tcl研究進展課件

T細胞淋巴瘤的治療現(xiàn)狀和

研究進展

董

梅前驅(qū)T細胞淋巴瘤-LBL

T-celllymphoblasticlymphomaLBL/ALL的定義高度侵襲性淋巴瘤均來源于前體（不成熟）T/B細胞LBL主要表現(xiàn)為實體腫瘤，ALL為骨髓受侵LBL的起源細胞相對成熟，ALL的起源細胞相對不成熟骨髓中幼稚淋巴細胞比率<25%為LBL，>25%為ALLLBL與ALL的流行病學區(qū)別LBL:青少年或成人多見T-LBL90%,B-LBL:10%ALL:兒童多見

T-ALL20%,B-ALL:80%LBL的常見組織細胞形態(tài)細胞體積中等，胞漿少而淡染核膜明顯而不規(guī)則部分細胞有呈輪輻狀排列的核仁染色質(zhì)分布均勻而纖細細胞分裂相常見細胞呈彌漫性生長形態(tài)上B-LBL與T-LBL不能區(qū)別LBL的免疫分子表型B-LBL:

sIg-,TdT+,CD34+/-,CD10+,CD19+,CD20-/+,T-LBL:TdT+,胞漿CD3,CD34+/-,CD7+,CD4+/-,CD8+/-,CD1a+/-,CD2+/-LBL與ALL臨床表現(xiàn)的區(qū)別ALL常沒有顯著的外周淋巴結(jié)腫大，縱膈腫物的發(fā)生率約20％ALL常見外周血中循環(huán)腫瘤細胞ALL肝脾腫大顯著，LBL中少見病因?qū)W及治療可能與HTLV-1和EBV的感染以及某些特殊的染色體易位有關(guān)發(fā)病率低，難以開展大規(guī)模的臨床試驗，進展滯后于BCL，無標準的一線方案改良的HyperCVAD方案設(shè)計誘導化療A方案CTX300mg/m2(iv>2h)q12h6次VCR2mgivd4,11EPI80mg/m2d4持續(xù)civ>24hDXM20mgp.o或ivd1-4,d11-14B方案MTX1g/m2d1Ara-C1g/m2q12hd2-3維持治療6-MP50mgtidd1-14poMTX20mg/m2qwd1、8、15、22poPred100mgqdd1-5po強化治療MTX100mg/m2d1qw×4Asp20,000ud2qw×4新藥Nelarabine嘌呤類似物，批準用于復發(fā)難治性T-ALL/LBL單臂Ⅱ期試驗入組126例

1.5g/m2d1,3,5q21dCR36%PR10%80%的CR病人行SCT，1年OS：24%，6年OS：11%SCT病人中，3年無復發(fā)生存：37%，移植相關(guān)死亡：11%Nicolaetal,blood2011;118(13):3504-3511Nelarabine+SCT:復發(fā)T-LBLOS：CR+SCT＞CR無SCT＞非CR外周T/NK細胞淋巴瘤

Peripheral

T/NK-celllymphoma外周T/NK細胞淋巴瘤病理類型流行病學特征治療原則預后病理類型Yang,etal.DiagnPathol,2011Sun,etal.AmJClinPathol,2012SubtypesSouthChina(%)(n=6382)NorthChina(%)(n=4638)HL833(13)399(8.6)MatureB-cell3571(56)2983(64.3)MatureTorNK-cell1677(26)1082(23.3)Precursorlymphoid301(5.4)174(3.8)LymphomaSubtypesinChina→病理類型:WHO/REAL→臨床分期:AnnArbor→預后和預后因素:腫瘤和病人→原發(fā)部位NHL治療的總體原則臨床特征鼻腔NKTCL：80%左右ⅠE：局限于鼻區(qū)，分為局限期和超腔期ⅡE：鼻腔及以外部位如鼻咽、口咽和

頸部淋巴結(jié)

