的局灶性肌肉痙攣。4.1.5物理因子治療重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療（repetitivetranscranialmagneticstimulation，rTMS）可改善HSP患者的下肢痙攣、肌肉力量和行走速度，且rTMS治療終止后，療效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)1個(gè)月［14-15］。經(jīng)皮脊髓直流電刺激（transcutaneousspinaldirectcurrentstimulation，tsDCS）可改善HSP患者的下肢痙攣［16］。體外沖擊波療法能減輕腦性癱瘓引起的痙攣，但療效持續(xù)時(shí)間較短，必須反復(fù)治療以維持長(zhǎng)期改善［17］，在HSP患兒的治療上還有待研究。除此之外，站在定制的站立架中，也可以預(yù)防和改善痙攣［18］；針刺及推拿治療也可以改善痙攣肌群的張力［18］。4.2肌力訓(xùn)練HSP患兒不建議高強(qiáng)度的肌力訓(xùn)練，因其往往會(huì)加重肌肉痙攣，中低強(qiáng)度的肌肉訓(xùn)練，對(duì)維持肌肉力量更為適宜［20］，建議的運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目有騎自行車、游泳等。4.3步行能力達(dá)伐吡啶（dalfampridine）能改善部分亞型患者的步行能力［7］。使用矯形器，如踝足矯形器和足跟提升器，可加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)功能和改善異常步態(tài)［3］。BoNT-A注射通過緩解靶肌肉的痙攣可以達(dá)到緩解疼痛、改善運(yùn)動(dòng)能力和減少自我護(hù)理的難度［4］。BoNT-A聯(lián)合物理療法（physiotherapy，PT）治療，可以改善步態(tài)、步行速度和步長(zhǎng)［11］。針刺及推拿可改善HSP患者的平衡能力及步行能力，可提高生活質(zhì)量［18］。ITB可改善HSP患者的行走能力［21］。電刺激可以改善HSP患者的運(yùn)動(dòng)能力，治療后，步行速度和步長(zhǎng)就有改善［9］。獲得性肌內(nèi)電刺激（electricaltwitchobtainingintramusc-ularstimulation，ETOIMS）可通過放松肌肉或減輕HSP患者的下背部和臀部疼痛，有效地提高步態(tài)速度和穩(wěn)定性［22］。在結(jié)合了虛擬現(xiàn)實(shí)（virtualreality，VR）技術(shù)的跑步機(jī)上進(jìn)行的步態(tài)適應(yīng)性訓(xùn)練，使視覺投影成為踏步目標(biāo)或障礙物，或許可以改善HSP患者的步行能力［23］。機(jī)器人步態(tài)訓(xùn)練能顯著改善HSP患者的行走能力和生活質(zhì)量［24］。4.4平衡功能機(jī)器人步態(tài)訓(xùn)練對(duì)HSP患者的平衡能力和生活質(zhì)量有顯著改善［24］。利用VR進(jìn)行前庭神經(jīng)康復(fù)訓(xùn)練，對(duì)改善患兒的平衡功能有益［25］。結(jié)合了懸吊減重系統(tǒng)的Lokomat是一種機(jī)器人步態(tài)矯正器，可以顯著改善平衡功能［20］。當(dāng)平衡障礙嚴(yán)重到經(jīng)常摔倒時(shí)，需使用助行器，最終一些患者可能需要依靠輪椅［20］。4.5改善尿急包括托特羅定、奧昔布寧、索非那新和米拉貝隆在內(nèi)的藥物常用來減輕癥狀性膀胱痙攣，其他疾病開發(fā)的新藥物，如達(dá)福普利丁，可能會(huì)使一些患者受益［26］。4.6其他功能障礙的康復(fù)盆底肌功能訓(xùn)練：骨盆肌肉力量訓(xùn)練以及骨盆靈活性、穩(wěn)定性和以骨盆控制為重點(diǎn)的步態(tài)訓(xùn)練，對(duì)改善HSP患者的生活質(zhì)量有效［27］。對(duì)有上肢受累的患兒，作業(yè)治療可以提高患者的運(yùn)動(dòng)技能和生活質(zhì)量。存在有認(rèn)知障礙、構(gòu)音障礙的患者，需給予語言認(rèn)知功能訓(xùn)練及構(gòu)音訓(xùn)練。對(duì)存在咀嚼或吞咽功能障礙的患者給予口腔功能訓(xùn)練。對(duì)有骨骼異?；蚧蔚幕颊?，需給予相關(guān)的治療。對(duì)有共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)的患兒，給予平衡功能訓(xùn)練。對(duì)存在癲癇等共患病的患者，給予相應(yīng)的對(duì)癥治療。盡管近年來研究多集中在致病的分子機(jī)制、藥物開發(fā)和基因治療上，但到目前為止，還沒有針對(duì)HSP基因的特異性治療方法。使用miglustat降低神經(jīng)節(jié)苷脂水平可以改善運(yùn)動(dòng)表型［28］。Tideglusib已被證明可以恢復(fù)神經(jīng)元前體細(xì)胞的增殖和神經(jīng)元分化，可能是SPG11患者的治療候選藥物［29］。在SPAST（SPG4型）突變的線蟲、果蠅和斑馬魚模型中，亞甲基藍(lán)、胍那芐、吩嗪和N-乙酰半胱氨酸可抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激所致的微管損害，有效改