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文檔簡介

藥理學(xué)-利尿藥學(xué)習(xí)要點重點:袢利尿藥、噻嗪類利尿藥的臨床應(yīng)用、作用機制和不良反應(yīng);難點:各類藥物利尿機制;熟悉:常用藥物種類、代表藥;了解:利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ);2023/2/622023/2/63概述利尿藥(diuretics)是作用于腎臟,通過影響腎小球濾過、腎小管重吸收和分泌等功能,增加電解質(zhì)及水的排出,產(chǎn)生利尿作用的一類藥物。臨床用于治療各種水腫,以及某些非水腫性疾病。常用藥物分類2023/2/642023/2/65第一節(jié)利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ)2023/2/66

腎臟解剖腎單位腎小球

Glomerulus2023/2/672023/2/68腎小管RenalTubules尿液的生成2023/2/692023/2/6101、腎小球濾過原尿(crudeurine)的成分(與血漿相比不含大分子):水、電解質(zhì)、氨基酸、葡萄糖等CRE、UA、BUN等藥物及代謝產(chǎn)物原尿量取決于GFR,成年人約125ml/min。25mmHg45mmHg10mmHg濾過率2023/2/611原尿180L1%終尿(1-2L)99%重吸收2023/2/612影響原尿量的藥物因素原尿量↑≠終尿量↑強心苷氨茶堿多巴胺增加心肌收縮力增加GFR擴張腎血管增加血流量2023/2/613控制終尿量的球-管平衡機制近曲小管對溶質(zhì)和水的吸收量不固定,隨著GFR的變化而改變,GFR增加時,對Na、水重吸收增多,反之減少始終占GFR的65%-70%左右。意義:使尿中排出的溶質(zhì)和水不會因GFR的增減出現(xiàn)大幅波動。結(jié)論:作用于腎小球的藥物利尿作用有限。2023/2/614近曲小管遠曲小管集合管髓襻2、腎小管的重吸收近曲小管

proximalconvolutedtubule2023/2/6152023/2/616近曲小管【生理作用】NaHCO3及NaCL的重吸收方式:Na+吸收和H+分泌:Na+/H+交換HCO3-:Na+/H+交換及碳酸酐酶參與CL-:管腔側(cè)pH下降驅(qū)動CL-/堿交換吸收能力強:對水高度通透:主動分泌:2023/2/617ATPCACA管腔側(cè)組織間液2023/2/618【藥物作用】乙酰唑胺(低效能利尿藥)碳酸酐酶抑制劑抑制Na+/H+交換抑制HCO3-重吸收利尿作用弱

代償性增加了其他部位(主要是遠曲小管和集合管)對水、鈉的重吸收,抵消了此處的效應(yīng)不影響濃縮稀釋功能近曲小管髓袢降支

DescendingLimbofHelen’sLoop2023/2/619具有水孔蛋白AQP,借助滲透壓被動吸收水2023/2/6202003年諾貝爾化學(xué)獎獲得者,美國科學(xué)家彼得·阿格雷,1991年克隆了首個水通道分子。種類位置功能AQP1腎臟

近曲小管PCT近直小管PST髓袢降支細段細端tDLH水分再吸收AQP2腎臟

集合管起始部ICT皮質(zhì)集合管CCT外髓集合管OMCD內(nèi)髓集合管IMCD

ADH調(diào)節(jié)的水分再吸收AQP3腎臟

髓質(zhì)集合管水分再吸收AQP4腎臟

髓質(zhì)集合管水分再吸收【圖片及表格來自維基百科】髓襻升支粗段皮質(zhì)、髓質(zhì)部

CorticalandMedullaPartofthe

ThickAscendingLimbofHelen’sLoop(AL)2023/2/6212023/2/622髓襻升支粗段皮質(zhì)、髓質(zhì)部【生理作用】Na+:35%重吸收方式:Na+-K+-2Cl-

cotransporter驅(qū)動Ca2+、Mg2+等重吸收對水不通透,具有:尿液稀釋功能(直接)尿液濃縮功能(間接)2023/2/623ATP2023/2/624【藥物作用】呋塞米(袢利尿藥)作用方式:抑制Na+-K+-2Cl-cotransporter增加Na+、K+

