類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診治課件

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷

與治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種原因不明的以關(guān)節(jié)炎癥為主

的慢性免疫性系統(tǒng)性疾病屬于中醫(yī)痹證、歷節(jié)的范疇

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)其特點(diǎn)是持續(xù)反復(fù)進(jìn)行性的關(guān)節(jié)滑膜炎癥,通常以對(duì)稱(chēng)性的手腕足等小關(guān)節(jié)病變多見(jiàn)。RA在我國(guó)發(fā)病率大約0.36%,男女之比1:4,成年女性好發(fā)滑膜成纖維細(xì)胞大量增生并侵蝕軟骨，淋巴濾泡（生發(fā)中心）及血管翳形成,

是RA發(fā)病和進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié).其特點(diǎn)是反復(fù)進(jìn)行性的關(guān)節(jié)滑膜炎癥,通常以對(duì)稱(chēng)性的手、腕、足等小關(guān)節(jié)多見(jiàn)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎:滑膜成纖維細(xì)胞異常增生，滑膜下層纖維細(xì)胞向滑膜成纖維細(xì)胞分化背景正常關(guān)節(jié)滑膜增生及關(guān)節(jié)囊水腫血管翳及軟骨糜爛破壞關(guān)節(jié)軟骨及軟骨下骨質(zhì)破壞晚期、發(fā)生骨性強(qiáng)直類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎影像改變的病理基礎(chǔ)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）：以關(guān)節(jié)慢性炎癥為主要表現(xiàn)的全身性疾病其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確致殘率很高,目前尚無(wú)根治方法RA的診斷和治療一直是人們研究的熱點(diǎn)RA的早期診斷是指導(dǎo)治療、改善預(yù)后的重要環(huán)節(jié)關(guān)于早期RA的定義一直是風(fēng)濕病學(xué)界爭(zhēng)論的問(wèn)題2003年EULAR會(huì)議提出了非常早期RA和早期RA的定義——非常早期RA：病程少于12周的RA早期RA：病程在12周和2年之間的RA強(qiáng)調(diào)兩者均需一經(jīng)診斷即給予緩解病情的抗風(fēng)濕藥（DMARD）治療。

確診RA的標(biāo)準(zhǔn)一：美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（ARA）1987年修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)

①晨僵至少1h(≥6周)；②3個(gè)或3個(gè)以上關(guān)節(jié)腫(≥6周);③腕、掌指關(guān)節(jié)或近端指間關(guān)節(jié)腫(≥6周);④對(duì)稱(chēng)性關(guān)節(jié)腫(≥6周);⑤皮下結(jié)節(jié);⑥手X線(xiàn)改變;⑦RF陽(yáng)性*。具備其中4項(xiàng)以上即可確診。2.確診RA的標(biāo)準(zhǔn)二：中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)風(fēng)濕類(lèi)疾病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)

