制藥工程專業(yè)英語Unit5備課講稿

TheprofessionalEnglishofpharmaceuticalengineeringWangXinliangEastChinauniversityofscienceandtechnology05.03.2012第一頁，共36頁。Wordsattritionrateindicationsnewchemicalentitiesdifferentiationformularytoxicitytoxicologydossierdosageformsynergismantagonismgenotoxicologycarcinogenicityabnormalitypharmacypharmacognosypharmacodynamicspharmacokineticspharmacotherapeutics淘汰率n.適應(yīng)癥新化學(xué)實體（新化合物）n.區(qū)別；變異n.公式集；處方(chǔfāng)集n.毒性n.毒物學(xué)；毒理學(xué)n.檔案，卷宗；病歷表冊劑型；藥物劑型n.協(xié)調(diào)作用n.拮抗作用(反協(xié)調(diào)作用)n.基因毒理學(xué)n.致癌性；致癌毒性n.異常；畸形n.藥劑學(xué)；制藥業(yè)n.生藥學(xué)n.藥效學(xué)n.藥物(代謝)動力學(xué)n.[臨床]藥物治療學(xué)第二頁，共36頁。1.引言藥品開發(fā)是一個非常復(fù)雜的過程，需要在廣泛的不同功能性團(tuán)隊之間進(jìn)行大量的協(xié)調(diào)和溝通。這個過程是昂貴的，特別是在臨床開發(fā)的后期階段，其中涉及到對數(shù)百名病人的研究。據(jù)目前的估計，一個新藥的開發(fā)成本約2.3億美元（1987年的美元），并且從起動(qǐdònɡ)臨床前的開發(fā)階段到首次上市（不包括監(jiān)管延遲），需要花費7-10年。1.Introduction

DrugDevelopmentisaverycomplexprocessrequiringagreatdealofcoordinationandcommunicationbetweenawiderangeofdifferentfunctionalgroups.Itisexpensive,

particularlyinthelaterphasesofclinicaldevelopment,wherestudiesinvolvehundredsofpatients.Itiscurrentlyestimatedthatthedevelopmentofanewdrugcostsabout$230million(1987dollars)andtakessomewherebetween7and10yearsfrominitiationofpreclinicaldevelopmenttofirstmarketing(excludingregulatorydelays).Unit5DrugsDevelopment(I)第三頁，共36頁。藥物開發(fā)是一項高風(fēng)險業(yè)務(wù)，雖然（淘汰）比率不斷上升，在完成了首次人體研究的每十個新化學(xué)實體中，大約只有(zhǐyǒu)一個會成為產(chǎn)品。隨著候選藥物開發(fā)的進(jìn)行，失敗的風(fēng)險在前進(jìn)的道路上，會象跨欄似的降低。失敗的典型原因包括：不可接受的毒性，缺乏功效，或不比競爭產(chǎn)品有優(yōu)勢（圖1）。

Drugdevelopmentisahigh-riskbusiness;althoughtherateisincreasing,onlyaboutONEoutofeveryTENnewchemicalentitiesstudiedinhumanbeingsforthefirsttimewilleverbecomeaproduct.Asadrugcandidateprogressesthroughdevelopmenttherisksoffailuredecreaseas‘hurdles’areovercomealongtheway.Typicalreasonsforfailureincludeunacceptabletoxicity,lackofefficacy,orinabilitytoprovideadvantagesovercompetitiveproducts(Fig.1).第四頁，共36頁。圖1.淘汰率和終止(zhōngzhǐ)的原因

AttritionRateofNewChemicalEntities(NCE‘s)enteringdevelopment.OnaverageonlyaboutIin400~1000compounds.進(jìn)入開發(fā)階段的新化學(xué)實體（NCE’S）的淘汰率。平均每400~1000個所合成的化合物只有(zhǐyǒu)1個能進(jìn)入開發(fā)過程。第五頁，共36頁。（不包括抗感染藥）NCE’S開發(fā)終止的原因：1：缺乏療效2：藥代動力學(xué)3：動物毒性(dúxìnɡ)4：其他因素5：對人的不良影響6：商業(yè)上的原因