、Cl-、Ca2+、Mg2+的排出影響尿濃縮、稀釋功能利尿作用強大(高效)髓襻升支粗段皮、髓質(zhì)部遠曲小管和集合管

distalconvolutedtubuleand

collectingduct2023/2/6252023/2/626遠曲小管近端【作用及機制】10%Na+Na-Cl共轉(zhuǎn)運子Na/Ca交換促進鈣吸收藥物作用噻嗪類、類噻嗪類抑制Na-Cl共轉(zhuǎn)運子對水不通透,影響尿液稀釋,中等利尿作用加速鈉鈣交換,促進鈣吸收弱碳酸酐酶抑制ATP2023/2/627遠曲小管遠端和集合管Na/K交換:(主細胞保鈉排鉀)由鈉泵驅(qū)動,Na、K經(jīng)各自通道轉(zhuǎn)運上游排Na多,則促K分泌(呋塞米,排鉀利尿藥)受醛固酮調(diào)節(jié)Na/H交換:(A型中間細胞保鈉排氫)質(zhì)子泵驅(qū)動Cl-:主要經(jīng)CL通道,部分經(jīng)細胞旁轉(zhuǎn)運,管腔負電位差驅(qū)動。水的吸收:ADH調(diào)節(jié)、水孔蛋白介導(dǎo)CL主細胞主細胞主細胞A型中間細胞ADH穿梭機制:ADH(vasopressin)不存在的條件下,集合管不通透水;ADH可激動集合管上皮細胞的V2受體,使cAMP水平升高,以胞吐作用促使含AQP2通道蛋白的囊泡移動并融合在細胞頂質(zhì)膜上,導(dǎo)致?lián)饺牍芮荒さ腁QP2數(shù)量增加,介導(dǎo)水吸收.cAMP水平回落時,AQP2經(jīng)胞吞作用進入囊泡。2023/2/628遠曲小管遠端和集合管2023/2/629藥物作用

阿米洛利、氨苯蝶啶、螺內(nèi)酯、依普利酮阻斷Na通道,保鉀排鈉醛固酮受體拮抗劑,保鉀排鈉Inhibitors主細胞主細胞A型閏細胞主細胞2023/2/630二、常用利尿藥二、常用利尿藥2023/2/631代表藥結(jié)構(gòu)特點呋塞米磺胺衍生物較常用,引起耳毒性布美他尼磺胺衍生物耳毒性最小,僅為呋塞米的1/6托拉塞米磺胺衍生物依他尼酸苯氧乙酸衍生物耳毒性常見2023/2/632【藥理作用】1、利尿作用作用部位:作用機制:①②③④作用特點:強大、迅速、短暫尿中電解質(zhì)排泄增多,接近等滲的尿液排鉀利尿藥2023/2/633【藥理作用】2、促進腎臟PG的合成:NSAIDs可干擾利尿藥的作用。3、擴張血管:

