hbv肝硬化抗病毒治療管理課件

HBV相關(guān)肝硬化抗病毒治療的綜合管理節(jié)選自《乙肝肝硬化專家共識》科技部十二五重大專項聯(lián)合課題組余雪平蘇智軍教授內(nèi)容治療目標(biāo)治療指征抗病毒治療藥物介紹安全性耐藥監(jiān)測及管理選藥原則患者隨訪、監(jiān)測和管理3治療目標(biāo)治療目標(biāo)總體治療目標(biāo)總體治療目標(biāo)是通過長期、最大限度地抑制HBV而阻止疾病進展，延緩和減少失代償期肝硬化、HCC或死亡等終點事件的發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量，延長生存期。代償期肝硬化的首要目標(biāo)阻止或延緩肝功能失代償和HCC的發(fā)生失代償性肝硬化的首要目標(biāo)維護或改善殘存的肝臟功能，延緩或減少肝硬化并發(fā)癥和HCC的發(fā)生以及對肝移植的需求6治療指征抗病毒治療減少早期肝硬化患者疾病進展7疾病進展發(fā)生率（％）月疾病進展發(fā)生率（％）月安慰劑17.7%NUCs7.8%P=0.001LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.疾病進展定義為：失代償期、肝癌、自發(fā)性細菌性腹膜炎、食管靜脈曲張、肝病引起的死亡。下降55.6%代償期肝硬化抗病毒治療指征HBeAg(+)HBeAg(-)2010中國指南1HBVDNA≥104cp/ml無論ALT正?；蛏逪BVDNA≥103cp/ml無論ALT正?；蛏?009AASLD2HBVDNA>2,000IU/ml（相當(dāng)104cp/ml），無論ALT正?；蛏?012APASL3HBVDNA>2,000IU/ml（相當(dāng)104cp/ml）2012EASL4只要HBVDNA可測，即使ALT正常，需考慮治療1.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志2011;5:13-242.AASLD.Hepatology,2009;50(3):p.661-23.APASL.HepatolInt.

2012;6(3):531–5614.EASL.JHepatol

2012;.57(1):167-85決定是否開始治療的唯一因素是HBVDNA水平抗病毒治療顯著降低CTP及MELD評分ETV與ADV治療慢性乙肝肝硬化失代償患者療效（048研究）96周結(jié)果Child-Turcotte-Pugh評分改善≥2分患者比例MELD評分改善Liaw,etal.Poster2662010APASLLiaw,etal.PosterPP13-1042011APASL.HepatolInt2011;5:3–558失代償肝硬化抗病毒治療指征指南指征2010中國指南1只要能檢出HBVDNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時應(yīng)用核苷(酸)類藥物抗病毒治療2009AASLD2HBVDNA可測的失代償肝硬化患者要求立即核苷類似物抗病毒治療，同時準(zhǔn)備肝移植2012APASL3若即將發(fā)生或已出現(xiàn)明顯的肝功能失代償，應(yīng)盡早開始抗病毒治療，推薦終身治療。2012EASL4無論HBVDNA水平的高低，都需治療，推薦終身治療，等待肝移植1.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志2011;5:13-242.AASLD.Hepatology,2009;50(3):p.661-23.APASL.HepatolInt.

2012;6(3):531–5614.EASL.JHepatol

2012;.57(1):167-85目前的抗病毒藥物干擾素普通干擾素α聚乙二醇干擾素α-2a聚乙二醇干擾素α-2b核苷（酸）類拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定替諾福韋酯核苷（酸）類藥物治療1年HBVDNA降幅1.ChangT-T,etal.NEnglJMed2006;354(10):1001-1010.2.LaiC-L,etal.NEnglJMed2006;354(10):1011-1020.3.MarcellinP,etal.NEnglJMed2008;359(23):2442-2455.4.MarcellinP,etal.NEnglJMed2003;348:808-816.5.HadziyannisSJ,etal.NEnglJMed2003;348:800-807.6.LaiC-L,etal.NEnglJMed2007;357:2576-2588.ETV是目前最強效的核苷類藥物ETV可改善乙肝肝硬化患者組織學(xué)、逆轉(zhuǎn)肝纖維化

組織學(xué)改善Ishak纖維化評分改善69例患者接受ETV治療3年以上并具有長期肝臟活檢數(shù)據(jù)（中位活檢時間6年）100%患者于進行長期活檢時達到HBVDNA<300拷貝/毫升96%的患者獲得組織學(xué)改善，88%的患者獲得肝纖維化改善73%96%患者比例(%)02040608010048周長期治療280周（3-7年）32%88%048周長期治療280周（3-7年）患者比例(%)20406080100組織學(xué)改善定義為：Knodell炎癥壞死評分下降≥2分，并且Knodell纖維化評分沒有惡化Ishak纖維化評分改善定義為：Ishak纖維化評分下降≥1分ChangTT,etal.HepatolInt2009;3:116(AbstractPE119),andposterpresentationatAPASL2009.安全性線粒體毒性是核苷（酸）類的共同安全隱患藥物腎毒性肌酸激酶升高骨密度降低LAM無有，3%的患者有3-4級CK升高3無ADV有，5年發(fā)生率3%-16%1無有，核苷酸治療（包括ADV和TDF）令68%的患者發(fā)生骨密度降低4LdT無有，7%的患者1年內(nèi)、12%的患者2年內(nèi)有3-4級CK升高3無ETV無無無TDF有，治療60月平均GFR降低11%2無有，核苷酸治療（包括ADV和TDF）令68%的患者發(fā)生骨密度降低41.HaNB,etal.Hepatology2009;50:1-8;2.VanBommelF,etal.AASLD2009;3.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志2011;5:13-244.ViganòM,etal.AASLD2010.Poster414.耐藥監(jiān)測及管理耐藥者疾病進展風(fēng)險更高隨機化后的時間

