伊伐布雷定在心衰治療中研究進展

伊伐布雷定在心衰治療中研究進展

伊伐布雷定在心衰治療中研究進展目錄2014中國心衰診療指南更新要點伊伐布雷定概述伊伐布雷定治療心衰大規(guī)模臨床研究展望伊伐布雷定在心衰治療中研究進展2014中國心衰診療指南更新要點1、提出心衰基本治療方案從黃金搭檔（ACEI和β受體阻滯劑）轉(zhuǎn)變?yōu)椤敖鹑恰保ˋCEI、β受體阻滯劑加醛固酮受體拮抗劑）2、醛固酮受體拮抗劑適用人群擴大至所有伴有癥狀（NYHAⅡ~Ⅳ級）3、推薦應(yīng)用單純減慢心率的藥物伊伐布雷定伊伐布雷定在心衰治療中研究進展NYHAⅡ~Ⅳ級慢性HF-REF患者明確適用的藥物可改善預(yù)后的藥物

（1）ACEI（Ⅰ，A）；（2）β受體阻滯劑（Ⅰ，A）；（3）醛固酮拮抗劑（Ⅰ，A）；（4）ARB（Ⅰ，A）；（5）伊伐布雷定：（Ⅱa，B），替代用于不能耐受β受體阻滯劑的患者（Ⅱb，C）可改善癥狀的藥物

（1）利尿劑（Ⅰ，C）（2）地高辛（Ⅱa，B）伊伐布雷定在心衰治療中研究進展2014中國心衰指南推薦內(nèi)容適應(yīng)癥：適用于竇性心律的HF-REF（左心室射血分數(shù)降低的心衰）的患者。使用ACEI/ARB、β-阻、醛固酮受體拮抗劑，已達到推薦劑量或最大耐受劑量，心律仍然≥70次/min，LVEF＜35%，并持續(xù)有癥狀（NYHAⅡ~Ⅳ級），可再加用伊伐布雷定。（Ⅱa,B級）應(yīng)用方法：起始劑量2.5mg、bid.，根據(jù)心律調(diào)整劑量，最大劑量7.5mg、bid.伊伐布雷定在心衰治療中研究進展慢性HF-REF（NYHAⅡ~Ⅳ級）藥物治療流程有充血癥狀/體征利尿劑+ACEI（或ARB）+β受體阻滯劑仍為NYHAⅡ~Ⅳ級，LVEF≤45%ACEI(或ARB)+β受體阻滯劑無充血癥狀/體征仍為NYHAⅡ~Ⅳ級，LVEF≤35%加醛固酮受體拮抗劑仍為NYHAⅡ~Ⅳ級，LVEF≤35%，竇性心率≥70次/min加伊伐布雷定加地高辛伊伐布雷定在心衰治療中研究進展概述伊伐布雷定（ivabradine）由法國制藥商施維雅（Servier）開發(fā)，商品名為Procoralan，該藥于2005年獲歐盟批準用于穩(wěn)定型心絞痛（stableangina）的對癥治療，并于2012年獲歐盟批準用于伴有心率過快的慢性心臟衰竭（HF）患者的治療。與β受體阻滯劑相比，伊伐布雷定不影響房室傳導(dǎo)，無負性肌力作用伊伐布雷定在心衰治療中研究進展伊伐布雷定藥理作用靜息狀態(tài)下，竇房結(jié)P細胞處于超極化狀態(tài)，能夠自發(fā)地產(chǎn)生緩慢和舒張期去極化，使膜電位趨向于閾電位以產(chǎn)生下一個動作電位。自發(fā)舒張期去極化由4個離子通道協(xié)同產(chǎn)生：Ik通道、If通道、ICaT通道、ICaL通道。If通道是由超極化激活的內(nèi)向鈉、鉀離子流，它決定舒張期去極化曲線趨向于閾電位的斜率，因此它控制著連續(xù)動作電位的間隔。伊伐布雷定是竇房結(jié)起搏電流If選擇性抑制劑，以劑量依賴的方式抑制If電流，降低竇房結(jié)發(fā)放沖動的頻率，從而減慢心率。由于心率減慢。舒張期延長，冠脈血流量增加，可產(chǎn)生抗心絞痛和改善心肌缺血的作用。A:心室肌細胞動作電位B:竇房結(jié)P細胞動作電位伊伐布雷定在心衰治療中研究進展大規(guī)模臨床研究BEAUTIFUL研究2008ESC（減慢心率對于減少冠心病合并左室收縮功能不全患者心血管事件的效果)SHIFT研究2010ESC（伊伐布雷定與慢性心力衰竭結(jié)局）SIGNIFY研究2014ESC（伊伐布雷定治療冠脈疾病獲益研究）