ReasonsforterminationofdevelopmentofNCE’s(excludinganti-infectives)1:Lackofefficacy2:Pharmacokinetics3:Animaltoxicity4:Miscellaneous5:Adverseeffectsinman6:Commercialreasons第六頁，共36頁。2.開發(fā)的規(guī)劃對候選(hòuxuǎn)藥物是否有可能提供有競爭力的優(yōu)勢方面的評估，首先強(qiáng)調(diào)的需要是達(dá)到一整套的產(chǎn)品目標(biāo)或目標(biāo)產(chǎn)品的特性。應(yīng)當(dāng)特別注意競爭者（指藥物）之間的差異。隨著對有限的處方、醫(yī)療保健費用以及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)（本章稍后討論）的日益關(guān)注（強(qiáng)調(diào)），這種情況變得越來越重要。

2.Planningfordevelopment

Assessmentofwhetheradrugcandidateislikelytoprovidecompetitiveadvantageshighlightstheneedfirsttohaveinplaceasetofproduct‘goals’ortargetproductprofile.Particularattentionshouldbepaidtothedifferentiationfromcompetitors.Thisisbecomingmoreandmorecriticalwiththeincreasingemphasisonlimitedformularies，healthcarecosts,andpharmacoeconomics(discussedlaterinthechapter).第七頁，共36頁。包括諸如每日一次給藥、更快的起效作用、比主要競爭者具有更低副作用的特性等目標(biāo)在內(nèi)，（藥物開發(fā)(kāifā)的）目的特性將定義候選藥物將被開發(fā)(kāifā)的（疾?。┻m應(yīng)癥。隨著候選藥物的開發(fā)(kāifā)階段的進(jìn)展，以及候選藥物或競爭藥物的新數(shù)據(jù)的獲得，（藥物開發(fā)(kāifā)的）目的特性可以再定義或修正。合乎邏輯的下一個步驟就是明確開發(fā)(kāifā)戰(zhàn)略，例如，哪個（疾病）適應(yīng)癥要優(yōu)先開發(fā)(kāifā)，以哪些國家作為藥物的目標(biāo)市場，然后確定能獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)和商業(yè)成功的必要核心臨床研究（內(nèi)容）。Atargetprofilewilldefinetheindication(s)thatadrugcandidatewillbedevelopedfor,

alongwithgoalssuchasonceadaydosing,fasteronsetofaction,bettersideeffectprofilethanamajorcompetitor.Thetargetprofilecanberefinedandrevisedasadrugcandidatemovesthroughdevelopmentandnewdataonthedrugcandidateorcompetitorsbecomeavailable.Thelogicalnextstepsaretodefinethedevelopmentstrategy,forexample,whichindicationstodevelopfirst,whichcountriestoaimtomarketthedruginandthentodefinethecoreclinicalstudiesnecessarytoachieveregulatoryapprovalandcommercialsuccess.第八頁，共36頁。本章將描述一個新藥成功開發(fā)過程所需的主要活動。所有這些活動，其中(qízhōng)許多是相互依存的，需要認(rèn)真規(guī)劃和協(xié)調(diào)。與高質(zhì)量數(shù)據(jù)的收集打交道的速度是成功的關(guān)鍵。確定需要測定花費時間來獲得登記的活動的步驟，以項目管理術(shù)語而言，被稱為關(guān)鍵步驟。在研究開始之前，計劃和準(zhǔn)備、并監(jiān)控和管理問題以確保關(guān)鍵步驟如期進(jìn)行，這是非常重要。