實(shí)驗(yàn)室檢查RF：類(lèi)風(fēng)濕因子抗環(huán)狀瓜氨酸（CCP）抗體核磁共振成像自身抗體的檢測(cè)自身抗體的檢測(cè)包括抗核周因子抗體（APF）、抗角蛋白抗體（AKA）、抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP)等等。APF具有極高的特異性,可以出現(xiàn)在RA的早期階段，APF不僅有助于早期診斷，也有助于療效及預(yù)后的判斷。AKA在RA早期甚至臨床癥狀出現(xiàn)之前即可出現(xiàn),因此它是RA早期診斷和判斷預(yù)后的指標(biāo)之一?？弓h(huán)狀瓜氨酸（CCP）抗體抗CCP抗體在診斷早期類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的敏感性為51％-66％，特異性為97％。故抗CCP抗體可作為RA血清學(xué)早期診斷指標(biāo)。在有效治療期間，抗CCP抗體的水平明顯下降；提示抗CCP抗體可作為臨床判斷疾病活動(dòng)的指標(biāo)，并指導(dǎo)治療。核磁共振成像丹麥Ostergaard經(jīng)過(guò)5年長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究發(fā)現(xiàn)——腕關(guān)節(jié)核磁共振成像檢查可以發(fā)現(xiàn)早期骨骼侵蝕，可早于常規(guī)X線(xiàn)片2年顯示骨骼侵蝕的變化與平片相比，腕關(guān)節(jié)核磁共振成像檢查在提示類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病變上具有更高的敏感性，有助于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的早期診斷參考文獻(xiàn)：第三屆歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）年會(huì)會(huì)議紀(jì)要正常關(guān)節(jié)滑膜增生及關(guān)節(jié)囊水腫血管翳及軟骨糜爛破壞關(guān)節(jié)軟骨及軟骨下骨質(zhì)破壞晚期、發(fā)生骨性強(qiáng)直類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎影像改變的病理基礎(chǔ)平片T1WIT2WI壓脂滑膜增厚、積液、軟骨破壞RA治療用藥的狀況非甾體抗炎藥（NSAIDS）改善病情的抗風(fēng)濕藥物（DMARDS）糖皮質(zhì)激素、生物制劑、基因療法其中甲氨喋呤、來(lái)氟米特能明顯延緩病情進(jìn)展(來(lái)氟米特(leflunomide,LEF)背景RA的治療目的是控制和預(yù)防關(guān)節(jié)破壞，控制和預(yù)防關(guān)節(jié)功能的喪失，減輕癥狀，提高生活質(zhì)量。目前常用的治療方法包括——非藥物治療藥物治療(非生物制劑、生物制劑)自體造血干細(xì)胞移植基因治療晚期的外科手術(shù)治療治療非藥物治療注意心理治療，解除焦慮，健康教育適當(dāng)?shù)捏w療，功能練習(xí)設(shè)計(jì)科學(xué)合理的關(guān)節(jié)主動(dòng)與被動(dòng)活動(dòng)、理療等非藥物治療美國(guó)L.Lavelle發(fā)現(xiàn)——無(wú)論是現(xiàn)在還是過(guò)去吸煙均加重RA病情（包括類(lèi)風(fēng)濕結(jié)節(jié)、RF、關(guān)節(jié)受累數(shù)）已戒煙比未戒煙者危險(xiǎn)性下降參考文獻(xiàn)：L.Lavelle0P000105Effectsofsmokingonrheumatoidarthritisdiseaseseverity大會(huì)發(fā)言交流RA治療用藥一：非甾體抗炎藥（NSAIDS）

二：改善病情的抗風(fēng)濕藥物（DMARDS）

其他：糖皮質(zhì)激素、生物制劑、基因療法其中甲氨喋呤、來(lái)氟米特能明顯延緩病情進(jìn)展(來(lái)氟米特(leflunomide,LEF)背景一：NSAID（非甾體抗炎藥）●1860年合成水楊酸●

1899年阿司匹林●

1950s’保泰松●

1960s’消炎痛●

1970s’布洛芬、雙氯芬酸、萘普生、炎痛喜康●

1980s’奇諾力、阿西美辛●

1980s’瑞力芬▲80年代以后的NSAID，在療效相當(dāng)情況下，力求降低副作用。▲2000年賽來(lái)昔布（西樂(lè)葆膠囊）上市。------以上NSAID又稱(chēng)為傳統(tǒng)NSAIDs------目前NSAID藥物分類(lèi)1.COX－1抑制劑，如阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚等；2.傾向性COX－2抑制劑，如美洛昔康、尼美舒利等3.特異性COX－2抑制劑，如塞來(lái)昔布、羅非昔布等。200504美國(guó)FDA最新分類(lèi)（特異性環(huán)氧化酶－

COX）選擇性COX-2抑制劑（3種）非選擇性NSAID（包括傳統(tǒng)的NSAID）塞來(lái)昔布羅非昔布伐地昔布美洛昔康萘丁美酮雙氯芬酸布洛芬等傳統(tǒng)NSAIDs的應(yīng)用及特點(diǎn)：●用途廣、用量大，生產(chǎn)量?jī)H次于抗生素的藥物●鎮(zhèn)痛抗炎作用

●抗風(fēng)濕藥物的一線(xiàn)藥，作用快

●抑制前列腺素（PG）合成▲胃腸道、腎副作用明顯傳統(tǒng)NSAIDs

的副作用●上消化道，20-60%（內(nèi)窺鏡潰瘍發(fā)生率15-30%）●肝臟毒性●腎臟損害（國(guó)外3-5%，損傷多種多樣，特別是老年人和長(zhǎng)期用藥后，20%血透者有用藥史）●血液系統(tǒng)損害●過(guò)敏性反應(yīng)●神經(jīng)系統(tǒng)損害●其它膠囊內(nèi)窺鏡研究的臨床提示●健康志愿者服用傳統(tǒng)NSAID僅兩周即可觀察到小腸粘膜損傷●質(zhì)子泵抑制劑（PPI，如奧美拉唑）沒(méi)有保護(hù)小腸粘膜的作用●服用傳統(tǒng)NSAIDs（非選擇NSAIDs