①心衰時使用,擴張全身靜脈,減輕肺淤血,起效迅速,發(fā)生在利尿作用出現(xiàn)之前;②還可降低腎血管阻力,增加腎血流量。與減少血管對縮血管物質(zhì)如AngII,NA,以及增加舒張血管物質(zhì)如PGI2,開放K通道等有關(guān)。2023/2/634【體內(nèi)過程】1、吸收起效快,口服后30min,靜注后5min起效,維持時間短(2-3h)。2、排泄通過近曲小管有機酸轉(zhuǎn)運機制分泌或腎小球濾過,以原形從尿中排出,并直接作用于腎小管起效。約1/3經(jīng)膽汁排泄,反復(fù)給藥不易在體內(nèi)蓄積。(排泄即起效)3、藥物消除半衰期(1h)受腎功能影響(可達10h),吲哚美辛(干擾),丙磺舒(競爭)。【臨床應(yīng)用】1、各種嚴重水腫:心、肝、腎性水腫他藥無效者2、左心衰伴急性肺水腫和腦水腫(首選)3、預(yù)防急慢性腎功能衰竭4、加速毒物排泄5、高鈣血癥:抑制髓袢升支粗段對Ca的重吸收水腫:常見于心肝腎等疾病,基本病理變化是細胞間液增加,Na+潴留是主要因素。利尿藥通過排鈉、利水來治療水腫,但僅為對癥,應(yīng)避免多種不良反應(yīng)2023/2/635靜脈注射呋噻米20-40mg初期:直接擴張靜脈→回心血量↓→肺水腫減輕;利尿→血液濃縮→血漿滲透壓↑→減輕腦水腫。尤其適用于腦水腫合并左心衰。2023/2/6361、過度利尿?qū)е码娊赓|(zhì)紊亂(五低)低血容量(表現(xiàn)為血壓下降)低血鉀低血鈉(停藥適當補鈉)低氯堿血癥低血鎂不良反應(yīng)到達遠曲小管的尿量增多,使與Na吸收偶聯(lián)的K分泌增加??梢鹦穆墒С?、強心苷中毒、肌無力、惡心嘔吐腹脹,低于3mmol/L必須及時補充驚厥、昏迷、肌張力減退或緊張、消化不良、心律失常;為鈉泵激活所必須,同時伴有低血鉀者需先補鎂,可穩(wěn)定細胞內(nèi)K,是鈉泵的輔助因子利尿后使集合管分泌K和H增多的結(jié)果2023/2/637不良反應(yīng)2.高尿酸血癥3.耳毒性4.胃腸道反應(yīng)及其他劑量依賴性。表現(xiàn)為眩暈、耳鳴、聽力減退或暫時性耳聾。內(nèi)耳毛細胞損害。布美他尼的耳毒性小。惡心、嘔吐、上腹部不適,大劑量引起胃腸出血;血脂和血糖升高;過敏反應(yīng)(磺胺)。與尿酸競爭排泄機制藥物相互作用耳毒性心律失常競爭、拮抗協(xié)同腎損害氨基糖苷強心苷丙磺舒噻嗪類兩性霉素B順鉑糖皮質(zhì)激素吲哚美辛2023/2/63812345678二、常用利尿藥2023/2/639代表藥結(jié)構(gòu)特點氫氯噻嗪磺胺基,苯并噻二嗪本類原型藥吲達帕胺磺胺衍生物抑制CA酶作用強氯酞酮磺胺衍生物作用久,排鉀作用小美托拉宗磺胺衍生物利尿強,作用久喹乙宗磺胺衍生物同上2023/2/640【藥理作用】1、利尿作用

作用部位:作用機制:①②③④作用特點:(1)溫和而持久(2)排出大量電解質(zhì)(3)排鉀型利尿藥2023/2/641【藥理作用】2.抗利尿作用:可因排鈉使血漿晶體滲透壓下降,改善口渴感,并明顯減少尿崩癥患者尿量。具體機制尚不明。3.降壓作用:

早期

:排鈉利尿減少血容量降壓

后期:擴張外周血管降壓(鈉鈣交換機制、縮血管物質(zhì)脫敏、擴血管物質(zhì)釋放)2023/2/642【體內(nèi)過程】1、吸收:脂溶性高,口服易吸收。2、排泄:主要經(jīng)近曲小管有機酸分泌機制以原形排泄,因而與尿酸排泄形成競爭。3、氯噻嗪脂溶性低,用量大;吲達帕胺主要膽汁排泄,但利尿作用仍通過腎排泄發(fā)揮2023/2/643【臨床應(yīng)用】1、水腫癥:是輕、中度水腫的首選藥。

對心性水腫療效好,慢性心衰常用;肝性水腫有效,防止低血鉀誘發(fā)肝昏迷;腎性水腫療效取決于腎功能損傷程度。2、降壓:一線抗高血壓藥物。3、尿崩癥:腎性尿崩癥和垂體性尿崩癥。4、特發(fā)性高尿鈣血癥和鈣性腎結(jié)石2023/2/644【不良反應(yīng)】1.電解質(zhì)紊亂:常見。如低血鉀、低血鎂、低氯堿血癥等,合用留鉀利尿藥可以預(yù)防。2.高尿酸血癥:3.代謝性變化:與劑量有關(guān),可致高血糖(與抑制Ins有關(guān))、高脂血癥,長期應(yīng)用可誘發(fā)動脈硬化、冠心病。4.其他:過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng),加重腎功能不良。腎功能不良、無尿和磺胺類過敏者禁用二、常用利尿藥2023/2/645代表藥結(jié)構(gòu)特點螺內(nèi)酯人工合成甾體化合物醛固酮的競爭性拮抗劑依普利酮

