臨床試驗(yàn)診斷試驗(yàn)

臨床試驗(yàn)

Clinicaltrial

衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室2任何在人體（病人或健康志愿者）上進(jìn)行的藥物的系統(tǒng)性探討，以證明或揭示試驗(yàn)藥物的作用、不良反應(yīng)及（或）試驗(yàn)藥物的吸取、分布、代謝和排泄，目的是確定藥物的療效和平安性。什么是臨床試驗(yàn)其他臨床試驗(yàn)：如治療方法、診斷技術(shù)等。臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)以人為試驗(yàn)對(duì)象，須要留意心理、倫理問(wèn)題，必須要病人知情同意易受多個(gè)因素影響，試驗(yàn)結(jié)果有偏倚試驗(yàn)病例須要確定時(shí)間的積累3知情同意書(shū)(InformedConsentForm)是每位受試者自愿參與試驗(yàn)的文件證明。探討者須向受試者說(shuō)明試驗(yàn)性質(zhì)、目的、可能的受益和緊急、以及權(quán)利和義務(wù)等，使受試者充分了解后表達(dá)其同意。(語(yǔ)言要通俗,對(duì)于不良反應(yīng)要充分說(shuō)明)4倫理委員會(huì)（EthicsCommittee）由醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員、法律專(zhuān)家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨(dú)立組織，其職責(zé)為核查臨床試驗(yàn)方案是否合乎倫理，確保受試者的平安、健康和權(quán)益。委員會(huì)的組成和一切活動(dòng)不受臨床試驗(yàn)組織和實(shí)施者的干擾或影響。5倫理委員會(huì)(續(xù))試驗(yàn)起從前，試驗(yàn)方案需經(jīng)倫理委員會(huì)審議同意并簽署批準(zhǔn)看法后方能實(shí)施。在試驗(yàn)進(jìn)行期間，試驗(yàn)方案的任何修改均應(yīng)經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后方能執(zhí)行；試驗(yàn)中發(fā)生任何嚴(yán)峻不良事務(wù)，均應(yīng)向倫理委員會(huì)報(bào)告。6一、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的留意事項(xiàng)(一)設(shè)置合理的比照勸慰劑比照的應(yīng)用條件(二)比照的實(shí)施：盲法(三)避開(kāi)醫(yī)生的主觀偏見(jiàn)(四)基線不均衡的處理加入?yún)f(xié)變量、利用多元統(tǒng)計(jì)分析方法7分期：藥物研發(fā)是一個(gè)邏輯性強(qiáng)、試驗(yàn)步驟明確的過(guò)程，早期小規(guī)模探討獲得的信息用于支持規(guī)模更大、目的性更強(qiáng)的后續(xù)探討。《國(guó)家藥品注冊(cè)管理方法》規(guī)定，臨床試驗(yàn)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，各期臨床試驗(yàn)的目的和設(shè)計(jì)是不同的。二、臨床試驗(yàn)的分期8I期：在健康志愿者中進(jìn)行，主要考察人體對(duì)新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案供應(yīng)依據(jù)，20-30例。II期：在病人中進(jìn)行隨機(jī)比照試驗(yàn)，對(duì)藥物有效性和平安性作出初步評(píng)價(jià)，舉薦臨床給藥劑量，試驗(yàn)組不少于100例。二、臨床試驗(yàn)的分期9III期：驗(yàn)證性探討，擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步考察藥物有效性和平安性，試驗(yàn)組不少于300例。IV期：上市后的監(jiān)測(cè)，考察療效和不良反應(yīng)，留意罕見(jiàn)的不良反應(yīng)，不少于2000例。二、臨床試驗(yàn)的分期10I期臨床試驗(yàn)中初始劑量的確定假如已有人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)，由有閱歷的臨床藥理探討人員和臨床醫(yī)生共同確定。假如沒(méi)有人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可依據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)的劑量估計(jì)預(yù)料劑量，以不超過(guò)預(yù)料劑量1/10作為人體試驗(yàn)的初始劑量，并以此確定幾個(gè)劑量級(jí)別和最大劑量。