）后有慢性貧血、腹痛癥狀，提示可能與小腸損傷有關(guān)●塞來(lái)昔布有顯著的“全消化道”安全性?xún)?yōu)勢(shì)GoldsteinJ,etal.EULAR2003NSAIDs應(yīng)用國(guó)外指南推薦●應(yīng)用乙酰氨基酚（撲熱息痛）療效欠佳者，可加用或改用最低有效劑量的NSAIDs（包括選擇性COX-2或非選擇性NSAIDs）●對(duì)于胃腸道危險(xiǎn)增加的患者，應(yīng)選用：選擇性COX-2抑制劑非選擇性NSAIDs+胃腸道保護(hù)劑2005年，歐洲風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（EULAR）-OA有胃腸道不良事件危險(xiǎn)因素者應(yīng)選用：●年齡≥65歲●具有伴隨疾病●口服糖皮質(zhì)激素●消化性潰瘍病史●上胃腸道出血病史●服用抗凝劑（吸煙和飲酒也可能屬于危險(xiǎn)因素）-選擇性COX-2抑制劑-非選擇性NSAIDs+胃腸道保護(hù)劑危險(xiǎn)因素需長(zhǎng)期鎮(zhèn)痛治療的患者應(yīng)避免使用傳統(tǒng)NSAIDs選擇性COX-2抑制劑是治療中、重度關(guān)節(jié)炎疼痛的首選需NSAIDs治療的老年患者應(yīng)首選選擇性COX-2抑制劑APSAGS美國(guó)疼痛學(xué)會(huì)美國(guó)老年病學(xué)會(huì)1.ClinicalGuidelineNo.22.AGSPanelonPersistentpaininOlderrsons國(guó)際學(xué)術(shù)權(quán)威機(jī)構(gòu)廣泛推薦塞來(lái)昔布---選擇性NSAID

的適應(yīng)癥、用法用量●成人急性疼痛：首劑量400mg，視情況當(dāng)日再加200mg；次日200mgbid●骨關(guān)節(jié)炎（OA）200mgqd●類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)200mgbid●家族性腺瘤性息肉(FAP)400mgbid禁忌癥:對(duì)塞來(lái)昔布過(guò)敏、已知對(duì)磺胺過(guò)敏NSAID應(yīng)用時(shí)最低有效劑量，避免不必要的長(zhǎng)期應(yīng)用RA非生物制劑治療荷蘭J.A.M.Wessels研究了MTX的療效與葉酸代謝相關(guān)酶（MTHFR、DHFR）及載體（RFC）基因多態(tài)性的相關(guān)關(guān)系，發(fā)現(xiàn)——對(duì)于基因型為MTHFR1298AA或MTHFR677CC的早期RA患者給予MTX治療臨床效療更好對(duì)于基因型為RFC80GA或MTHFR1298AA的早期RA患者給予MTX治療不良反應(yīng)多，尤其是胃腸道反應(yīng)多參考文獻(xiàn)：J.A.M.Wessels等.0P00098Efficacyandtoxicityofmethotrexateinearlyrheumatoidarthritisareassociatedwithsinglenucleotidepolymorphismsingenescodingforfolatepathwayenzymes.大會(huì)發(fā)言交流二：改善病情的抗風(fēng)濕藥物（DMARDS）DMARDs能控制RA病情進(jìn)展，對(duì)癥狀出現(xiàn)小于3個(gè)月的早期及明確診斷為RA的患者應(yīng)盡早應(yīng)用。改善病情的抗風(fēng)濕藥物（DMARDS）甲氨蝶呤（MTX）：抑制二氫葉酸還原酶及甲?；D(zhuǎn)移酶的活性，抑制TNF－α和白細(xì)胞介素－1（IL－1）、IL－6等具有抗炎作用。每周劑量5～25毫克，可肌注或靜脈滴注4～6周起效，療效至少半年，為RA活動(dòng)期的首選藥物。