癥狀：鼻塞、出血、面部腫脹，有時伴惡臭，B癥狀多見。鼻型NKTCL：多表現(xiàn)為進展期少數(shù)患者發(fā)生嗜血細胞綜合征典型表現(xiàn)免疫表型典型免疫表型：CD2+，CD20-,細胞膜CD3-胞漿CD3ε+，CD56+,TIA-1+，顆粒酶B+1/3nasaltype有克隆性TCR基因重排KI-67大于65%者OS及DFS差分型及特點12個國家22中心136例回顧性分析原發(fā)鼻腔與原發(fā)鼻腔外的療效差異明顯治療原則作者時間例數(shù)原發(fā)鼻腔例數(shù)(%)分期單純放療例數(shù)5年OS(%)備注LiCC(臺灣)200456*43(56)I-II1150Chim(香港)20046767(100)I-IV783.3(10年)少于10例You(臺灣)20044646(100)I-II683.3少于10例Kim20055329(55)

I-II3376Ma(安徽)20106464(100)

I-II2357.9LiYX2006105105(100)I-II3166艾克木20085757(100)I-II1557.1LiYX20118780(92)I8780,PFS69LRC93%LiYX2012214214(100)I-II9670,PFS65LRC88%Kim200114374(52)I-II10435小野低量Isobe20053528(80)I-II1743.8小野低量>334例35—835年生存率50-83%(兩組小野低劑量照射<45%)早期NKTCL單純放療結(jié)果放療治療早期鼻腔NK/T細胞淋巴瘤LiYX,etal.JCO,24:181-189,20065-yOS71%5-yPFS59%病理和免疫組化證實

(1983-2003)83例I期,22例II期B癥狀:35%LDH增高:50%ECOG0-1:83%鼻旁侵犯:61%mIPI0-1:74%放療±化療105例中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院(JCO2006)早期鼻腔NK/T細胞淋巴瘤放療療效LiYX,etal.Cancer,117:5203,20115-yOS72%5-yPFS65%病理和免疫組化證實

(1987-2009)182例I期,32例II期B癥狀:32%LDH增高:34%ECOG0-1:92.5%鼻旁侵犯:64%mIPI0-1:84%放療±化療5-yLRC88%中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院(Cancer2011)214例全身治療晚期nasaltype和所有extranasaltype以化療為主腫瘤細胞MDR高表達，標準CHOP方案有效率低SMILE（DXM+MTX+IFO+L-asp+VP-16）療效優(yōu)于CHOP，ORR74%，CR35-50%吉西他濱為基礎(chǔ)的方案，有效率高SCT療效不明確SMILE治療晚期和復發(fā)難治ENKL入組38例患者，中位年齡47歲（16-67）20例初治Ⅳ期患者，18例復發(fā)難治患者方案：M.Y.etal,journalofclinicaloncology療效和安全性

2周期后ORR：79%CR：45%28例完成治療的患者中，19例行SCT1年OS：55%不良反應：4級中性粒細胞減少92%，感染61%預后因素血漿EBV-DNA水平外周血淋巴細胞計數(shù)Ye-XiongLietal,blood2012;120(10):2003-2010EBV-DNA療前血漿中EBV-DNA高濃度與B癥狀、LDH升高、IPI分數(shù)高有關(guān)EBV-DNA所有患者療前血漿EBV-DNA≤500/ML療前血漿EBV-DNA＞500/MLP值3年P(guān)FS79.0%52.2%0.0453年OS82.6%97.1%66.3%0.002療前血漿EBV-DNA濃度低者預后好EBV-DNA療后血漿EBV-DNA大于0療后血漿EBV-DNA小于0P值3年P(guān)FS50.7%77.5%0.0283年OS69.8%92.0%0.031療后血漿EBV-DNA降至不可檢測到的患者預后好外周血淋巴細胞計數(shù)AnnalsofOncology22:149–155,2011系統(tǒng)性間變大細胞淋巴瘤SystemicanaplasticlargecelllymphomaALCL的分型系統(tǒng)性:ALK+（預后明顯優(yōu)于ALK-）ALK-

