子宮內(nèi)膜癌分型上課講義

子宮(zǐgōng)內(nèi)膜癌分型山東大學(xué)(shāndōnɡdàxué)齊魯醫(yī)院楊興升第一頁，共30頁。子宮內(nèi)膜癌的“二元論”發(fā)病(fābìng)模式I型II型發(fā)生率80%15%高峰年齡50-60ys60-70ys雌激素有關(guān)無關(guān)肥胖常見罕見背景內(nèi)膜多為增生期多為萎縮期癌前病變EINEmGD組織學(xué)類型內(nèi)膜樣癌為主漿液性和透明細胞癌組織學(xué)分化低級別高級別疾病進展相對緩慢迅速染色體倍體二倍體多倍體遺傳家族因素HNPCCUK基因改變MSI,PTEN,K-ras,β-cateninP53,p16,IMP3，Her2/neu，Nrf2預(yù)后較好差第二頁，共30頁。子宮(zǐgōng)內(nèi)膜增生與子宮(zǐgōng)內(nèi)膜癌病理分類(fēnlèi)單純增生復(fù)雜增生不典型增生(簡單,復(fù)雜)第三頁，共30頁。子宮內(nèi)膜增生(zēngshēng)的結(jié)局

大多數(shù)增生保持穩(wěn)定或退化(18%,74%)各種增生發(fā)展為子宮(zǐgōng)內(nèi)膜癌的幾率分別為1%,3%,8%,29%不典型增生在10年內(nèi)有25%發(fā)展為子宮(zǐgōng)內(nèi)膜癌第四頁，共30頁。第五頁，共30頁。子宮(zǐgōng)內(nèi)膜漿液性癌的癌前病變子宮內(nèi)膜腺體異型增生(zēngshēng)（EmGD）是子宮內(nèi)膜漿液性癌的癌前病變。YiX,ZhengW.Endometrialglandulardysplasiaandendometrialintraepithelialneoplasia.CurrOpinObstetGynecol.2008;20(1):20-5.第六頁，共30頁。EmGD是指在良性子宮內(nèi)膜和漿液性子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)癌(EIC)之間的一種過渡性病變從組織學(xué)上來說，子宮內(nèi)膜腺體異型增生時細胞的非典型性介于靜止期子宮內(nèi)膜和EIC之間EmGD病變過程中發(fā)現(xiàn)一些形態(tài)學(xué)上沒有(méiyǒu)任何不典型性的內(nèi)膜腺體或腺上皮在p53染色后出現(xiàn)強陽性的現(xiàn)象ZhengW,etal.Endometrialglandulardysplasia:anewlydefinedprecursorlesionofuterinepapillaryserouscarcinoma:PartI:molecularfeatures.IntJSurgPathol2004;12:319–331.

第七頁，共30頁。BenignEndometrialGlandsEmGDEICEIC第八頁，共30頁。p53染色指數(shù)(zhǐshù)常介于正常子宮內(nèi)膜和漿液性上皮內(nèi)癌之間

EmGD

EICH&Ep53BenignEndometrium第九頁，共30頁。p53基因突變在p53印記腺體和子宮內(nèi)膜漿液性的腫瘤(zhǒngliú)病變中高度一致

REp53signaturesEmGDEIC/ESC*第十頁，共30頁。EmGD符合癌前病變(bìngbiàn)的特征依據(jù)類型癌前病變的特征EmGD表現(xiàn)自然史癌前病變不同于正常組織與RE相比，EmGD細胞有輕度異型性免疫學(xué)改變：p53,Ki67,IMP3,ER/PR等自然史癌細胞來自癌前病變且腫瘤發(fā)生于癌前病變之后與漿液性上皮內(nèi)癌EIC和ESC/UPSC高度相關(guān)同樣的p53基因突變在ESC發(fā)生以前自然史癌與其癌前病變必須有不同之處細胞核的異型性程度較EIC或ESC/UPSC低癌細胞中有更多的p53基因突變、基因雜合性缺失以及IMP3的表達臨床應(yīng)用癌前病變有相應(yīng)的診斷方法