11I期臨床試驗(yàn)終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)假如在劑量遞增過(guò)程中出現(xiàn)不良反應(yīng)，終止試驗(yàn)試驗(yàn)至最大劑量仍無(wú)不良反應(yīng)，可終止試驗(yàn)注：每名受試者只能接受一個(gè)試驗(yàn)劑量，不得對(duì)同一受試者進(jìn)行劑量遞增試驗(yàn)12I期臨床試驗(yàn)中的留意事項(xiàng)受試者住院醫(yī)務(wù)人員嚴(yán)密視察準(zhǔn)備搶救藥品接受靈敏、穩(wěn)定的檢測(cè)技術(shù)試驗(yàn)人員需接受統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)視察和測(cè)量13避開(kāi)人為因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的干擾；在新藥臨床探討中常用，目的是限制試驗(yàn)過(guò)程中以及對(duì)結(jié)果進(jìn)行說(shuō)明時(shí)產(chǎn)生的有意或無(wú)意的偏倚。盲法(blinding)14開(kāi)放試驗(yàn)（opentrial）：探討者和受試對(duì)象均知道受試對(duì)象接受何種處理；單盲試驗(yàn)（single-blindtrial）：探討者和受試對(duì)象兩者之一知道受試對(duì)象接受何種處理；雙盲試驗(yàn)（double-blindtrial）：探討者和受試對(duì)象均不知道受試對(duì)象接受何種處理，包括統(tǒng)計(jì)人員。盲法的分類(lèi)15雙盲臨床試驗(yàn)的實(shí)施1.隨機(jī)化分組編碼又稱(chēng)盲底，是接受隨機(jī)化方法得到的受試者分組狀況。生成隨機(jī)數(shù)需定義隨機(jī)數(shù)種子，以便隨機(jī)數(shù)重現(xiàn)盲底一般以文件形式密封保存162.試驗(yàn)藥物的準(zhǔn)備申辦者依據(jù)試驗(yàn)探討設(shè)計(jì)方案為每個(gè)受試者準(zhǔn)備所運(yùn)用的藥物。準(zhǔn)備補(bǔ)充劑量多余藥物回收17雙盲臨床試驗(yàn)的實(shí)施3.應(yīng)急信件(emergencyenvelope)為保證受試者平安，為每個(gè)受試者準(zhǔn)備一個(gè)應(yīng)急信件，內(nèi)容為該編號(hào)受試者的組別及用藥狀況。僅在受試者發(fā)生嚴(yán)峻不良反應(yīng)、需緊急搶救時(shí)拆閱一旦被拆閱，該編號(hào)病例將中止試驗(yàn)18雙盲臨床試驗(yàn)的實(shí)施4.藥物支配編盲由不參與臨床試驗(yàn)的人員依據(jù)已產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)對(duì)試驗(yàn)用藥進(jìn)行支配編碼的過(guò)程稱(chēng)為藥物編盲。在藥品監(jiān)管部門(mén)人員的監(jiān)督下實(shí)施19雙盲臨床試驗(yàn)的實(shí)施5.盲底保存盲底通常包括兩部分第一次揭盲：病人分組(A或B)，種子數(shù)，分層因素等信息其次次揭盲：各組服用的是試驗(yàn)藥還是比照藥一式兩份密封文件，申辦者和主要探討者保存20雙盲臨床試驗(yàn)的實(shí)施6.揭盲雙盲臨床試驗(yàn)通常接受二次揭盲的方法。數(shù)據(jù)鎖定后進(jìn)行第一次揭盲試驗(yàn)總結(jié)會(huì)上進(jìn)行二次揭盲緊急狀況下拆閱應(yīng)急信件，稱(chēng)為破盲21雙盲臨床試驗(yàn)的實(shí)施7.雙盲試驗(yàn)終止和失效全部盲底泄露，或者破盲超過(guò)20％視為該臨床試驗(yàn)失效，需重新進(jìn)行新的試驗(yàn)。22雙盲臨床試驗(yàn)的實(shí)施8.盲底生成和藥物分裝的報(bào)告文件作為臨床試驗(yàn)的文件之一，上述過(guò)程應(yīng)書(shū)寫(xiě)成文件形式保存。23雙盲臨床試驗(yàn)的實(shí)施雙盲試驗(yàn)的留意事項(xiàng)和技巧1.編碼的補(bǔ)充量在編碼過(guò)程中需留有確定的補(bǔ)充量以備時(shí)常之需,從兩方面進(jìn)行：(1)多編一些試驗(yàn)用藥號(hào)，并備好相應(yīng)的試驗(yàn)用藥和應(yīng)急信件。(2)在每個(gè)用藥編號(hào)中多放置20%的藥量242.雙模擬技術(shù)(doubledummy)為試驗(yàn)藥與比照藥各準(zhǔn)備一種勸慰劑，以達(dá)到試驗(yàn)組與比照組在用藥的外觀與給藥方法上的一樣。注：運(yùn)用勸慰劑的試驗(yàn)不確定就是勸慰劑比照試驗(yàn)。25雙盲試驗(yàn)的留意事項(xiàng)和技巧開(kāi)瑞坦試驗(yàn)的雙模擬息斯敏組克敏能組A藥：息斯敏A藥：開(kāi)瑞坦B藥：開(kāi)瑞坦樣B藥：息斯敏樣勸慰劑勸慰劑26雙盲試驗(yàn)的留意事項(xiàng)和技巧3.膠囊技巧當(dāng)無(wú)法制作勸慰劑時(shí)，將試驗(yàn)藥與比照藥裝入外形相同的膠囊中以達(dá)到雙的盲目。需留意的問(wèn)題：(1)膠囊技巧可能變更藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)的參數(shù)。(2)需告誡相關(guān)參試人員不行打開(kāi)膠囊探視274.基礎(chǔ)治療當(dāng)對(duì)病人僅運(yùn)用勸慰劑而不賜予有效治療不妥時(shí)，可考慮對(duì)全部受試者接受一種標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，稱(chēng)為基礎(chǔ)治療，該治療具有確定的療效和平安性。