皮膚性：通常表現(xiàn)未及局限于皮膚的

腫塊，臨床呈惰性病程，預后好系統(tǒng)性ALCL的流行病學ALK+AGE<30歲，男性為主60-70%為Ⅲ-Ⅳ期，B癥狀常見

常表現(xiàn)為淺表和腹腔淋巴結(jié)腫大，大腫塊多見，占30-45%,60%有結(jié)外受累，常見受累器官為皮膚、

骨、軟組織、肺.中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道受累罕見ALK-發(fā)病年齡60歲左右，與ALK+相比，男性發(fā)病率低晚期患者及B癥狀相對少見ALCL的組織病理學腫瘤細胞異質(zhì)性強，細胞體積較大，胞質(zhì)豐富，明顯

多形性以馬蹄樣或花環(huán)樣核為標志性細胞免疫典型表型：CD30+、ALK+

、CD45+

、EMA(+)、TIA(+)T細胞標記CD3-

、CD2+

、CD4+、CD5+、CD8-

、CD43+

ALCL的基因特征t（2；5）（p23；q25）染色體易位，異位引起了位于5q35的NPM基因與位于2p23編碼酪氨酸激酶間變淋巴瘤激酶（ALK）受體的基因融合（NPM-ALK）60%～80%ALK陽性，其中40%～60%可檢測出t（2；5）（p23；q35）易位通過抗ALK抗原的單克隆抗體檢測ALK，可大大提高ALCL的診斷率，并與淋巴增值性疾病相鑒別臨床特征ALCL的治療aaIPI低危和低中危的Ⅰ-Ⅱ期，的化療+局部放療（30-40GY）aaIPI高中危和高危的Ⅰ-Ⅱ期或Ⅲ-Ⅳ期，6-8個療程的化療缺乏前瞻性的隨機對照試驗，多數(shù)學者采用CHOP樣方案復發(fā)難治患者可考慮高劑量化療聯(lián)合干細胞移植ALK(-)ALCL的治療A.J.M.Ferrerietal./CriticalReviewsinOncology/Hematology85(2013)206–215預后SGN-35SGN-35CD30單克隆抗體SGN-30共軛結(jié)合有絲分裂抑制劑MMAESNG結(jié)合于CD30，使MMAE內(nèi)化釋放，選擇性誘導CD30+細胞凋亡FDA適應癥：SCT失敗的HL,復發(fā)的ALCL不良反應：乏力、腹瀉、惡心、嘔吐、中性粒細胞減少、周圍神經(jīng)毒性SGN-35II期臨床研究結(jié)果ClinCancerRes2013;19:22-27Crizotinib治療ALK陽性ALCLALK和cMet酪氨酸激酶的小分子競爭性抑制劑早期臨床研究:多線化療抗拒的ALK(+)淋巴瘤患者，250mgbid3/4例RR,8/9例RR耐受性好.輕度腹瀉和皮疹外周T細胞淋巴瘤-非特指型PeripheralTcelllymphoma-Nototherwisespecified一般情況

病理分型困難，缺乏特殊的免疫表型，不能劃分到其它特殊類型的T細胞淋巴瘤中。占美國所有NHL15%,東方人中占所有NHL20-25%.成人多見，中位年齡55-60歲。，男性多于女性。晚期多見，B癥狀多見，結(jié)外最常見受侵部位為皮膚和胃腸道，骨髓受侵20-30%，預后因素5-yearFFS/OS：20–30%預后不良的因素：

EBV(+):30%IPIKi-67>=80%PIT(prognosticindexforT-celllymphoma)

age>60,PS2,LDH↑,骨髓侵犯OverallsurvivalofPTCLUaccordingtotheIPI.Lowrisk0,1,5yOS59%;low-intermediaterisk2,5yOS46%;highintermediaterisk3,5yOS40%;highrisk18%p<.0001OverallsurvivalofPTCLUaccordingtoproposednewprognosticindex(age>60,performancestatusP2,elevatedLDH,bonemarrowinvolvement).Group1,0factors,5yOS62%;Group2,1factor,5yOS53%;Group3,2factors,5yOS33%;Group4,3factors,5yOS18%.生存情況治療原則早期（I-II期占23-30%）：常規(guī)化療+放療晚期：anthracycline-based化療