Thischapterwilldescribethemainactivitiesrequiredforsuccessfuldevelopmentofanewdrug.Alltheseactivities,manyofwhichareinterdependent,needtobecarefullyplannedandco-ordinate.Speedtomarketwithcollectionofhighqualitydataiscriticalforsuccess.Thepathofactivitieswhichdeterminethetimeitwilltaketogettoregistrationiscalled,inprojectmanagementterms,thecriticalpath.Itisvitaltoplanandpreparebeforestudiesbeginandtomonitorandmanageproblemssoastoensurethatthecriticalpathremainsonschedule.第九頁，共36頁。由于增加的經(jīng)濟(jì)壓力和競爭強(qiáng)度，企業(yè)探索如何縮短這一關(guān)鍵步驟是重要的。并行開展這些(zhèxiē)活動，或?qū)⑼ǔ０错樞蜷_展的研究進(jìn)行重疊，往往會涉及到風(fēng)險的增加；但節(jié)省時間的紅利可以使這種戰(zhàn)略值得做。新藥開發(fā)的關(guān)鍵步驟貫穿于化合物的初期合成、亞急性毒理學(xué)研究和隨后的臨床計劃。一個展示典型的候選藥物的關(guān)鍵步驟活動的圖表如Fig.2所示。Withincreasedeconomicpressuresandcompetitiveintensityitisimportantforcompaniestoexplorewaystoshortenthiscriticalpath.Runningactivitiesinparallel,oroverlappingstudieswhichwouldusuallyrunsequentially,ofteninvolvesanincreaseinriskbutthedividendsintime-savingcanmakesuchstrategiesworthwhile.Thecriticalpathfordevelopmentofanewdruggenerallyrunsthroughtheinitialsynthesisofcompound,subacutetoxicologystudies,andtheclinicalprogram.AchartshowingthecriticalpathactivitiesforatypicaldrugcandidateisshowninFig.2.第十頁，共36頁。

ADMEisanacronyminpharmacokineticsandpharmacologyforabsorption,distribution,metabolism,andexcretion,anddescribesthedispositionofapharmaceutical

compoundwithinanorganism.Thefourcriteriaallinfluencethedruglevelsandkineticsofdrugexposuretothetissuesandhenceinfluencetheperformanceandpharmacologicalactivityofthecompoundasadrug.11第十一頁，共36頁。“ADME”即“毒藥物動力學(xué)”，指機(jī)體對外源化學(xué)物的吸收、分布、代謝及排泄等過程；這些過程可能同時發(fā)生?？筛爬樗幬锏霓D(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化，或稱為機(jī)體對藥物的處置。藥動學(xué)研究所反映出的藥物在動物或者人體內(nèi)(tǐnèi)的動態(tài)變化規(guī)律，除了可作為藥效學(xué)和毒理學(xué)研究的借鑒外，也是指導(dǎo)新藥研究與開發(fā)，進(jìn)行先導(dǎo)化合物的設(shè)計和篩選，以及申報臨床研究或進(jìn)一步申報生產(chǎn)所必須提交的重要資料。對外源化學(xué)物ADME過程的研究有重要意義：1、可能用來確定與毒性發(fā)生有關(guān)的靶器官或組織的暴露特征。2、可能為在其他的毒性研究的劑量選擇提供有用數(shù)據(jù)。3、有助于闡明兩種或兩種以上外源化學(xué)物聯(lián)合毒作用的機(jī)制。4、可通過改變外源化學(xué)物ADME過程，以預(yù)防和治療外源化學(xué)物中毒。12第十二頁，共36頁。下列各部分突出了和藥物開發(fā)工作的具體目標(biāo)和活動內(nèi)容(nèiróng)。在每個技術(shù)學(xué)科里的活動按時間前后排列的順序大致作了介紹。在任何時候，在所有這些領(lǐng)域的工作可能是平行進(jìn)行。這些大多數(shù)工作的時序和所出成果對其他學(xué)科里的工作有著直接的影響。

Thefollowingsectionshighlighttheobjectivesandactivitiesofdrugdevelopmentwork.Activitieswithineachtechnicaldisciplinearedescribedbroadlyinchronologicalorder.Atanyonetime,workinallthesedisciplinesmaybeproceedinginparallel.Thetimingandoutcomeofmuchoftheworkhasdirectimpactonworkinotherdisciplines.第十三頁，共36頁。藥物開發(fā)的主要階段是臨床前期（化合物可給人體服藥前的所需的研究）、I階段（通常在健康志愿者身上的臨床研究）、Ⅱ期（病人身上的初期療效和安全性和治療劑量調(diào)查研究）和Ⅲ期（在幾百個病人的研究）。然后附述一個由國家監(jiān)管當(dāng)局隨后審查的上市申請(shēnqǐng)檔案的匯編。ThemajorphasesofdrugdevelopmentarePreclinical(studiesrequiredbeforethecompoundcanbedosedinhumans),PhaseI(clinicalstudiesusuallyinhealthyhumanvolunteers),PhaseⅡ(initialefficacyandsafetyanddosefindingstudiesinpatients)，andPhaseⅢ(studiesinseveralhundredpatients).Therethenfollowsassemblyofamarketingapplicationdossierforsubsequentreviewbycountryregulatoryauthorities.第十四頁，共36頁。3．化學(xué)品的開發(fā)候選藥物的快速開發(fā)是取決于足夠數(shù)量的化合物的可獲得性。該化合物的純度需要達(dá)到一定的標(biāo)準(zhǔn)，以便它用于安全性（毒理學(xué)）、藥學(xué)的和臨床的研究。最初，化學(xué)家將進(jìn)行小到中等規(guī)模的研究，考察采用幾種不同(bùtónɡ)方法制備該化合物，以便確定該化合物的最佳合成路線。

