藥理學(xué)-利尿藥

藥理學(xué)-利尿藥學(xué)習(xí)要點重點：袢利尿藥、噻嗪類利尿藥的臨床應(yīng)用、作用機(jī)制和不良反應(yīng)；難點：各類藥物利尿機(jī)制；熟悉：常用藥物種類、代表藥；了解：利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ)；2023/2/622023/2/63概述利尿藥（diuretics）是作用于腎臟，通過影響腎小球濾過、腎小管重吸收和分泌等功能，增加電解質(zhì)及水的排出，產(chǎn)生利尿作用的一類藥物。臨床用于治療各種水腫，以及某些非水腫性疾病。常用藥物分類2023/2/642023/2/65第一節(jié)利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ)2023/2/66

腎臟解剖腎單位腎小球

Glomerulus2023/2/672023/2/68腎小管RenalTubules尿液的生成2023/2/692023/2/6101、腎小球濾過原尿(crudeurine)的成分（與血漿相比不含大分子）：水、電解質(zhì)、氨基酸、葡萄糖等CRE、UA、BUN等藥物及代謝產(chǎn)物原尿量取決于GFR,成年人約125ml/min。25mmHg45mmHg10mmHg濾過率2023/2/611原尿180L1%終尿（1-2L）99%重吸收2023/2/612影響原尿量的藥物因素原尿量↑≠終尿量↑強(qiáng)心苷氨茶堿多巴胺增加心肌收縮力增加GFR擴(kuò)張腎血管增加血流量2023/2/613控制終尿量的球-管平衡機(jī)制近曲小管對溶質(zhì)和水的吸收量不固定，隨著GFR的變化而改變，GFR增加時，對Na、水重吸收增多,反之減少始終占GFR的65%-70%左右。意義：使尿中排出的溶質(zhì)和水不會因GFR的增減出現(xiàn)大幅波動。結(jié)論：作用于腎小球的藥物利尿作用有限。2023/2/614近曲小管遠(yuǎn)曲小管集合管髓襻2、腎小管的重吸收近曲小管

proximalconvolutedtubule2023/2/6152023/2/616近曲小管【生理作用】NaHCO3及NaCL的重吸收方式：Na+吸收和H+分泌：Na+/H+交換HCO3-：Na+/H+交換及碳酸酐酶參與CL-：管腔側(cè)pH下降驅(qū)動CL-/堿交換吸收能力強(qiáng)：對水高度通透：主動分泌：2023/2/617ATPCACA管腔側(cè)組織間液2023/2/618【藥物作用】乙酰唑胺（低效能利尿藥）碳酸酐酶抑制劑抑制Na+/H+交換抑制HCO3-重吸收利尿作用弱

代償性增加了其他部位（主要是遠(yuǎn)曲小管和集合管）對水、鈉的重吸收，抵消了此處的效應(yīng)不影響濃縮稀釋功能近曲小管髓袢降支

DescendingLimbofHelen’sLoop2023/2/619具有水孔蛋白AQP，借助滲透壓被動吸收水2023/2/6202003年諾貝爾化學(xué)獎獲得者，美國科學(xué)家彼得·阿格雷，1991年克隆了首個水通道分子。種類位置功能AQP1腎臟

近曲小管PCT近直小管PST髓袢降支細(xì)段細(xì)端tDLH水分再吸收AQP2腎臟

集合管起始部ICT皮質(zhì)集合管CCT外髓集合管OMCD內(nèi)髓集合管IMCD

ADH調(diào)節(jié)的水分再吸收AQP3腎臟

髓質(zhì)集合管水分再吸收AQP4腎臟

髓質(zhì)集合管水分再吸收【圖片及表格來自維基百科】髓襻升支粗段皮質(zhì)、髓質(zhì)部

CorticalandMedullaPartofthe

ThickAscendingLimbofHelen’sLoop(AL)2023/2/6212023/2/622髓襻升支粗段皮質(zhì)、髓質(zhì)部【生理作用】Na+:35%重吸收方式:Na+-K+-2Cl-

cotransporter驅(qū)動Ca2+、Mg2+等重吸收對水不通透，具有：尿液稀釋功能（直接）尿液濃縮功能（間接）2023/2/623ATP2023/2/624【藥物作用】呋塞米（袢利尿藥）作用方式：抑制Na+-K+-2Cl-cotransporter增加Na+、K+