RR----60%,5-YOS30%不同研究組在嘗試：CHOP-14,CHOPE,VIPHDC-SCT復發(fā)/難治的患者:GEM-based

monoclonalanti-CD52antibdodyGEM-based方案的療效26例PTCL：14例NKTCL,9例PTCL-NOS，3例ALCL（ALK-）DIMG方案治療6例，GDP方案治療20例，中位化療6周期中位隨訪25個月（7-60）

MeiDongetal，MedOncol(2013)30:351結(jié)果指標ORRCRPRSDPD例數(shù)23121112比例88.5%46.2%42.3%3.8%7.7%療效：1年P(guān)FS：58.7%1年OS：80.6%2年P(guān)FS：45.9%2年OS：63.7%不良反應：

GDP：3/4度中性粒細胞減少35.0%，血小板減少15.0%DIMG：3/4度中性粒細胞減少100.0%%，血小板減少66.7%結(jié)論：吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案，尤其是GDP方案治療PTCL有效率高，且安全性好新藥Pralatrexate：葉酸類似物10-deazaaminopterinsII期臨床研究結(jié)果：RR27%,緩解期9M。FDA已經(jīng)批準上市BestResponsePralatrexate(N=109)nPercent95%CICR+CRu+PR292719-36CR/CRu1110PR1817SD2321PD4037UE33新藥Remidepsin：HDACIII期臨床研究：Remedepsin14mg/m2，d1,8,15，q28d不良反應：血小板減少（24%），中性（20%），感染（19%）NCCN推薦為二線治療選擇Bertrandetal,journalofclinicaloncology,2012,30ResponseCTCLPTCLRegistration

(N=96/72*)NCI1312

(N=43/31*)ORR,%34/4239/55CR,%6/816/23PR,%28/3323/32Durationofresponse,mosNR8.3PrimaryDiagnosisResponses,n/N(%)PTCLunspecifiedornotclassified9/28(32)Angioimmunoblastic1/8(13)PrimarycutaneousanaplasticlargeT-celllymphoma1/3(33)Gamma-deltaT-celllymphoma1/2(50)AnaplasticlargeT-celllymphoma,ALKneg2/2(100)EnteropathyassociatedT-celllymphoma1/1(100)Remidepsin臨床研究結(jié)果Allo-SCT治療復發(fā)難治PTCL回顧性分析52例復發(fā)PTCL23例PTCL-NOS低劑量密度方案預處理：塞替派+FLU+CTX中位隨訪67個月，27例生存，25例死亡，其中6例非復發(fā)死亡5年OS：50%，5年P(guān)FS：40%ADoderoetal,Leukemia2012(26),520-526Allo-SCT5年復發(fā)率49%，與既往治療次數(shù)，移植時間，疾病類型對化療的敏感程度有關(guān)Allo-SCT多因素分析：年齡大于45歲，化療不敏感是獨立預后不良因素PTCL-NOS是排他性診斷基于CHOP的方案不是最佳，但仍常用復發(fā)患者接受異基因移植的研究高風險，高回報新藥研究小結(jié)惰性T細胞淋巴瘤

IndolentT-celllymphoma

惰性T細胞淋巴瘤

蕈樣霉菌病(MF)/賽塞利綜合征Sezarysyndrome原發(fā)皮膚大細胞間變性淋巴瘤皮膚淋巴瘤的病理分型和特點蕈樣霉菌病Mycosisfungoides一般情況發(fā)病率最高，占所有CTCL的50%-70%。SEER數(shù)據(jù)庫顯示全美每年發(fā)病1400例（5/百萬）發(fā)病的危險因素包括：老年、黑人、男性10年生存率75%，20年生存率64%臨床特點成年男性多見，自然病史長，早期常被誤診為皮膚病。早期可以是單發(fā)病灶，逐步增多，增大，從斑片、斑塊到腫瘤，也有開始就表現(xiàn)為紅皮病。晚期病變可以侵犯淋巴結(jié)、臟器、骨髓合并全身癥狀，如瘙癢大細胞轉(zhuǎn)化早期病變約有出現(xiàn)1.5%轉(zhuǎn)化，晚期病變66%出現(xiàn)轉(zhuǎn)化。轉(zhuǎn)化后預后明顯差，死亡率高。局部治療方法藥物：化療藥物（氮芥，卡