客觀的診斷標準

必要時輔助p53,Ki67,ER/PR,或IMP3免疫組化臨床應(yīng)用癌前病變具有發(fā)展到癌的危險性與ESC同時發(fā)病的幾率高達53%伴有EmGD者，發(fā)生ESC的危險性增至9倍第十一頁，共30頁。子宮(zǐgōng)內(nèi)膜漿液性癌可能的發(fā)生模式P53signatureEmGDSerousEICESCProgressionDNAdamageP53mutationEpigeneticchangesDNAdamageP53mutation+expansion+proliferationDNAdamageP53&othermutations+expansion+proliferation+malignancyp53IHCH&E第十二頁，共30頁。Theclinicalandpathologicfeaturesofuterineserouscarcinomaandhigh-gradeserousovariancarcinoma(HGSOC)arequitesimilar.

Highfrequencyof

TP53

mutationsissharedacrossthesetumorsubtypes(uterineserous,91%;ovarianserous,96%)verylowfrequencyof

PTEN

mutations(uterineserouscarcinoma,2%;HGSOC,1%)Differencesincludeahigherfrequencyof

FBXW7,PPP2R1A,and

PIK3CA

mutationsinuterineserouscomparedtoHGSOCs第十三頁，共30頁。輸卵管來源？38例單純USC的雙側(cè)輸卵管進行(jìnxíng)SEE-FIM(SectioningandExtensivelyExaminingtheFIMbria)，并對非腫瘤性子宮內(nèi)膜進行(jìnxíng)徹底病理學(xué)檢查、P53免疫組化EIC(Endometrialintraepithelialcarcinoma)58%（22/38）;Endometrialp53fociwereidentifiedin3patients.29%(11/38)輸卵管受累;其中9輸卵管壁受累或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而無STICSTICwasidentifiedin3patients(8%).furthersupportingEICasaprecursorlesiontoUSC.STICwaspresentin8%,suggestingthatthefallopiantubemayinfactrepresenttheprimarylesioninaminorityofpatientswithUSC.Thisfindingmayaccountfortheearlymultifocaldiseasedistributionobservedinthesepatients.第十四頁，共30頁。現(xiàn)有子宮(zǐgōng)內(nèi)膜癌分型存在的問題I型子宮內(nèi)膜癌中并非都與雌激素相關(guān)，臨床實踐中可見少部分I型子宮內(nèi)膜癌患者沒有任何內(nèi)分泌－代謝紊亂的表現(xiàn)，其腫瘤細胞分化差，周圍內(nèi)膜呈萎縮性表現(xiàn)，有學(xué)者認為(rènwéi)應(yīng)將這類子宮內(nèi)膜癌歸入II型；而相反，II型子宮內(nèi)膜癌中也有少部分繼發(fā)于增生性子宮內(nèi)膜之上，似乎與雌激素相關(guān)在子宮內(nèi)膜癌的WHO分類7中還存在其他類型的子宮內(nèi)膜癌，如混合型子宮內(nèi)膜癌，移形細胞癌，小細胞癌及未分化癌，它們雖然罕見，但并不應(yīng)排除在子宮內(nèi)膜癌的分型之外第十五頁，共30頁?，F(xiàn)有的子宮內(nèi)膜癌分型是基于流行病學(xué)研究之上的臨床病理分型，它揭示了子宮內(nèi)膜癌最常見的兩種臨床表象子宮內(nèi)膜細胞是如何癌變，又是如何賦予對雌激素的不同反應(yīng)性的？除了上述提及的兩型子宮內(nèi)膜癌以外，是否還有其他類型的子宮內(nèi)膜癌存在？對于非激素依賴的II型子宮內(nèi)膜癌，是否還可以進一步劃分(huàfēn)為各種亞型，發(fā)現(xiàn)更為精確的分子特性？I型子宮內(nèi)膜癌是否應(yīng)進一步分亞型？第十六頁，共30頁。

第十七頁，共30頁。精準醫(yī)學(xué)---在充分考慮每個病人個體的基因，環(huán)境和生活方式等前提下量體裁衣地制定個性化精確治療和預(yù)防方案全基因組DNA序列全外顯子組DNA序列、表達譜小RNA表觀遺傳修飾蛋白質(zhì)組代謝組檢測癌癥(áizhènɡ)的精準治療：正確的時間，正確的藥物針對正確的人進行正確的治療第十八頁，共30頁?；诨?jīyīn)特征的子宮內(nèi)膜癌分類子宮內(nèi)膜癌二元論分型，基因突變特征(tèzhēng)I型：PTEN,