、Cl-、Ca2+、Mg2+的排出影響尿濃縮、稀釋功能利尿作用強(qiáng)大（高效）髓襻升支粗段皮、髓質(zhì)部遠(yuǎn)曲小管和集合管

distalconvolutedtubuleand

collectingduct2023/2/6252023/2/626遠(yuǎn)曲小管近端【作用及機(jī)制】10%Na+Na-Cl共轉(zhuǎn)運子Na/Ca交換促進(jìn)鈣吸收藥物作用噻嗪類、類噻嗪類抑制Na-Cl共轉(zhuǎn)運子對水不通透,影響尿液稀釋,中等利尿作用加速鈉鈣交換，促進(jìn)鈣吸收弱碳酸酐酶抑制ATP2023/2/627遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管Na/K交換：(主細(xì)胞保鈉排鉀）由鈉泵驅(qū)動，Na、K經(jīng)各自通道轉(zhuǎn)運上游排Na多，則促K分泌（呋塞米，排鉀利尿藥）受醛固酮調(diào)節(jié)Na/H交換：(A型中間細(xì)胞保鈉排氫）質(zhì)子泵驅(qū)動Cl-：主要經(jīng)CL通道，部分經(jīng)細(xì)胞旁轉(zhuǎn)運，管腔負(fù)電位差驅(qū)動。水的吸收：ADH調(diào)節(jié)、水孔蛋白介導(dǎo)CL主細(xì)胞主細(xì)胞主細(xì)胞A型中間細(xì)胞ADH穿梭機(jī)制：ADH（vasopressin)不存在的條件下，集合管不通透水；ADH可激動集合管上皮細(xì)胞的V2受體,使cAMP水平升高,以胞吐作用促使含AQP2通道蛋白的囊泡移動并融合在細(xì)胞頂質(zhì)膜上,導(dǎo)致?lián)饺牍芮荒さ腁QP2數(shù)量增加,介導(dǎo)水吸收.cAMP水平回落時,AQP2經(jīng)胞吞作用進(jìn)入囊泡。2023/2/628遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管2023/2/629藥物作用

阿米洛利、氨苯蝶啶、螺內(nèi)酯、依普利酮阻斷Na通道，保鉀排鈉醛固酮受體拮抗劑，保鉀排鈉Inhibitors主細(xì)胞主細(xì)胞A型閏細(xì)胞主細(xì)胞2023/2/630二、常用利尿藥二、常用利尿藥2023/2/631代表藥結(jié)構(gòu)特點呋塞米磺胺衍生物較常用，引起耳毒性布美他尼磺胺衍生物耳毒性最小，僅為呋塞米的1/6托拉塞米磺胺衍生物依他尼酸苯氧乙酸衍生物耳毒性常見2023/2/632【藥理作用】1、利尿作用作用部位：作用機(jī)制：①②③④作用特點：強(qiáng)大、迅速、短暫尿中電解質(zhì)排泄增多，接近等滲的尿液排鉀利尿藥2023/2/633【藥理作用】2、促進(jìn)腎臟PG的合成：NSAIDs可干擾利尿藥的作用。3、擴(kuò)張血管：

