艾本伊班膦酸鈉注射液治療骨質(zhì)疏松培訓(xùn)資料

艾本伊班膦酸鈉注射液治療骨質(zhì)疏松雙膦酸鹽類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)BPs屬焦鹽的類似物，但又不同于焦膦酸鹽焦膦酸鹽中連接兩個(gè)膦酸基團(tuán)的氧原子被碳原子取代，形成了BPs特征型結(jié)構(gòu)，即P-C-P結(jié)構(gòu)P-C-P結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)穩(wěn)定，體內(nèi)還沒有能夠?qū)⑵渌獾拿割悾透邷?、?duì)許多化學(xué)物質(zhì)穩(wěn)定與骨質(zhì)中的羥膦灰石呈高親和力，并能與鈣、鐵等金屬離子積和，形成可溶性或不可溶性復(fù)合物焦膦酸鹽雙膦酸鹽三代雙膦酸鹽類藥物的上市情況1977年一代依替膦酸鈉口服1979年1997年1991年1995年1998年2001年2003年2006年一代氯屈膦酸鈉口服、靜脈二代替魯膦酸鈉口服二代帕米膦酸鈉靜脈二代阿倫膦酸鈉口服三代利塞膦酸鈉口服三代唑來膦酸鈉靜脈三代伊班膦酸鈉口服三代伊班膦酸鈉靜脈伊班膦酸鈉—含氮的雙膦酸鹽藥物雙膦酸鹽類藥物體外相對(duì)作用強(qiáng)度比較代別雙膦酸鹽相對(duì)作用強(qiáng)度Ⅰ依替膦酸Etidronate1Ⅰ氯屈膦酸Clodronate10Ⅱ帕米膦酸Pamidronate100Ⅲ利塞膦酸Risedronate1000Ⅱ阿侖膦酸Alendronate10000Ⅲ伊班膦酸Ibandronate50000Ⅲ唑來膦酸Zoledronate100000數(shù)據(jù)來源于美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)雙膦酸鹽的作用機(jī)制目錄雙膦酸鹽類藥物簡(jiǎn)介雙膦酸鹽藥物的不良反應(yīng)伊班膦酸鈉負(fù)荷劑量的應(yīng)用總結(jié)雙膦酸鹽藥物常見的不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)骨壞死腎衰竭和/或腎小球性腎炎低鈣血癥和/或低磷血癥發(fā)熱和疼痛眼并發(fā)癥雙膦酸鹽類藥物常見不良反應(yīng)比較JSupportOncol2007;5:475–482

一發(fā)熱和疼痛（首劑反應(yīng)）機(jī)理唑來膦酸鈉：21-55%帕米膦酸鈉：15-30%伊班膦酸鈉：11-13%JOncolPharmPract.2007;13(4):223–9二下頜骨壞死雙膦酸鹽導(dǎo)致的下頜骨壞死(Osteonecrosisofthejaw)的發(fā)病率不詳雙膦酸鹽導(dǎo)致的下頜骨壞死的發(fā)生可能和腫瘤患者，放療、化療、合并藥物、牙齒狀況、貧血、使用血管收縮劑局部麻醉等相關(guān)1一項(xiàng)對(duì)75例使用BPs治療的乳腺癌患者回顧性分析顯示，ONJ的發(fā)生率為5.3%1雙膦酸鹽用藥時(shí)間越長(zhǎng)，頜骨壞死(Osteonecrosisofthejaw)發(fā)生率越高；靜脈使用雙膦酸鹽3年發(fā)生骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)21%2一旦發(fā)生ONJ,停用雙膦酸鹽藥物，疾病不易逆轉(zhuǎn)。1.Cancer2009;115:1631–7.2.MedOralPatolOralCirBucal.2008May1;13(5):E318-24.唑來膦酸鹽造成的頜骨壞死唑來膦酸及帕米膦酸造成的頜骨壞死唑來膦酸鹽造成的頜骨壞死在12個(gè)月時(shí)顯現(xiàn)，在到達(dá)36個(gè)月的過程中不斷加重共11.4%的患者確診或高度懷疑頜骨壞死NewEnglandJournalofMedicine,Volume353:99-102July7,2005原發(fā)疾病不同ONJ的發(fā)病率不同不同作者發(fā)表的368例持續(xù)使用雙膦酸鹽類藥物治療的分回顧析結(jié)果MedOralPatolOralCirBucal.2008May1;13(5):E318-24.多發(fā)性骨髓瘤46.5%轉(zhuǎn)移性乳腺癌 38.8%轉(zhuǎn)移性前列腺癌 6.2%