28雙盲試驗(yàn)的留意事項(xiàng)和技巧5.結(jié)果的收集和管理在雙盲試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中，要留意臨床結(jié)果的剛好收集和管理，避開(kāi)因各項(xiàng)指標(biāo)差別明顯而是探討者或受試者推想出分組狀況，造成破盲。29雙盲試驗(yàn)的留意事項(xiàng)和技巧雙盲試驗(yàn)的困難倫理問(wèn)題不能進(jìn)行雙盲：鏈霉素治療肺結(jié)核，不能對(duì)比照行多次注射不行行：手術(shù)與化療效果的比較藥物反應(yīng)對(duì)雙盲有時(shí)有影響塞尼可最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，多為油性斑點(diǎn)及油性大便30第五章臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方案平行組設(shè)計(jì)(parallelgroupdesign)交叉設(shè)計(jì)(cross-overdesign)成組序貫設(shè)計(jì)(groupsequentialdesign)動(dòng)態(tài)設(shè)計(jì)(adaptivedesign)31平行組設(shè)計(jì)例5-2：經(jīng)初步探討，發(fā)覺(jué)某中藥對(duì)脂肪肝有治療作用，為了驗(yàn)證該藥物的療效，擬進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、勸慰劑平行比照的多中心臨床試驗(yàn)。32試驗(yàn)僅考慮一個(gè)處理因素，該因素有多個(gè)水平，受試對(duì)象隨機(jī)支配到各個(gè)水平組進(jìn)行試驗(yàn)?？稍O(shè)多個(gè)試驗(yàn)組(不同劑量)三臂試驗(yàn)(three-armtrial)33平行組設(shè)計(jì)陽(yáng)性比照的試驗(yàn)?zāi)康奶接懺囼?yàn)組的作用是否優(yōu)于陽(yáng)性比照組，稱(chēng)為優(yōu)效性試驗(yàn)。試驗(yàn)組的作用是否不比陽(yáng)性比照組差(相同或不劣于陽(yáng)性比照)，稱(chēng)為等效或非劣效試驗(yàn)。勸慰劑比照須進(jìn)行優(yōu)效性試驗(yàn)。34非劣效性/優(yōu)效性檢驗(yàn)樣本含量估計(jì)1、定量指標(biāo)(正態(tài)分布)2、二分類(lèi)指標(biāo)35非劣效性/等效性/優(yōu)效性檢驗(yàn)非劣效性劣效等效性

優(yōu)效性－δδ

非劣效性界值優(yōu)效性界值等效性界值等效性界值036表1不同試驗(yàn)類(lèi)型的檢驗(yàn)假設(shè)試驗(yàn)類(lèi)型無(wú)效假設(shè)備選假設(shè)非劣效性H0：T-C≤-δHa：T-C>-δ等效性H10：T-C≤-δH1a：T-C>-δH20：T-C≥δH2a：T-C<δ統(tǒng)計(jì)優(yōu)效性H0：T-C≤0Ha：T-C>0臨床優(yōu)效性H0：T-C≤δHa：T-C>δ37非劣效性/優(yōu)效性檢驗(yàn)假設(shè)檢驗(yàn)方法1、定量指標(biāo)單側(cè)t檢驗(yàn)、可信區(qū)間2、二分類(lèi)指標(biāo)單側(cè)u檢驗(yàn)、可信區(qū)間38交叉設(shè)計(jì)例5-11有A、B兩種方法可以治療兒童哮喘病，現(xiàn)欲比較兩種方法的效果，以最大呼氣峰流速(PEF)值為主要治療指標(biāo)，擬讓每個(gè)受試對(duì)象均接受A和B兩種治療，該如何設(shè)計(jì)試驗(yàn)？39試驗(yàn)進(jìn)程：樣本量估計(jì)：比平行組設(shè)計(jì)少一半注：選擇計(jì)算結(jié)果與規(guī)定例數(shù)中較大者作為最終樣本例數(shù)；如存在基線數(shù)據(jù)則需加以考慮。（時(shí)期1）（時(shí)期2）準(zhǔn)備階段處理A清除處理B（清除……）40交叉設(shè)計(jì)表2服用兩種藥物后患者的睡眠時(shí)間（小時(shí)）病人編號(hào)次序時(shí)期1時(shí)期21AB6.40.52AB3.43.0……………………239BA7.10.5240BA1.22.241交叉設(shè)計(jì)隨機(jī)化方法：與平行組設(shè)計(jì)相同分析內(nèi)容：處理組間效應(yīng)分析、階段效應(yīng)分析、受試對(duì)象個(gè)體間效應(yīng)分析和延滯效應(yīng)分析42延滯效應(yīng)如無(wú)延滯效應(yīng)，則分析其他效應(yīng)如有延滯效應(yīng)，則不宜再運(yùn)用交叉試驗(yàn)，只用第一階段的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，放棄后續(xù)階段的試驗(yàn)43交叉設(shè)計(jì)組間效應(yīng)、階段效應(yīng)、個(gè)體間效應(yīng)和延滯效應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析方