3.ChemicaldevelopmentRapiddevelopmentofadrugcandidateisdependentontheavailabilityofsufficientquantityofthecompound.Thepurityofcompoundneedstoreachcertainstandardsinorderforittobeusedinsafety(toxicology),pharmaceutical,andclinicalstudies.Initially,chemistswillworkonasmalltomediumscaletoinvestigateproductionofthecompoundbyseveraldifferentmethodssoastoidentifytheoptimumrouteforsynthesizingthecompound.第十五頁，共36頁。這里“最佳”可能意味著多種因素的組合，例如，最有效，最便宜的安全，或產(chǎn)生最少的廢物。最終(zuìzhōnɡ)產(chǎn)品和中間體及雜質(zhì)的分析在確定最佳的合成方法起著關(guān)鍵作用。分析方法的開發(fā)和驗證對于支持工藝開發(fā)和保證原料藥的純度是必要的。

‘Optimum’heremaymeanacombinationofseveralfactors,forexample,mostefficient,

cheapestsafe,orthatproducingminimalwaste.Analysisofthefinalproductaswellasintermediatesandimpuritiesplaysakeyroleinidentifyingthebestmethodofsynthesis.Developmentandvalidationofanalyticalmethodsarenecessarytosupportprocessdevelopmentandguaranteethepurityofthedrugsubstance.第十六頁，共36頁。在某些情況下，雜質(zhì)的含量可能高得令人無法接受，要么需要開發(fā)改進(jìn)的純化程序(chéngxù)，要么需要對合成過程大量調(diào)整。其主要目的是確?；衔锏某煞挚芍?，最終所制備的物料盡可能的純凈。

Insomecaseslevelsofimpuritiesmaybeunacceptablyhighandeitherimprovedpurificationprocedureswillneedtobedevelopedorthesyntheticprocessmayrequiresignificantalterations.Themainaimistoensurethatthecompositionofcompoundisunderstoodandthatultimatelythematerialthatispreparedisaspureaspossible.第十七頁，共36頁。隨著候選藥物開發(fā)的進(jìn)展，所需化合物的數(shù)量越來越大。不同測試所需的物料的數(shù)量，往往取決于化合物的實際效力和劑型。中試工廠可以被看作是一個小型規(guī)模的制造機(jī)構(gòu)。在轉(zhuǎn)入中試工廠前，需要對化學(xué)合成進(jìn)行(jìnxíng)廣泛的評估和測試，以確保任何的改變和危害降至最低。Asadrugcandidateprogressesthroughdevelopment,largerandlargeramountsofcompoundarerequired.Theamountofmaterialrequiredfordifferenttestswilloftendependontheactualpotencyanddosageformofthecompound.Apilotplantcanberegardedasamini-manufacturingset-up.Beforetransferringtoapilotplant,extensiveevaluationandtestingofthechemicalsynthesisisundertakentoensurethatanychangesandhazardsareminimized.第十八頁，共36頁。（制備）程序要優(yōu)化，特別注重開發(fā)環(huán)境可接受的處置廢棄物的方法。一旦被批準(zhǔn)和銷售，藥品的生產(chǎn)所用的大量原料藥，其商業(yè)化生產(chǎn)將可能采取更大規(guī)模進(jìn)行或在登記的制造(zhìzào)工廠進(jìn)行。Proceduresareoptimized,particularattentionbeingpaidtodevelopingenvironmentallyacceptablewaysofdisposingofwasteproducts.Commercialproductionofbulkdrugsubstanceforproductionofadrug,onceapprovedandmarketed,willlikelytakeplaceonalargerscaleorataregisteredmanufacturingplant.第十九頁，共36頁。4．配方開發(fā)藥物的劑型(jìxíng)，是指病人服用藥物的方式。存在形式繁多的從貼劑到吸入到鼻腔內(nèi)藥品的可能的劑型(jìxíng)。較常見的劑型(jìxíng)包括口服片劑或膠囊、口服液、外用藥膏或霜劑、和注射劑。或特定候選藥物所的劑型(jìxíng)或形態(tài)的選擇在將目標(biāo)特性中也要被定義。