同上氨苯蝶啶

Na通道阻滯劑阿米洛利磺胺衍生物同上2023/2/646SpironolactoneAmilorideTriamtereneCollectingDuct2023/2/647螺內(nèi)酯spironolactone(安體舒通,antisterone)人工合成的抗醛固酮藥,結(jié)構(gòu)與醛固酮相似。Spironolactone2023/2/648利尿機制:競爭醛固酮受體,抑制Na+-K+交換,減少Na+的再吸收和K+的分泌,產(chǎn)生利尿作用。作用特點:作用弱,起效慢,作用時間長。利尿作用與體內(nèi)醛固酮水平有關(guān)。臨床應(yīng)用:用于伴有醛固酮增多的頑固性水腫(肝硬化)、充血性心力衰竭、原發(fā)性醛固酮增多癥。不良反應(yīng):高血鉀,性激素樣副作用(男性乳腺發(fā)育、女性多毛、月經(jīng)不調(diào),停藥可消失),頭痛,疲倦、精神紊亂等。螺內(nèi)酯依普利酮選擇性醛固酮受體拮抗劑,抗醛固酮受體的活性為螺內(nèi)酯的2倍。受體選擇性高,對其他激素受體的親和性低,副作用小。2023/2/6492023/2/650氨苯蝶啶、阿米洛利二者的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同,藥理作用相似。利尿機制:鈉通道抑制藥。作用于遠曲小管末端和集合管,阻止管腔Na+通道,減少Na+的重吸收,由于鈉吸收與鉀分泌耦聯(lián),繼而減少K+的分泌,并抑制Ca2+的排泄。主要與排鉀利尿藥聯(lián)合使用。不良反應(yīng):高血鉀癥。氨苯蝶啶抑制二氫葉酸還原酶,故可引起葉酸缺乏相關(guān)癥狀。二、常用利尿藥2023/2/651乙酰唑胺2023/2/652

又稱醋唑磺胺,也是磺胺的衍生物。

【作用與作用機制】

通過抑制CA的活性,使近曲小管Na+的重吸收減少,伴有水的重吸收減少。

乙酰唑胺還抑制腎臟以外部位碳酸酐酶依賴性HCO3-的轉(zhuǎn)運,如眼部可減少房水生成,降低眼壓。

乙酰唑胺乙酰唑胺

【臨床應(yīng)用】

1.治療青光眼:減少HCO3-,抑制房水的生成,降眼壓,對開角青光眼、高眼壓癥有效。鹽酸多佐胺、布林佐胺(派立明)為新型CAI滴眼劑。

2.急性高山病:減少腦脊液的生成和降低腦脊液及腦組織的pH值,減輕癥狀,改善機體機能。在開始攀登前24小時口服,可起到預(yù)防作用。

3.堿化尿液:采用乙酰唑胺堿化尿液,可促進尿酸、胱氨酸和弱酸性物質(zhì)(如阿斯匹林)的排泄。

4.其他:可用于癲癇的輔助治療、糾正代謝性堿中毒和伴有低血鉀癥的周期性麻痹等?!静涣挤磻?yīng)】嚴重不良反應(yīng)少見。長時用藥后,體內(nèi)貯存的HCO3-減少可導(dǎo)致高氯性酸中毒。長期用藥也會引起腎結(jié)石、低血鉀。

2023/2/6532023/2/654藥物尿電解質(zhì)的排泄排鈉力作用部位作用機制Na+K+Cl-HCO-3呋塞米、依他尼酸、布美他尼++++++++0~23%髓袢升枝粗段的皮質(zhì)部和髓質(zhì)部抑制Na+-K+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運系統(tǒng)噻嗪類、類噻嗪類++++++~8%髓袢升枝粗段的皮質(zhì)部(遠曲小管開始部位)抑制Na+-K+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運系統(tǒng)螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、阿米洛利+-+0~2%遠曲小管和集合管競爭醛固酮受體,阻滯Na+通道,抑制NaCl再吸收乙酰唑胺++0+++~4%近曲小管胞內(nèi)H+形成常用利尿藥對電解質(zhì)排泄及排鈉能力的比較2023/2/655滲透性利尿藥脫水藥:能使組織脫水的藥物。通過腎臟時不易重吸收,使水在近曲小管和髓袢升支重吸收減少,產(chǎn)生滲透利尿的作用。脫水藥與利尿藥的區(qū)別:脫水藥一般是高滲溶液,進入血液后提高血漿和腎小管的滲透壓,使血管外或腎小管外組織脫水,并促進水分排出。2023/2/656包括甘露醇、山梨醇、高滲葡萄糖、甘油、尿素等。特點:①不易從血管吸收至組織液;②易濾過;③不易被腎小管再吸收;

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