法：t檢驗(yàn)、方差分析(計(jì)量)非參數(shù)統(tǒng)計(jì)分析方法McNemar、Mainland-Gart等(計(jì)數(shù))logit模型(等級(jí)資料)44交叉設(shè)計(jì)優(yōu)點(diǎn)樣本量少可分析多種效應(yīng)缺點(diǎn)試驗(yàn)周期可能太長(zhǎng)必需支配清除階段受試對(duì)象的結(jié)局可能影響試驗(yàn)進(jìn)程45交叉設(shè)計(jì)成組序貫設(shè)計(jì)例5-16為探討A藥治療骨質(zhì)疏松的療效，擬接受勸慰劑比照試驗(yàn)，患者每天服用A藥或勸慰劑1片，3個(gè)月為一個(gè)療程，以腰椎骨密度為測(cè)量指標(biāo)，比較兩組用藥若干療程后骨密度的變更狀況。該試驗(yàn)按3個(gè)時(shí)間段進(jìn)行，每完成總例數(shù)的1/3,就進(jìn)行一個(gè)統(tǒng)計(jì)分析。46針對(duì)事先無(wú)法確定樣本含量的臨床試驗(yàn)：序貫設(shè)計(jì)(sequentialdesign)：受試對(duì)象配對(duì)后隨機(jī)分到兩個(gè)處理組，每得到一對(duì)試驗(yàn)結(jié)果就進(jìn)行一次統(tǒng)計(jì)分析。成組序貫設(shè)計(jì)(groupsequentialdesign)：試驗(yàn)每隔一段時(shí)間進(jìn)行一次統(tǒng)計(jì)分析，而且不須要受試對(duì)象配對(duì)入組。47成組序貫設(shè)計(jì)將整個(gè)試驗(yàn)劃分成N個(gè)連貫的時(shí)間段。每個(gè)時(shí)間段內(nèi)支配2n個(gè)受試對(duì)象。進(jìn)行一段時(shí)間后，將全部受試對(duì)象的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行一次統(tǒng)計(jì)分析：假如拒絕無(wú)效假設(shè)則結(jié)束試驗(yàn)；否則接著下一個(gè)階段的試驗(yàn)。假如到最終N個(gè)階段結(jié)束后仍不能拒絕無(wú)效假設(shè)，則可接受無(wú)效假設(shè)。48成組序貫設(shè)計(jì)須要多次揭盲，接受適當(dāng)?shù)氖侄伪４婷さ追蛛A段保存盲底、計(jì)算機(jī)保存盲底防止增加I類(lèi)錯(cuò)誤，校正檢驗(yàn)水準(zhǔn)名義顯著性水準(zhǔn)，記作’樣本量計(jì)算公式：每個(gè)階段進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，接受u檢驗(yàn)49成組序貫設(shè)計(jì)試驗(yàn)結(jié)果查表5-4發(fā)覺(jué)，該試驗(yàn)只有完成第3階段后才說(shuō)明試驗(yàn)組比勸慰劑療效好（’=0.0221）。階段累積樣本量A組均數(shù)B組均數(shù)差值統(tǒng)計(jì)量P值1800.0460.0140.0321.430.076221600.0450.0150.0301.900.028932400.0440.0160.0282.170.015050成組序貫設(shè)計(jì)成組序貫設(shè)計(jì)常用于下列兩種狀況試驗(yàn)藥與比照藥的療效相差較大，但病例稀有且臨床視察時(shí)間較長(zhǎng)。懷疑試驗(yàn)藥有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，接受成組序貫設(shè)計(jì)可以較早終止試驗(yàn)。51成組序貫設(shè)計(jì)在臨床試驗(yàn)起先后，依據(jù)試驗(yàn)中已經(jīng)積累的信息，在不破壞其有效性和可信性的狀況下動(dòng)態(tài)修改試驗(yàn)設(shè)計(jì)的某些方面。動(dòng)態(tài)修改的過(guò)程也稱(chēng)為適應(yīng)性修改過(guò)程。依據(jù)前期數(shù)據(jù)或他人探討結(jié)果進(jìn)行修改。52動(dòng)態(tài)設(shè)計(jì)可作的適應(yīng)性修改：調(diào)整樣本量；調(diào)整治療組間支配比例；增加治療組；試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)的調(diào)整；統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法的變更；臨床試驗(yàn)結(jié)果變量的變更；試驗(yàn)?zāi)康牡淖兏取?3動(dòng)態(tài)設(shè)計(jì)多中心臨床試驗(yàn)由一個(gè)單位的主要探討者（組長(zhǎng)單位）總體負(fù)責(zé)，多個(gè)單位的探討者合作，按同一個(gè)試驗(yàn)方案同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。探討單位（科室）必需是國(guó)家藥品臨床探討基地。