改善病情的抗風(fēng)濕藥物（DMARDS）柳氮磺胺吡啶：可減慢關(guān)節(jié)破壞的進(jìn)度。常用量為2～4克/天

來(lái)氟米特：這是一種新型免疫抑制劑，療效與MTX相似，能改善RA的臨床癥狀，控制病情活動(dòng)。推薦劑量為50毫克/天，3天后改為20毫克/天維持二：改善病情的抗風(fēng)濕藥物（DMARDS）環(huán)磷酰胺（CTX）：CTX多用于難治性、持續(xù)活動(dòng)的系統(tǒng)癥狀較重的患者。硫唑嘌呤（AZA）：抑制細(xì)胞的合成和功能。羥基氯喹：此藥多用于早期RA患者，劑量為400毫克/天。金制劑、青霉胺、環(huán)孢霉素A、氮芥等均具有抗炎及免疫抑制作用，有一定療效。

其他治療糖皮質(zhì)激素生物制劑基因療法2004年會(huì)議上一個(gè)十分引人注目的熱點(diǎn)是對(duì)小劑量激素在RA中應(yīng)用的評(píng)價(jià)。對(duì)小劑量激素（潑尼松）在RA治療中的作用、長(zhǎng)期療效和不良反應(yīng)等進(jìn)行了多方面研究，其結(jié)論為——①?gòu)?qiáng)調(diào)小劑量激素的應(yīng)用，潑尼松用量應(yīng)在（2.5-10）mg/d。美國(guó)Pincus等報(bào)告:極低劑量潑尼松（≤3mg/d）即可使RA患者的關(guān)節(jié)及全身癥狀明顯改善。RA非生物制劑治療RA小劑量激素治療②小劑量激素可減緩RA的骨質(zhì)破壞，有一定改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）的作用。③接受小劑量激素（≤7.5mg/d）時(shí)，RA患者的糖尿病及高血壓發(fā)生率無(wú)增高。④小劑量潑尼松（5-7.5mg/d）有可能使骨質(zhì)疏松發(fā)生率增高，但尚需進(jìn)一步進(jìn)行雙盲隨機(jī)試驗(yàn)研究。同時(shí)補(bǔ)充鈣劑和維生素D對(duì)患者有益。⑤不可單用小劑量激素治療RA，而應(yīng)同時(shí)以DMARDs控制病情。⑥嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，慎重選擇。

RA非生物制劑治療盡管小劑量激素治療RA已相對(duì)普遍，但在認(rèn)識(shí)及應(yīng)用上仍有爭(zhēng)議。糖皮質(zhì)激素已用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射給藥治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。RA非生物制劑治療2005年EULAR會(huì)議上巴西J.Natour研究了triancinolone關(guān)節(jié)腔內(nèi)給藥及全身給藥治療RA的療效及副作用。發(fā)現(xiàn)——關(guān)節(jié)腔內(nèi)給藥比全身給藥的療效好，副作用少，對(duì)ACTH分泌抑制小參考文獻(xiàn)：

J.Natour.0P00016Poliarticularcorticosteroidinjectionversussystemicadministrationinthetreatmentofrheumatoidarthritispatients:arandomizedcontrolledstudy.大會(huì)發(fā)言交流

生物制劑近幾年北美和歐洲先后批準(zhǔn)幾種治療RA的生物制劑上市,如腫瘤壞死因子拮抗劑和白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑等。它們?cè)谥委烺A的臨床療效方面令人鼓舞，可以說(shuō)生物制劑治療關(guān)節(jié)炎的時(shí)代已經(jīng)到來(lái)。生物制劑腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑（IL-1Ra）細(xì)胞毒T細(xì)胞相關(guān)抗原4IgG1（CTLA4Ig）抗r干擾素抗體（Anti-IFNg）抗腫瘤壞死因子α抗體（Anti-TNF-α）RituximabAbatacept有三種形式：Etanercept：可溶性的人重組TNF受體P75和IgGFc段的融合蛋白Infliximab：TNF-α嵌合性單克隆抗體Adalimumab：重組的人IgG1單克隆抗體腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑RA(類(lèi)風(fēng)關(guān))

IL-1NOIL-2…IL-6RASFs滑膜增生NOTNF-α抑制

TNF－α拮抗劑TNF－α參與了RA的發(fā)病，應(yīng)用其拮抗劑阻斷其參與：可溶性TNF－α受體能與TNF－α及TNF－β相結(jié)合→阻斷了二者與細(xì)胞表面TNF受體的結(jié)合→抑制TNF受體介導(dǎo)的異常免疫應(yīng)答及炎癥進(jìn)程→緩解RA病程。

TNF－α拮抗劑：Etanercept參考文獻(xiàn)：MorelandLW,etal.AnnInternMed1999;130:478-86.