(月)疾病進展終點:HCC,肝臟失代償或死亡1.LiawY-F,etal.NEJM2004;351:1521-1531疾病進展(患者的%)耐藥者HCC風(fēng)險增高，有效挽救也難降低風(fēng)險1.GeorgeV.Papatheodoridis,etal.JournalofHepatology2010;53:348–356耐藥患者的生存率顯著低于無耐藥者P=0.001持續(xù)病毒抑制YMDD突變無病毒抑制無疾病生存率

P=0.001N=591.DiMarcoVetal.AntivirTher.2005;10(3):431-9選藥原則抗病毒治療藥物選擇干擾素在代償期肝硬化患者尚存有爭議。選擇干擾素時時應(yīng)十分慎重，建議治療前全面評估可能的風(fēng)險/獲益。禁用于失代償患者。核苷（酸）類藥物無論代償期或失代償期患者均可選擇條件許可，建議首選或優(yōu)選高效、低耐藥的藥物如ETV、TDF單藥長期治療，以最大程度地降低長期治療中耐藥發(fā)生的風(fēng)險。LaiCJ.GastroenterolClinNorthAm.2004;33(3):629-654.選擇強效、低耐藥、安全性高的核苷類似物L(fēng)AMADVETVLdT抗病毒活性+++++++++安全性++++++++++耐藥風(fēng)險++++++++++LAM=拉米夫定,ADV=阿德福韋,ETV=恩替卡韋,TBV=替比夫定1.AASLD.Hepatology,2009;50(3):p.661-2關(guān)于肝腎功能不全患者的治療肝功能不全患者目前無證據(jù)顯示已上市核苷類藥物需進行劑量調(diào)整腎功能不全患者應(yīng)進行劑量或給藥間隔調(diào)整輕度腎功能受損者，每2-3個月一次檢測血清肌酐和血磷；中重度腎功能受損者，每月檢測一次盡可能避免使用其他腎毒性藥物對長期使用阿德福韋或替諾福韋的患者，應(yīng)每3個月一次監(jiān)測血清肌酐和血磷水平。如肌酐水平超過基線值0.5mg/dL以上，或者血磷水平低于2.0mg/dL，如腎功能受損，優(yōu)先考慮換用其他核苷（酸）類似物，否則需根據(jù)eGFR對劑量或給藥時間間隔進行調(diào)整腎功能不全時的劑量調(diào)整拉米夫定阿德福韋恩替卡韋替比夫定替諾福韋劑量(mg/日)（e）GFR>50mL/min100mg/日?10mg/日0.5mg/日*?600mg/日300mg/日30-49mL/min50mg/日10mg/日0.25mg/日或0.50mg/兩日600mg/兩日300mg/48hrs10-29mL/min15-25mg/日10mg/兩日0.15mg/日或0.50mg/三日600mg/三日300mg/72-96hrs透析10mg/日10mg/周0.05mg/日或0.50mg/周600mg/周300mg/周患者隨訪、監(jiān)測和管理患者隨訪、監(jiān)測和管理HBV相關(guān)肝硬化臨床診斷、評估、抗病毒治療流程圖HBsAg陽性≥6月，目前HBsAg和/或HBVDNA仍為陽性攜帶者慢性乙型肝炎隱匿性慢性乙型肝炎臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、肝組織活檢、影像學(xué)檢查等證實存在肝硬化代償期肝硬化失代償期肝硬化可檢測到HBVHBVDNA≥104cp/ml或103cp/ml核苷（酸）類似物，干擾素禁用核苷（酸）類似物，干擾素慎用HBVDNA：初始治療后1-3月檢測1次，以后每3-6月1次。血清學(xué)指標(biāo)適時檢測。根據(jù)病情定期檢測生化指標(biāo)，應(yīng)用Child-Pugh和MELD模型等定期評估肝臟功能。定期監(jiān)測、評估肝硬化并發(fā)癥，并進行HCC篩查。定期監(jiān)測CPK、腎功能、血磷、淀粉酶等檢查，以及早發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。感染組織或臨床提示存在肝硬化——————治療指征（HBVDNA水平）——抗病毒治療藥物選擇——療效及安全性監(jiān)測患者隨訪、監(jiān)測和管理接上圖評