54多中心臨床試驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)收集病例快，試驗(yàn)時(shí)間短適用面廣，可信度大集思廣益，綜合全體專(zhuān)家的才智55多中心臨床試驗(yàn)的留意事項(xiàng)充分合作經(jīng)費(fèi)投入大剛好交換信息嚴(yán)格質(zhì)量限制統(tǒng)一入選和剔除受試者的標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一數(shù)據(jù)收集的標(biāo)準(zhǔn)56單個(gè)中心病例整體剔除/調(diào)整多中心試驗(yàn)中，如有一中心既違反盲法，又違反隨機(jī)和多中心原則(變更比照藥劑量)，可剔除整個(gè)中心的病例或作為開(kāi)放組處理，結(jié)果供參考。某中心無(wú)法和其他中心同步進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)剛好替補(bǔ)探討單位，或支配至其他中心57多中心臨床試驗(yàn)的支配探討方案（StudyProtocol）病例報(bào)告表（CaseReportForm,CRF）統(tǒng)計(jì)支配書(shū)（StatisticalPlan）上述三個(gè)文件必需由申辦者（企業(yè)）、探討者（臨床醫(yī)生）和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家一起探討制定。(臨床試驗(yàn)啟動(dòng)會(huì))58探討方案具體說(shuō)明探討目的及如何進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)部分:背景、目的、所選設(shè)計(jì)及入選解除標(biāo)準(zhǔn)等操作部分：試驗(yàn)步驟的具體說(shuō)明符合GCP要求和我國(guó)藥監(jiān)局有關(guān)法規(guī)符合專(zhuān)業(yè)與統(tǒng)計(jì)學(xué)理論符合倫理道德59CRF病例報(bào)告表(CRF)是臨床試驗(yàn)中獲得探討資料的重要手段,用于記錄試驗(yàn)方案中對(duì)受試者要求的全部信息。因此，正確設(shè)計(jì)CRF是臨床試驗(yàn)探討方案中的重要內(nèi)容之一。60多中心臨床試驗(yàn)的組織申辦者主要探討者各中心探討者各中心探討者各中心探討者生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家數(shù)據(jù)管理員程序員監(jiān)察員61多中心臨床試驗(yàn)的質(zhì)量限制方案制定和病例報(bào)告表的設(shè)計(jì)人員培訓(xùn)病人選擇（知情同意、入選標(biāo)準(zhǔn)、解除標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)、依從性、有權(quán)退出）藥品管理（定人、定點(diǎn)）數(shù)據(jù)管理（真實(shí)、完整、保密）62數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)庫(kù)的建立（Epidata、OC等）審核病例報(bào)告表（疑問(wèn)表）雙份錄入盲態(tài)核查（揭盲以前的核查）數(shù)據(jù)鎖定63盲態(tài)核查指在最終一份CRF輸入數(shù)據(jù)庫(kù)后，第一次揭盲之前對(duì)數(shù)據(jù)保持盲態(tài)的預(yù)分析審核，以便對(duì)統(tǒng)計(jì)分析支配作最終的確定。64數(shù)據(jù)管理盲態(tài)核查考慮是否需剔除某些受試者或某些數(shù)據(jù)是否需作變量變換是否需定義離群值(outlier)是否需在統(tǒng)計(jì)模型中加入某些影響因素作為協(xié)變量以上確定需用文件形式記錄下來(lái)，揭盲后不允許修改。65數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)鎖定在盲態(tài)審核或認(rèn)為所建立的數(shù)據(jù)庫(kù)正確后，將由申辦者、主要探討者、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)人員和保存盲底的有關(guān)人員對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行鎖定。鎖定后的數(shù)據(jù)文件不允許再作變動(dòng)。66數(shù)據(jù)管理統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)分析支配書(shū)應(yīng)列出統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的選擇、主要變量、次要變量、統(tǒng)計(jì)分析方法、療效及平安性評(píng)價(jià)方法等，按預(yù)期的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果列出統(tǒng)計(jì)分析表(statisticaltables)備用。67統(tǒng)計(jì)分析支配書(shū)應(yīng)形成于試驗(yàn)方案和病例報(bào)告表之后。在臨床試驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中，可以修改、補(bǔ)充和完善。在盲態(tài)審核時(shí)再次修改完善。