伊伐布雷定在心衰治療中研究進展BEAUTIFUL研究BEAUTIFUL2008ESC（減慢心率對于減少冠心病合并左室收縮功能不全患者心血管事件的效果)伊伐布雷定在心衰治療中研究進展BEUTIFUL研究背景伊伐布雷定的問世,使得直接評價單純減慢心率對心血管病（CVD）預(yù)后的影響成為可能，并能回答β-受體阻滯劑治療CVD的益處究竟源于減慢心率還是抑制交感神經(jīng)活性。若減慢心率能帶來臨床獲益,應(yīng)將心率減慢到何種程度才能顯著降低心腦血管事件的發(fā)生率？伊伐布雷定在心衰治療中研究進展BEAUTIFUL研究內(nèi)容目的：評價應(yīng)用伊伐布雷定減慢心率對降低冠心病合并左室收縮功能不全患者心血管死亡率和發(fā)病率的作用。對象：10917例穩(wěn)定性冠心病伴EF＜40%的左心功能不全的患者，隨機分配用伊伐布雷定5mg治療組（根據(jù)病情可增加至7.5mg，bid.）（5479例）和安慰劑組（5438例）。所有患者在此基礎(chǔ)上均維持合適的傳統(tǒng)治療，約87%患者同時使用β-受體阻滯劑。平均隨訪19個月。伊伐布雷定在心衰治療中研究進展BEAUTIFUL研究內(nèi)容主要復(fù)合終點：CVD死亡、AMI住院、新發(fā)HF或HF惡化住院。結(jié)果：伊伐布雷定治療6、12、24個月后能使患者心率分別減慢7.2、6.4、5.6次/分。但伊伐布雷定組與安慰劑組相比,主要終點和其他預(yù)定的次要終點(包括死亡、HF和冠脈終點)事件發(fā)生率均無顯著差異。然而,對于心率≥70次/分的冠心病合并左室收縮功能不全的患者,伊伐布雷定治療可降低次要終點事件(致死性和非致死性MI以及冠脈血運重建)發(fā)生率。伊伐布雷定在心衰治療中研究進展BEAUTIFUL研究啟示對于高危CHD合并心功能不全患者,伊伐布雷定能單純減慢心率平均達6次/分以上,但該藥并不能降低各種心血管事件發(fā)生率,這與β-受體阻滯劑治療能顯著改善預(yù)后的結(jié)果截然不同。兩項大型研究分析提示,β-受體阻滯劑將心率減慢8~10次/分,可降低HF患者心血管事件相對危險30%~40%。顯然上述臨床益處并不能完全用β-受體阻滯劑減慢心率的作用來解釋,藥物對增高的交感神經(jīng)活性的抑制作用可能更為關(guān)鍵。伊伐布雷定在心衰治療中研究進展BEAUTIFUL研究啟示β受體阻滯劑是治療CHD不可動搖的基石。對于CHD合并心功能不全的患者,單純減慢心率的藥物(如伊伐布雷定)不能替代β-受體阻滯劑,但在β-受體阻滯劑基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定有良好的耐受性。與安慰劑相比,伊伐布雷定的不良反應(yīng)較少,大多數(shù)患者的不良反應(yīng)表現(xiàn)為無癥狀的心動過緩。伊伐布雷定在心衰治療中研究進展BEAUTIFUL研究啟示BEAUTIFUL研究發(fā)現(xiàn),與基線心率<70次/分的患者相比,心率≥70次/分的患者心血管終點事件發(fā)生率顯著增加。對于心率≥70次/分的CHD合并心功能不全患者,若患者尚未接受β-受體阻滯劑治療,首先應(yīng)考慮給予β-受體阻滯劑;若患者已接受β受體阻滯劑治療,應(yīng)積極穩(wěn)妥地將該藥加量;若患者無法應(yīng)用或僅能小劑量應(yīng)用β-受體阻滯劑,可考慮給予伊伐布雷定治療。伊伐布雷定在心衰治療中研究進展SHIFT研究SHIFT2010ESC（伊伐布雷定與慢性心力衰竭結(jié)局）伊伐布雷定在心衰治療中研究進展SHIFT的研究內(nèi)容目的：評價在目前指南推薦治療的基礎(chǔ)上，加用伊伐布雷定能否改善心力衰竭患者的預(yù)后。對象：6558名中、重度心力衰竭（通常由缺血引起）、左室射血分數(shù)≤35%以及心率高于70次/分的患者在其慢性心力衰竭的常規(guī)治療(包括ACEI/ARB、β-受體阻滯劑、利尿劑和醛固酮拮抗藥)基礎(chǔ)上隨機接受伊伐布雷定或安慰劑治療。平均隨訪23個月主要復(fù)合終點：CVD死亡、心衰加重住院伊伐布雷定在心衰治療中研究進展SHIFT的研究內(nèi)容結(jié)果：在安慰劑組，心率最快患者組[≥87次/min，n＝682，發(fā)生286次事件]的主要復(fù)合終點風(fēng)險比心率最慢患者組（70～＜72次/min，n＝461，發(fā)生92次事件）高2倍，HR2.34，95%CI1.84～2.98，P<0.0001。從基線水平開始，心率每增加1次/min，主要終點事件的風(fēng)險增加3%，每增加5次/min，風(fēng)險增加16%。在伊伐布雷定組，治療第28天時的心率和心血管預(yù)后直接相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，與治療第28天時心率較高的患者相比，心率＜60次/min患者的主要復(fù)合終點事件（n＝1192；事件發(fā)生率17.4%，95%CI15.3%～19.6%）更少。