Etanercept益塞普可溶性的人重組TNF受體P75和IgGFc段的融合蛋白同時(shí)結(jié)合TNF-α和TNF-β，從而阻止它們與各自的受體結(jié)合作用皮下注射后，etanercept吸收緩慢，在50小時(shí)后達(dá)高峰，其半衰期一般是4天InfliximabTNF-α嵌合性單克隆抗體(嵌合體中25％是鼠組織,75％是人組織)對(duì)可溶性和膜性TNF-α具高親和力，從而抑制TNF-α與其受體結(jié)合也可通過(guò)抗體依賴(lài)和補(bǔ)體依賴(lài)的細(xì)胞毒作用殺傷表達(dá)TNF-α的細(xì)胞TNF拮抗劑的不良反應(yīng)使用腫瘤壞死因子拮抗劑都有增加近期結(jié)核病復(fù)發(fā)的可能性。對(duì)有結(jié)核病復(fù)發(fā)危險(xiǎn)的患者要判定近期是否有結(jié)核病復(fù)發(fā)，結(jié)核菌素試驗(yàn)（PPD）是最常用。德國(guó)J.L.Perez等研究了北美及歐洲使用Adalimumab進(jìn)行臨床試驗(yàn)的RA病例，發(fā)現(xiàn)85%患者可通過(guò)PPD試驗(yàn)判定。對(duì)于患結(jié)核病的高危病例給予INH有預(yù)防復(fù)發(fā)的作用。參考文獻(xiàn)：J.L.Perez等0P00093ImpactofscreeningforlatentTBpriortoinitiatinganti-TNFtherapyinnorthAmericaandEurope.大會(huì)發(fā)言交流TNF拮抗劑的不良反應(yīng)

抗腫瘤壞死因子制劑治療易并發(fā)感染。英國(guó)W.G.Dixon等比較了使用Etanercept（2602例）、Infliximab（2871例）、Adalimumab（915例）治療風(fēng)濕病并發(fā)嚴(yán)重感染率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)并發(fā)嚴(yán)重感染率為5-6.5%，三者之間無(wú)明顯差異。參考文獻(xiàn)：W.G.Dixon等0P00094seriousinfectionratesinpatientsreceivingbiologictherapyintheUnitedKingdom:resultsfromtheBSRBiologicsRegister(BSRBR)大會(huì)發(fā)言交流TNF拮抗劑的不良反應(yīng)

最初的研究報(bào)道有效并且?guī)缀鯖](méi)有嚴(yán)重的副作用，上市后的數(shù)據(jù)也讓人放心。然而，大范圍的應(yīng)用TNF拮抗劑，發(fā)現(xiàn)了許多與其應(yīng)用相關(guān)的不良事件。（包括感染、腫瘤、血管炎、狼瘡樣自身免疫疾病、多發(fā)性硬化樣神經(jīng)脫髓鞘疾病、肝病、血液系統(tǒng)異常包括再生障礙性貧血和淋巴瘤、嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)和無(wú)菌性腦膜炎）目前，抗TNF治療和許多這些不良事件的關(guān)系未明。應(yīng)用生物制劑的患者在接受治療前必須進(jìn)行PPD試驗(yàn)和胸片檢查，之后每年監(jiān)測(cè)１次結(jié)核相關(guān)指標(biāo)，即使PPD實(shí)驗(yàn)僅表現(xiàn)為5mm的紅斑也應(yīng)認(rèn)為是陽(yáng)性，并需接受抗結(jié)核治療。另外，在使用前應(yīng)檢測(cè)抗核抗體（ANA）和抗dsDNA抗體，并逐年監(jiān)測(cè)。注意事項(xiàng)其他生物和基因治療

T細(xì)胞受