4.FormulationdevelopmentThedosageformofadrugistheformbywhichitisadministeredtothepatient.Thereareavastarrayofpossibledosageformsrangingfromtransdermalpatchestoinhalerstointranasalmedicines.Themorecommondosageformsincludeoraltabletsorcapsules,oralliquids,topicalointmentsorcreams,andinjectables.Thedosageformorformschosenforaparticulardrugcandidatewillbedefinedinthetargetprofile.第二十頁，共36頁。有時，一個更簡單(jiǎndān)的劑型，例如口服液，會被選擇來進(jìn)行早期人類臨床研究。在藥物開發(fā)過程的早期的、高風(fēng)險階段，這可以節(jié)省時間和預(yù)付成本。后期的臨床研究將使用預(yù)期要銷售的劑型。

Sometimesamoresimpledosageform,forexample,anoralsolution,ischosenforearlyclinicalstudiesinhumanbeings.Thismaysavetimeandupfrontcostsatanearly,high-riskstageofthedrugdevelopmentprocess.Laterclinicalstudieswouldusetheexpectedmarketeddosageform.第二十一頁，共36頁。無論是什么劑型，藥物和其他物料的組合構(gòu)成它必須符合一定標(biāo)準(zhǔn)。最重要的標(biāo)準(zhǔn)之一是有足夠的穩(wěn)定性。這意味著，預(yù)先確定的效力水平必須，例如，兩年或三年后，能繼續(xù)(jìxù)保持。一種劑型所產(chǎn)生的穩(wěn)定劑數(shù)據(jù)將決定它的保質(zhì)期（貯藏壽命）和推薦的儲存條件。在開發(fā)的早期，其保質(zhì)期可能僅限于數(shù)月。只要藥品的使用期限足以超過臨床研究或研究的階段，這就不會是個問題。

Whateverthedosageform,thecombinationofdrugandothermaterialswhichconstituteitmustfulfilcertaincriteria.Oneofthemostimportantisthatofadequatestability.Thatmeansapredeterminedpotencylevelmustremainafter,forexample,twoorthreeyears.Thestabilitydatageneratedonadosageformwilldetermineitsshelf-lifeandrecommendedstorageconditions.Earlyindevelopmenttheshelf-lifemaybelimitedtoseveralmonths.Thiswillnotbeaproblemprovideditissufficienttocoveruseofthedrugoverthedurationoftheclinicalstudyorstudies.第二十二頁，共36頁。5．藥理學(xué)在候選藥物考慮到人之前，它對主要系統(tǒng)的藥理作用研究往往在大量的物種上進(jìn)行了研究。所研究的身體系統(tǒng)包括心血管的，呼吸的和神經(jīng)系統(tǒng)；對總體(zǒngtǐ)行為的影響也會研究。

5.PharmacologyBeforeadrugcandidateisgiventoman，itspharmacologicaleffectsonmajorsystemsareofteninvestigatedinanumberofspecies.Thebodysystemsstudiedincludecardiovascular,