伊伐布雷定在心衰治療中研究進展平均心率下降9080706050心率(bpm)807564伊伐布雷定安慰劑平均伊伐布雷定劑量: 6.4mgbidat1月 6.5mgbidat1年在隨訪期間,伊伐布雷定組患者心率下降明顯.在第28天,接受伊伐布雷定治療的患者心率與基線比較平均下降15.4次/分.與安慰劑組比較心率多下降10.9次/分.,試驗結(jié)束時下多降8.1次/分 0 2周 1 4 8 12 16 20 24 28 32月伊伐布雷定在心衰治療中研究進展SHIFT研究啟示伊伐布雷定治療的獲益是在目前標準治療基礎(chǔ)上額外獲得的，提示我們在現(xiàn)有指南推薦的基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定，可進一步改善心衰患者的預(yù)后。伊伐布雷定應(yīng)用于慢性心衰患者的安全性和耐受性良好。伊伐布雷定組和安慰劑組所有不良反應(yīng)事件發(fā)生率無顯著差異（75%vs74%,P=0.303）。伊伐布雷定在心衰治療中研究進展2012年ESC心力衰竭指南推薦伊伐布雷定在心衰治療中研究進展SIGNIFY研究SIGNIFY研究2014ESC（伊伐布雷定治療冠脈疾病獲益研究）伊伐布雷定在心衰治療中研究進展SIGNIFY研究背景：心率升高是心血管風(fēng)險的既定標志。之前的研究已經(jīng)表明，伊伐布雷定—一種心率減緩劑，可改善穩(wěn)定冠狀動脈疾病、左心室功能不全及每分鐘心率≥70的患者的預(yù)后。對象：19102名患者同時具備兩個條件：無臨床心力衰竭的穩(wěn)定冠狀動脈疾病，每分鐘心率≥70（包括12049名活動限制心絞痛[根據(jù)加拿大心血管協(xié)會標準，≥II級。此標準分為I~IV級，級別越高表明心絞痛造成的身體活動限制越大]患者）。我們隨機將患者分為安慰劑組或伊伐布雷定組，劑量10mg，每天兩次，劑量按照達到每分鐘心率55~60的目標進行調(diào)整。伊伐布雷定在心衰治療中研究進展SIGNIFY研究主要復(fù)合終點：心血管病因死亡或非致命心肌梗死結(jié)論：在無臨床心力衰竭癥狀的穩(wěn)定性冠狀動脈疾病患者中，在標準治療方案中添加伊伐布雷定能降低心率，但不改善預(yù)后。伊伐布雷定在心衰治療中研究進展SIGNIFY研究結(jié)果3個月時，伊伐布雷定組和安慰劑組患者平均心率分別為60.7±9.0次/分和70.6±10.1次/分。中位隨訪27.8個月時，兩組主要終點發(fā)生率無顯著差異(6.8%vs.6.4%，P=0.20)。對于伴活動受限性心絞痛患者，伊伐布雷定組主要終點發(fā)生率反而增加，不伴活動性心絞痛患者則并不增加

與安慰劑組相比，伊伐布雷定組的心動過緩發(fā)生率較高(18.0%vs.2.3%,P<0.001)伊伐布雷定在心衰治療中研究進展伊伐布雷定在心衰治療中研究進展伊伐布雷定在心衰治療中研究進展SIGNIFY研究伊伐布雷定的主要心血管效應(yīng)是減慢心率，上述結(jié)果表明：對于無臨床心衰的穩(wěn)定性冠心病患者，心率升高只是一個風(fēng)險標志，而不是一個可干預(yù)的、決定預(yù)后的因素。伊伐布雷定在心衰治療中研究進展心率與心衰

曾經(jīng)的爭議：減慢心率藥物不適合用于心衰治療β阻—改善心衰預(yù)后—作用原理降低心率—無法驗證！

抑制交感神經(jīng)活性，其他？伊伐布雷定—單純減慢心率—BEAUTIFUL研究（2008ESC）SHIFT研究(2010ESC)—回答了“單純減慢心率是否對心衰有益”這個問題SIGNIFY研究的意義—回答了“心率降得越低，心衰結(jié)局是否越好”這個問題—（試驗劑量10mg,bid.超過了批準的常規(guī)劑量5-7.5mg,bid.）還有一個佐證—INVEST研究（2008）伊伐布雷定在心衰治療中研究進展INVEST研究納入22192例冠心病合并高血壓患者，隨訪2.7年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心率與