FGFR2,

ARID1A,

CTNNB1,

PIK3CA,PIK3R1和KRASII型：

TP53,

PIK3CA,和

PPP2R1A

早期高危術(shù)后輔助治療漿液性癌—CT內(nèi)膜樣癌---RT部分患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)第十九頁，共30頁?；诨?jīyīn)特征的子宮內(nèi)膜癌分類TCGA(TheCancerGenomeAtalas)POLE,mostlyinvolvedincellularmetabolismMSI,decreased

MLH1

mRNAexpression

CNlow，elevatedprogesteronereceptor(PGR)expressionCNhigh，exhibitedthegreatesttranscriptionalactivityexemplifiedbyincreasedcellcyclederegulation(CCNE1,PIK3CA,MYC,and

CDKN2A)and

TP53mutationincludedmostserousandserous-likeendometrioidtumors

第二十頁，共30頁。第二十一頁，共30頁。Somaticcopynumberalterationsinendometrialcarcinomas94%(50/53)漿液性癌、62%(8/13)混合性癌為CN-H另有12%子宮內(nèi)膜樣癌為CN-H,包括24%G3、5%G1/2內(nèi)膜樣癌提示子宮內(nèi)膜樣癌存在與傳統(tǒng)組織學(xué)分類和細胞(xìbāo)分級完全不同的亞群第二十二頁，共30頁。2名病理學(xué)專家對TCGA研究中所涉及的75例FIGOG3子宮內(nèi)膜樣腺癌進行形態(tài)學(xué)再評價：55例一致，6例不一致，14例不肯定其中6例符合漿液性癌形態(tài)學(xué)特征，但僅有2例符合漿液性癌基因?qū)W特征，另4例為典型的子宮內(nèi)膜樣癌基因?qū)W特征CN-H組15例中,2例形態(tài)學(xué)及基因?qū)W均符合漿液性癌特征，而另外(lìnɡwài)13例至少有1位病理學(xué)家判定為子宮內(nèi)膜樣癌CN-L組一致性最好(90%;κ=0.9),(POLE:62%,κ=0.55;microsatelliteinstability-high:78%,κ=0.74;andCN-H:53%,κ=0.48)Thisreviewconfirmsthatmosthigh-gradeendometrialcarcinomasdiagnosedbyTCGAasFIGOGrade3endometrioidcarcinomaareindeedendometrioidcarcinomasbymorphologyandgenotype,andthatthereproducibilityofhistologicdiagnosisbetweenpathologistsvariesbetweentheTCGA-integratedgenomicclusters第二十三頁，共30頁。

RNAsequencing

‘mitotic’,‘hormonal’,and‘immunoreactive’Elevatedprogesteronereceptor(PGR)expressionwasnotedintheCNlowcluster,suggestingresponsivenesstohormonaltherapy—hormonalTheCNhighcluster,whichincludedmostserousandserous-likeendometrioidtumors,exhibitedthegreatesttranscriptionalactivityexemplifiedbyincreasedcellcyclederegulation(e.g.

CCNE1,PIK3CA,MYC,and

CDKN2A)and

TP53mutation.ThisisconsistentwithreportsthatelevatedCDKN2Acandistinguishserousfromendometrioidcarcinomas.Approximately85%ofcasesintheCNhighclustersharedmembershipwiththe‘mitotic’mRNAsubtype.第二十四頁，共30頁。第二十五頁，共30頁。ultra-mutatedgroupwithunusuallyhighmutationrates(232×10?6

mutations/Mb)andauniquenucleotidechangespectrum;ahypermutatedgroup(18×10?6

mutations/Mb)ofMSItumors,mostwith

MLH1

promotermethylation;agroupwithlowermutationfrequency(2.9×10?6

mutations/Mb)andmostofthemicrosatellitestable(MSS)endometrioidcancers;agroupthatconsistsprimarilyofserous-likecancerswithextensiveSCNA(copy-numbercluster4)andalowmutationrate

Exomesequenceanalysis---Basedonacombinationofs