但是在第一次揭盲之前必需以文件形式予以確認(rèn)，此后不能再作變動(dòng)。68統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)報(bào)告受試者入組、脫落、剔除狀況分析可比性分析：基線分析療效分析：主要指標(biāo)：一個(gè)次要指標(biāo)：多個(gè)平安性分析：生命體征、體格檢查、試驗(yàn)室檢查、不良事務(wù)69臨床試驗(yàn)報(bào)告臨床試驗(yàn)報(bào)告是對(duì)藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程、結(jié)果的總結(jié)，是評(píng)價(jià)擬上市藥物有效性和平安性的重要依據(jù)，是藥品注冊(cè)所需的重要文件。報(bào)告格式參閱：1.化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則，2005.032.中藥、自然藥物臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的撰寫(xiě)原則，2004.0370第六章診斷試驗(yàn)

（Diagnostictest）71診斷試驗(yàn)的概念評(píng)價(jià)某種疾病診斷方法的臨床試驗(yàn)稱(chēng)為診斷試驗(yàn)。一種新的診斷方法正式應(yīng)用于臨床前，須經(jīng)過(guò)診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)和驗(yàn)證是在臨床和臨床科研工作中必不行少的探討方法72診斷試驗(yàn)的用途診斷疾病–糖尿病，HbAlc>6.5%，篩選無(wú)癥狀病人–大腸癌，大便隱血試驗(yàn)，推斷疾病的嚴(yán)峻程度–血友病，凝血因子含量估計(jì)疾病臨床過(guò)程及預(yù)后–克山病，心功能估計(jì)對(duì)治療的反應(yīng)–碘缺乏癥，甲狀腺大小，推斷治療效果–甲亢，測(cè)量甲狀腺功能73診斷試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)可按如下三步進(jìn)行：確定金標(biāo)準(zhǔn)(goldstandard)選擇探討對(duì)象樣本含量的估算74金標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)前醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的診斷某疾病最牢靠、精確度最高的診斷方法。常用的金標(biāo)準(zhǔn)包括病理學(xué)診斷（組織活檢、尸體解剖）外科手術(shù)影像學(xué)診斷（冠狀動(dòng)脈造影診斷冠心病）綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)75金標(biāo)準(zhǔn)金標(biāo)準(zhǔn)的選擇應(yīng)結(jié)合臨床具體狀況，如：腫瘤應(yīng)選用病理診斷冠心病選用冠狀動(dòng)脈造影術(shù)膽石癥以手術(shù)發(fā)覺(jué)為準(zhǔn)76選擇探討對(duì)象診斷試驗(yàn)的探討對(duì)象來(lái)自臨床患者，要求代表性好，能代表探討對(duì)象的總體。探討對(duì)象分為:（一）試驗(yàn)組（二）比照組77選擇探討對(duì)象試驗(yàn)組經(jīng)金標(biāo)精確診為某疾病的患者，具有反應(yīng)當(dāng)疾病的全部特征，如：包括輕、中、重各種病情具有早、中、晚各期病程有典型、不典型癥狀體征具有并發(fā)癥和無(wú)并發(fā)癥的有治療和未治療過(guò)的患者78選擇探討對(duì)象比照組經(jīng)金標(biāo)準(zhǔn)證明未患該疾病的患者（可患其它疾病）或正常人。應(yīng)包括易于探討疾病混淆的其他疾病患者診斷試驗(yàn)探討初期也可選正常人作為比照不能隨意抽選，應(yīng)當(dāng)是同期進(jìn)入探討的或按比例抽選的樣本，避開(kāi)選擇偏移79樣本含量估算診斷試驗(yàn)與其他探討一樣，同樣須要確定數(shù)量的探討對(duì)象。（一）單個(gè)診斷試驗(yàn)（二）兩相關(guān)診斷試驗(yàn)（三）兩獨(dú)立診斷試驗(yàn)80單個(gè)診斷試驗(yàn)的樣本含量估算樣本含量一般與以下因素有關(guān)：靈敏度特異度檢驗(yàn)水準(zhǔn)，一般去0.05，雙側(cè)允許誤差試驗(yàn)組P為靈敏度，比照組P為特異度81樣本含量估計(jì)例6-1腫瘤標(biāo)記物CA19-9是臨床上用來(lái)診斷胰腺癌的指標(biāo)之一，其對(duì)診斷胰腺癌的靈敏度估計(jì)為77.3％，特異度估計(jì)為73.9％，若設(shè)定容許誤差δ=0.08，檢驗(yàn)水準(zhǔn)=0.05（u/2＝1.96），試問(wèn)須要多大的樣本量才能具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?82樣本含量估計(jì)試驗(yàn)組的樣本量估計(jì)比照組樣本量估計(jì)83表1診斷試驗(yàn)結(jié)果診斷試驗(yàn)金標(biāo)準(zhǔn)合計(jì)有病(D+)無(wú)病(D-)