respiratory,andnervoussystems;theeffectsongrossbehaviorcanalsobestudied.第二十三頁，共36頁。由于它們的特殊的作用或者因為它們的共同使用，有時進(jìn)行實驗是為了理解候選藥物(yàowù)是否對其他藥物(yàowù)的作用有干擾，這些藥物(yàowù)可能要與候選藥物(yàowù)同時服用。應(yīng)當(dāng)對藥物(yàowù)的任何協(xié)同作用或拮抗作用進(jìn)行研究，任何必要的警告必須發(fā)布給臨床研究者。（這可能被認(rèn)為有必要在臨床研究進(jìn)一步研究這些作用，以及任何潛在的或已被證明的藥物(yàowù)相互作用可能記錄在藥物(yàowù)的產(chǎn)品標(biāo)簽上。）Experimentsaresometimesconductedtoseewhetherthedrugcandidateinterfereswiththeactionsofothermedicineswhich,becauseoftheirspecificeffectsorbecauseoftheircommonuse,arelikelytobetakenconcurrentlywiththedrugcandidate.Anysynergismorantagonismofdrugeffectsshouldbeinvestigated,andanynecessarywarningissuedtoclinicalinvestigators.(Itmaybejudgednecessarytoinvestigatesucheffectsfurtherinclinicalstudies,andanypotentialorprovendruginteractionsarelikelytobenotedintheproductlabelingforthedrug.)第二十四頁，共36頁。特別是如果該候選藥物的治療窗寬很小時，確定一種物質(zhì)可能應(yīng)用于過劑量的管理(guǎnlǐ)的情況，這也可能是適當(dāng)?shù)?。Itmayalsobeappropriatetoidentifyasubstanceforpossibleuseinthemanagementofoverdosage,particularlyifthetherapeuticmarginofthedrugcandidateissmall.第二十五頁，共36頁。6．安全性評價在藥品開給人服用前所開展的動物毒理學(xué)測試的目標(biāo)，是為了排除不可接受的毒性化合物，識別潛在的靶器官和藥物不良反應(yīng)的時序。這意味著，在早期人類研究中這些器官和組織可以特別注意而得到監(jiān)測。對有毒作用(zuòyòng)是可逆的還是不可逆轉(zhuǎn)的、它們是否可以預(yù)防的、（如果可能的話）毒理學(xué)作用(zuòyòng)機(jī)制的確定，是重要的。使藥物在人類的血中濃度和各種動物物種的血中濃度的響應(yīng)建立相互關(guān)聯(lián)也是重要的。