骨質(zhì)疏松癥 4.1%其他轉(zhuǎn)移性疾病 3.5%變形性骨炎 0.8%伊班膦酸鈉發(fā)生ONJ的幾率很少ONJ的發(fā)生率唑來膦酸鈉（zoledronate）帕米膦酸鈉（pamidronate）阿侖膦酸鈉（alendronate）利塞膦酸鈉（risendronate）伊班膦酸鈉（ibandronate）MedOralPatolOralCirBucal.2008May1;13(5):E318-24.95%的ONJ均發(fā)生在靜脈使用唑來膦酸和帕米膦酸的患者，其他的雙膦酸鹽類藥物極為罕見三腎功能損害腎毒性不是類效應(yīng)1使用雙膦酸鹽存在腎功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)，需要進(jìn)行腎功能監(jiān)測(cè)和臨時(shí)中斷治療1腎功能損傷可以進(jìn)展為腎衰竭、需要進(jìn)行腎臟透析、導(dǎo)致患者死亡1不同的BPs及不同的使用方法給腎臟造成的損傷程度不一致TheOncologist2005;10(suppl1):19–24唑來膦酸鹽對(duì)腎功能的影響唑來膦酸鹽04.7腎功能腎功能在使用唑來膦酸鹽的4.7個(gè)月中，腎功能下降停藥后，腎功能部分恢復(fù)鏡檢：中毒性急性腎小管壞死(ATN)KidneyInt.2003Jul;64(1):281-9.鑒于帕米膦酸和唑來膦酸不斷有引起急性腎壞死的報(bào)道，F(xiàn)DA和歐盟藥品評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)于2004年底，對(duì)上述兩藥的說明書進(jìn)行了修改，內(nèi)容上增加了腎毒性的警示，于每次用藥前后都應(yīng)進(jìn)行腎功能的監(jiān)測(cè)，一旦出現(xiàn)腎功能受損，應(yīng)減量或停藥。警告肌酐清除率(ml/min)<3030-60>60帕米膦酸鈉不推薦延長(zhǎng)輸注時(shí)間90mg2-4h唑來膦酸不推薦3.0-3.5mg4mg15min伊班膦酸鈉2mg1h4mg1h

6mg15minAnnOncol，2009，20(8):1303-1317The

Oncologist,2005,Vol.10,.suppl_1,19-24根據(jù)腎功能而進(jìn)行的使用方法的調(diào)整目錄雙膦酸鹽類藥物簡(jiǎn)介雙膦酸鹽藥物的不良反應(yīng)伊班膦酸鈉負(fù)荷劑量的應(yīng)用總結(jié)惡性腫瘤中骨轉(zhuǎn)移很常見腫瘤中骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率2中位生存時(shí)間月2-4骨髓瘤14470-956-54腎癌48020-2512黑色素瘤53314-456膀胱癌1000406-9甲狀腺癌4756048肺癌139430-406-7乳腺癌386065-7519-25前列腺癌155565-7512-53溶骨性增多硬化性增多1.FerlayJ,etal.IARCGlobocon2000.CancerIncidence,Mortality,andPrevalence.2.ColemanRE.CancerTreatRev.2001;27:165-176.3.ColemanRE.Cancer.1997;80:1588-1594.4.ZekriJetal.IntJOncol.2001;19:379-382.5-yearworldprevalence,

thousands1伊班膦酸鈉的腎臟安全性與安慰劑相當(dāng)研究持續(xù)時(shí)間(周)未出現(xiàn)腎功能惡化的患者比例(%)p=0.22靜脈使用伊班膦酸鈉治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的Ⅲ期隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：伊班膦酸鈉(6mg/3-4周)治療兩年，出現(xiàn)腎功能惡化的患者比例與安慰劑相當(dāng)TheOncologist2005;10(suppl1):14–18對(duì)于已存在腎功能不全的患者又如何呢？伊班膦酸鈉在腎衰竭的患者中有出色的腎臟安全性骨髓瘤患者常發(fā)生腎功能衰竭，發(fā)病時(shí)即有20%患者存在，在整個(gè)病程中會(huì)有50%的人發(fā)生腎功能衰竭在多發(fā)性骨髓瘤患者中選擇適當(dāng)?shù)碾p膦酸鹽藥物非常重要本研究中21例多發(fā)性骨髓瘤患者，基線時(shí)4例腎功能正常，17例腎功能不全，在靜脈注射伊班膦酸6mg后0、24、72小時(shí)監(jiān)測(cè)血清肌酐水平、αGST水平未出現(xiàn)明顯變化TheOncologist2005;10(suppl1):14–18？伊班膦酸鈉在終末期腎病的患者中的腎安全性