陽(yáng)性(T+)aba+b陰性(T-)cdc+d合計(jì)a+cb+da+b+c+d84診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)基本指標(biāo)靈敏度、特異度、誤診率、漏診率預(yù)料指標(biāo)陽(yáng)性預(yù)料值、陰性預(yù)料值綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)正確率、約登指數(shù)、優(yōu)勢(shì)比、似然比85診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)的指標(biāo)靈敏度（Sensitivity，Se）計(jì)算公式：Se=a/(a+c)將實(shí)際有病的人正確推斷為患者的實(shí)力又稱(chēng)真陽(yáng)性率，越大越好漏診率（omissiondiagnosticrate，）計(jì)算公式：=c/(a+c)將實(shí)際有病的人錯(cuò)誤推斷為非患者的比例又稱(chēng)假陰性率，越小越好86診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)的指標(biāo)高靈敏度試驗(yàn)適用范圍有些可治療的嚴(yán)峻疾病，漏診可能造成嚴(yán)峻后果，如結(jié)核病、霍奇金病。有幾個(gè)診斷假設(shè)，為解除某病的診斷用于篩檢無(wú)癥狀病人，而該病發(fā)病率較低；當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果呈陰性時(shí)臨床價(jià)值最大87診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)特異度（Specificity，Sp）計(jì)算公式：Sp=d/(b+d)將實(shí)際無(wú)病的人正確推斷為非患者的實(shí)力又稱(chēng)真陰性率，越大越好誤診率（mistakediagnosticrate，）計(jì)算公式：=b/(b+d)將實(shí)際無(wú)病的人錯(cuò)誤推斷為患者的比例又稱(chēng)假陽(yáng)性率，越小越好88診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)高特異度試驗(yàn)適用范圍假陽(yáng)性結(jié)果會(huì)使病人的精神、肉體上受到嚴(yán)峻危害，例如診斷病人患惡性腫瘤，需行手術(shù)或化療當(dāng)確診某病時(shí)，高特異度試驗(yàn)陽(yáng)性結(jié)果臨床價(jià)值最大89靈敏度和特異度的關(guān)系提高一方，會(huì)降低另一方一般選擇敏感度和特異度都較高的試驗(yàn)作為診斷依據(jù)依據(jù)探討目的，調(diào)整靈敏度和特異度來(lái)確定臨界值以產(chǎn)生漏診和誤診之和最小時(shí)的數(shù)據(jù)確定臨界值90預(yù)料指標(biāo)又稱(chēng)預(yù)料值，指診斷試驗(yàn)結(jié)果與金標(biāo)準(zhǔn)相符合的概率，越大越好，較Sp,Se更具價(jià)值陽(yáng)性預(yù)料值(positivepredictivevalue,PV+)計(jì)算公式：PV+＝a/(a+b)診斷試驗(yàn)為陽(yáng)性者中真陽(yáng)性的比例反映診斷指標(biāo)陽(yáng)性者患某病的概率91診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)陰性預(yù)料值(negativepredictivevalue,PV－)計(jì)算公式：PV－＝d/(c+d)診斷試驗(yàn)為陰性者中真陰性的比例反映診斷結(jié)果陰性者未患病的概率92表2CK試驗(yàn)診斷心肌梗死的結(jié)果

（ICU病房調(diào)查結(jié)果）CK試驗(yàn)結(jié)果金標(biāo)準(zhǔn)診斷結(jié)果合計(jì)心梗組對(duì)照組陽(yáng)性21516231陰性15114129合計(jì)23013036093表3CK試驗(yàn)診斷心肌梗死的結(jié)果

（一般病房調(diào)查結(jié)果）CK試驗(yàn)結(jié)果金標(biāo)準(zhǔn)診斷結(jié)果合計(jì)心梗組對(duì)照組陽(yáng)性215248463陰性1518221837合計(jì)2302070230094表4兩種狀況下診斷性試驗(yàn)結(jié)果指標(biāo)ICU病房普通病房敏感度0.93480.9348特異度0.87690.8802陽(yáng)性預(yù)測(cè)值0.93070.4644陰性預(yù)測(cè)值0.88370.9918患病率0.63890.100095預(yù)料值的特點(diǎn)患病率的凹凸對(duì)預(yù)料值的影響很大患病率越高，陽(yáng)性預(yù)料值越大患病率越低，陰性預(yù)料值越大在臨床應(yīng)用中可依據(jù)患病率調(diào)整預(yù)料值96預(yù)料值的特點(diǎn)受患病率的影響，即使特異度很高，當(dāng)患病率低時(shí)，仍會(huì)出現(xiàn)大量假陽(yáng)性病人；即使靈敏度很高，當(dāng)患病率高時(shí)，仍會(huì)出現(xiàn)大量假陰性病人。97綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)正確率（）計(jì)算公式：=(a+d)/(a+b+c+d)是真陽(yáng)性與真陰性占總?cè)藬?shù)的百分率又稱(chēng)總符合率該值越大，診斷試驗(yàn)的精確性越好98綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)約登指數(shù)（YoudenIndex，YI）計(jì)算公式：YI=Se+Sp-1又稱(chēng)正確指數(shù)表示診斷試驗(yàn)推斷真患者和非患者的總實(shí)力同時(shí)考慮靈敏度和特異度的指標(biāo)數(shù)值越大，診斷精確性越好(0<YI<)99綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)似然比(likelihoodratio，LR)將靈敏度和特異度綜合起來(lái)，而且不受患病率的影響，是評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)更穩(wěn)定的指標(biāo)。陽(yáng)性似然比：PLR陰性似然比：NLR100綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)陽(yáng)性似然比(positivelikelihoodratio，PLR)計(jì)算公式：PLR=Se/(1－Sp)真陽(yáng)性與假陽(yáng)性之比表明陽(yáng)性時(shí)患病與未患病機(jī)會(huì)的比值PLR>1,表明診斷試驗(yàn)方法有效，值越大越好101綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)陰性似然比(negativelikelihoodratio，NLR)計(jì)算公式：NLR=（1-Se）/Sp假陰性與真陰性之比表明陰性時(shí)不患病與患病機(jī)會(huì)的比值NLR<1,表明診斷試驗(yàn)方法有效，值越小越好102表5心臟瓣膜受損與瓣膜完好者的縫隙值瓣膜受損瓣膜完好0.580.100.130.030.410.070.130.030.180.070.070.000.150.050.050.000.150.030.030.00縫隙值高于多少（截?cái)嘀?，cut-off）才可診斷為瓣膜受損？103診斷截?cái)嘀担╟ut-off）cut-off對(duì)靈敏度、特異度有影響對(duì)綜合指標(biāo)也有影響不同的截?cái)嘀?，?huì)得到不同的評(píng)價(jià)指標(biāo)，不利于診斷試驗(yàn)精確度的評(píng)價(jià)。怎么辦？104ROC曲線評(píng)價(jià)方法受試者工作特征曲線（ReceiverOperatorCharacteristiccurve，簡(jiǎn)稱(chēng)ROC曲線）表示一個(gè)特定的診斷方法對(duì)區(qū)分特定的患者組與非患者組樣本的檢測(cè)性能。表示不同診斷水平的真陽(yáng)性率對(duì)假陽(yáng)性率的函數(shù)關(guān)系。105ROC曲線評(píng)價(jià)方法以靈敏度和假陽(yáng)性率為兩個(gè)軸的取值作圖通常用于測(cè)定值為連續(xù)或等級(jí)數(shù)據(jù)；用于確定最佳診斷截?cái)嘀?，也可用于比較兩種和兩種以上診斷試驗(yàn)的診斷價(jià)值。106表6心臟瓣膜影像推斷結(jié)果試驗(yàn)陽(yáng)性定義abcd靈敏度假陽(yáng)性率>0.580010100.00.0>0.13505100.50.0>0.0762480.60.2>0.0583270.80.3>0.0394160.90.4>0.00107031.00.7≥0.001010001.01.0107ROC曲線評(píng)價(jià)方法以試驗(yàn)靈敏度為y軸，以假陽(yáng)性率為x軸，由不同界值產(chǎn)生圖中各個(gè)點(diǎn)，用線段連接圖中全部的點(diǎn)，繪制而成的線圖。圖中反映了隨著靈敏度的增加，假陽(yáng)性率也隨之增加。108≥0.00>0.00>0.03>0.05>0.07>0.13>0.58ROC曲線評(píng)價(jià)方法109ROC曲線的特點(diǎn)綜合了靈敏度和特異度兩個(gè)指標(biāo)；不受患病率的影響；考慮了全部可能的診斷臨界值的影響；全面客觀地評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)的精確性；110111擬合ROC曲線曲線越凸說(shuō)明診斷價(jià)值越高111最佳診斷界值的確定ROC曲線上最靠近左上角的點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的靈敏度和特異度都是較大的，該點(diǎn)為ROC曲線的正切線與曲線相交的點(diǎn)，常以此點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的診斷界值作為最佳診斷界值。Youden指數(shù)最大的點(diǎn)就是最佳診斷界值112ROC曲線下的面積AreaUnderCurve，簡(jiǎn)稱(chēng)AUC以點(diǎn)(0