6.SafetyevaluationTheobjectiveofanimaltoxicologytesting,carriedoutpriortotheadministrationofadrugtoman,istorejectcompoundsofunacceptabletoxicityandtoidentifypotentialtargetorgansandtimingsforadverseeffectsofthedrug.Thismeansthatinearlyhumanstudiestheseorgansandtissuescanbemonitoredwithparticularattention.Itisimportanttoestablishwhethertoxiceffectsarereversibleorirreversible,whethertheycanbepreventedand,ifpossible,themechanismofthetoxicologicaleffects.Itisalsoimportanttointerrelatedrugresponsetobloodlevelsinhumansandbloodlevelsinvariousanimalspecies.第二十六頁，共36頁。對于在人候選藥物評價所需的毒理學(xué)研究，將與所推薦的臨床應(yīng)用時的給藥途徑和臨床研究的治療持續(xù)時間有關(guān)。劑量的大小和使用頻率，以及毒理學(xué)研究的持續(xù)時間在人體獲準(zhǔn)測試的主要決定因素。許多國家，包括英國、美國、澳大利亞和北歐國家，都有涉及在人類(rénlèi)治療持續(xù)時間和需要在兩個物種中進(jìn)行的毒性研究的時間長短的監(jiān)管指南。指南的要點引用在隨后的章節(jié)里。Thetoxicologicalstudiesrequiredfortheevaluationofadrugcandidateinmanwillberelevanttoitsproposedclinicaluseintermsofrouteofadministrationanddurationoftreatmentoftheclinicalstudies.Thesizeandfrequencyofthedosesandthedurationofthetoxicologystudiesaremajordeterminantsofpermissibletestsinman.Countries,includingUK,USA,Australia,andNordiccountries,haveregulatoryguidelineswhichrelatethedurationoftreatmentallowedinmantothelengthoftoxicitystudiesrequiredintwospecies.Pointsfromtheguidelinesarereferencedinthesubsequentsections.第二十七頁，共36頁。最初，增加測試物質(zhì)劑量的藥理作用建立于少量動物的急性毒性研究，一般采用(cǎiyòng)兩種給藥途徑（一種用于人體）。（所得的）結(jié)果給隨后的慢性毒性試驗，提供了一個最大耐受劑量的參考值，有助于劑量水平的選擇，以及確定靶標(biāo)器官。Initially,thepharmacologicaleffectsofincreasingdosesofthetestsubstancesareestablishedinacutetoxicitystudiesinsmallnumbersofanimals,generallyusingtworoutesofadministration(onebeingthatusedinman).Resultsprovideaguidetothemaximumtolerateddosesinsubsequentchronictoxicitytests,aidselectionofdoselevels,andidentifytargetorgans.第二十八頁，共36頁。隨后的亞急性毒性試驗的主要目的是確定候選藥物在動物長期給藥后是否有足夠的耐受性，從而作為對人類可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)的參考。使用與人相同的給藥途徑，在先于人的該化合物的給藥前，兩個物種（一個為非嚙齒類）的兩到四個星期（每日劑量）的研究(yánjiū)是必需的。三個劑量水平通常是必要的：每天的低劑量應(yīng)是所期望的治療劑量的低一數(shù)量級，最高劑量應(yīng)顯示出一定的毒性。Themainaimofthesubsequentsub-acutetoxicitytestsistodeterminewhetherornotthedrugcandidateisadequatelytoleratedafteradministrationtoanimalsforaprolongedperiodasaguidetopossibleadversereactionsinman.Twotofourweek(dailydosing)studiesarerequired,usingthesamerouteofadministrationasinman,intwospecies(onenon-rodent)priortoadministrationofthecompoundtoman.Threedoselevelsareusuallynecessary:thelowdailydoseshouldbealowmultipleoftheexpectedtherapeuticdose,andthehighestdoseshoulddemonstratesometoxicity.第二十九頁，共36頁。評價新化學(xué)實體的通用指南應(yīng)該是一個為期14天以上毒理學(xué)研究需要支持正常的志愿者在第I階段的單劑量接觸一個新的候選藥物。支持7至10天時間的臨床(línchuánɡ)研究，要求為期30天的毒理學(xué)研究。而超過7至10天直至30天的臨床(línchuánɡ)研究則需要有至少90天的毒理學(xué)研究的支持。Ageneralguidefortheevaluationofnewchemicalentitieswouldbethattoxicologystudiesofaminimumdurationof14daysarerequiredtosupportsingle-doseexposureofanewdrugcandidateinnormalvolunteersinPhaseI.Toxicologystudiesof30daysdurationarerequiredtosupportclinicalstudiesof7to10daysduration.Clinicalstudiesofgreaterthan7to10daysupto30daysdurationrequirethesupportofatleast90daystoxicologystudies.第三十頁，共36頁。這些要求應(yīng)在計劃(jìhuà)藥物開發(fā)之前就明確說明。未來臨床試驗的持續(xù)時間和大概的時序安排需要提前好好地深思熟慮，以便做好安排并進(jìn)行適當(dāng)?shù)亩纠韺W(xué)研究，以支持臨床計劃(jìhuà)并避免任何延誤。Theserequirementsillustratetheneedtoplanaheadindrugdevelopment.Thedurationandapproximatetimingsforfutureclinicaltrialsneedtobeconsideredwellinadvanceinordertoscheduleandconducttheappropriatetoxicologystudiestosupporttheclinicalprogramandavoidanydelays.第三十一頁，共36頁。兩種類型的安全測試是用來檢測候選藥物在人體產(chǎn)生腫瘤的能力。第一類是短期的體外遺傳毒性試驗，例如細(xì)菌試驗。第二類是是在小鼠和大鼠身上進(jìn)行的動物長期致癌性研究；他們往往二年的時間(shíjiān)長度覆蓋了動物壽命的很大一部分。小鼠和大鼠的使用，因為他們的壽命相對較短，體積小，容易獲得。此外，有關(guān)這些物種的特定種族的自發(fā)疾病及腫瘤所積累的知識，大大有助于解釋研究結(jié)果。Twotypesofsafetytestareusedtodetecttheabilityofthedrugcandidatetoproducetumoursinman.Thefirstareshort-terminvitrogenotoxicitytests,forexamplebacterialtests.Thesecondarelong-termanimalcarcinogenicitystudieswhichareconductedinmiceandrats;theirlengthofoften2yearscoversalargepartofthelifespanoftheanimal.Miceandratsareusedbecauseoftheirrelativelyshortlifespan,smallsize,andreadyavailability.Also,knowledge,whichhasaccumul