8例多發(fā)性骨髓瘤患者，年齡48-81歲，終末期腎病接受透析治療。于透析后分別接受2、4、或6mg伊班膦酸鈉靜滴治療，2天后再接受透析治療，伊班膦酸鈉每4周使用一次，觀察12周。

靜滴48小時(shí)后的血藥濃度降低了91.5%～95.2%，未出現(xiàn)藥物累積現(xiàn)象。5例觀察期后又繼續(xù)接受了5.6個(gè)月的治療（1-12個(gè)月）。Onkologie2009;32:482–486ng/ml血藥濃度負(fù)荷劑量使用時(shí)療效與腎臟安全性如何呢負(fù)荷劑量治療激素不敏感型前列腺癌骨痛快速?gòu)?qiáng)效安全

一項(xiàng)開放、前瞻性研究：25例激素不敏感型前列腺癌骨轉(zhuǎn)移痛患者，接受伊班膦酸鈉6mg靜脈滴注治療，連續(xù)3天，后續(xù)治療伊班膦酸鈉6mg每4周一次。

治療前治療后疼痛分6.5(5-10)2.0(0-4)Karnofsky評(píng)分55%(30–60%)80%(50–80%)ECOG評(píng)分2.9(2–4)1.3(0–2)

23例(92%)疼痛分降低，其中，9例(39%)疼痛完全消失，不需繼續(xù)使用止痛藥物，14例（60.9%）止痛藥物使用劑量降低。ProstateCancerProstaticDis5:231-235,2002伊班膦酸負(fù)荷劑量治療阿片耐受性骨痛

快速?gòu)?qiáng)效安全

18例惡性腫瘤晚期骨轉(zhuǎn)移患者（肺癌、乳腺癌、腎上腺癌、前列腺癌、脂肪肉瘤），應(yīng)用嗎啡類藥物400mg/d止痛效果不佳，頑固性骨痛持續(xù)存在。采用伊班膦酸鈉靜脈4mg/d連續(xù)4天強(qiáng)化治療。JClinOncology,2004,Vol22,No17(September1).3587-3592結(jié)果：7天內(nèi)患者疼痛分值顯著降低(P<0.001)，至少6周觀察期內(nèi)止痛持續(xù)有效，生存質(zhì)量明顯提高（P<0.05），未出現(xiàn)腎臟毒性，藥物耐受性良好。

負(fù)荷劑量治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移痛

臨床試驗(yàn)：13例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移痛患者，采用伊班膦酸鈉負(fù)荷劑量6mg/天，靜滴15min，連續(xù)3天強(qiáng)化治療。JClinOncol28,2010(suppl;abstre19507)

VAS疼痛評(píng)分

結(jié)果：7天內(nèi)患者疼痛分值顯著降低(P<0.01)，14天觀察期內(nèi)止痛持續(xù)有效，止痛藥物使用減少，未出現(xiàn)腎臟毒性，藥物耐受性良好。

負(fù)荷劑量治療泌尿系統(tǒng)癌癥骨轉(zhuǎn)移痛快速?gòu)?qiáng)效安全

一項(xiàng)開放、前瞻性研究中，共入組了53例泌尿系統(tǒng)癌癥患者，接受伊班膦酸鈉6mg靜脈滴注治療，連續(xù)3天，后續(xù)治療6mg

/4周，連續(xù)觀察20周。

2、[abstract897].EurJCancer1:S270,2003

(suppl5)1、SeminOncol2004，31:67-72結(jié)果：治療第2天，疼痛有效緩解率為83%，其中25％的患者疼痛完全緩解。第3天骨痛評(píng)分由6.8降低到2.5(P＜0.001）?；颊唧w能狀態(tài)改善，85%的患者止痛藥的使用劑量減少了1/2。伊班膦酸負(fù)荷劑量治療肺癌轉(zhuǎn)移性骨痛

快速?gòu)?qiáng)效安全30例肺癌轉(zhuǎn)移性骨痛靜脈注射伊班膦酸鈉6mg,連用3天，以后每3-4周1次伊班膦酸鈉6mg維持治療伊班膦酸鈉顯著緩解患者骨痛，改善患者生活質(zhì)量未出現(xiàn)腎臟毒性2007年4月我國(guó)發(fā)布腫瘤骨轉(zhuǎn)移診療專家共識(shí)伊班膦酸為目前惟一被推薦可以使用治療嚴(yán)重骨痛的雙膦酸鹽

該部專家共識(shí)由中國(guó)工程院院士孫燕院士牽頭，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作委員會(huì)（CSCO）發(fā)起并制定