①心衰時使用，擴(kuò)張全身靜脈，減輕肺淤血，起效迅速，發(fā)生在利尿作用出現(xiàn)之前；②還可降低腎血管阻力，增加腎血流量。與減少血管對縮血管物質(zhì)如AngII，NA，以及增加舒張血管物質(zhì)如PGI2，開放K通道等有關(guān)。2023/2/634【體內(nèi)過程】1、吸收起效快，口服后30min,靜注后5min起效，維持時間短（2-3h)。2、排泄通過近曲小管有機(jī)酸轉(zhuǎn)運機(jī)制分泌或腎小球濾過，以原形從尿中排出，并直接作用于腎小管起效。約1/3經(jīng)膽汁排泄，反復(fù)給藥不易在體內(nèi)蓄積。（排泄即起效）3、藥物消除半衰期（1h)受腎功能影響(可達(dá)10h),吲哚美辛（干擾），丙磺舒（競爭）?！九R床應(yīng)用】1、各種嚴(yán)重水腫：心、肝、腎性水腫他藥無效者2、左心衰伴急性肺水腫和腦水腫（首選）3、預(yù)防急慢性腎功能衰竭4、加速毒物排泄5、高鈣血癥：抑制髓袢升支粗段對Ca的重吸收水腫：常見于心肝腎等疾病，基本病理變化是細(xì)胞間液增加，Na+潴留是主要因素。利尿藥通過排鈉、利水來治療水腫，但僅為對癥，應(yīng)避免多種不良反應(yīng)2023/2/635靜脈注射呋噻米20-40mg初期：直接擴(kuò)張靜脈→回心血量↓→肺水腫減輕；利尿→血液濃縮→血漿滲透壓↑→減輕腦水腫。尤其適用于腦水腫合并左心衰。2023/2/6361、過度利尿?qū)е码娊赓|(zhì)紊亂（五低）低血容量（表現(xiàn)為血壓下降）低血鉀低血鈉（停藥適當(dāng)補(bǔ)鈉）低氯堿血癥低血鎂不良反應(yīng)到達(dá)遠(yuǎn)曲小管的尿量增多，使與Na吸收偶聯(lián)的K分泌增加?？梢鹦穆墒С！?qiáng)心苷中毒、肌無力、惡心嘔吐腹脹，低于3mmol/L必須及時補(bǔ)充驚厥、昏迷、肌張力減退或緊張、消化不良、心律失常;為鈉泵激活所必須，同時伴有低血鉀者需先補(bǔ)鎂,可穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)K，是鈉泵的輔助因子利尿后使集合管分泌K和H增多的結(jié)果2023/2/637不良反應(yīng)2.高尿酸血癥3.耳毒性4.胃腸道反應(yīng)及其他劑量依賴性。表現(xiàn)為眩暈、耳鳴、聽力減退或暫時性耳聾。內(nèi)耳毛細(xì)胞損害。布美他尼的耳毒性小。惡心、嘔吐、上腹部不適，大劑量引起胃腸出血；血脂和血糖升高；過敏反應(yīng)（磺胺）。與尿酸競爭排泄機(jī)制藥物相互作用耳毒性心律失常競爭、拮抗協(xié)同腎損害氨基糖苷強(qiáng)心苷丙磺舒噻嗪類兩性霉素B順鉑糖皮質(zhì)激素吲哚美辛2023/2/63812345678二、常用利尿藥2023/2/639代表藥結(jié)構(gòu)特點氫氯噻嗪磺胺基，苯并噻二嗪本類原型藥吲達(dá)帕胺磺胺衍生物抑制CA酶作用強(qiáng)氯酞酮磺胺衍生物作用久，排鉀作用小美托拉宗磺胺衍生物利尿強(qiáng)，作用久喹乙宗磺胺衍生物同上2023/2/640【藥理作用】1、利尿作用

作用部位：作用機(jī)制：①②③④作用特點：（1）溫和而持久（2）排出大量電解質(zhì)（3）排鉀型利尿藥2023/2/641【藥理作用】2.抗利尿作用：可因排鈉使血漿晶體滲透壓下降，改善口渴感，并明顯減少尿崩癥患者尿量。具體機(jī)制尚不明。3.降壓作用：

早期

：排鈉利尿減少血容量降壓

后期：擴(kuò)張外周血管降壓（鈉鈣交換機(jī)制、縮血管物質(zhì)脫敏、擴(kuò)血管物質(zhì)釋放）2023/2/642【體內(nèi)過程】1、吸收：脂溶性高，口服易吸收。2、排泄：主要經(jīng)近曲小管有機(jī)酸分泌機(jī)制以原形排泄，因而與尿酸排泄形成競爭。3、氯噻嗪脂溶性低，用量大；吲達(dá)帕胺主要膽汁排泄，但利尿作用仍通過腎排泄發(fā)揮2023/2/643【臨床應(yīng)用】1、水腫癥：是輕、中度水腫的首選藥。

對心性水腫療效好，慢性心衰常用；肝性水腫有效，防止低血鉀誘發(fā)肝昏迷；腎性水腫療效取決于腎功能損傷程度。2、降壓：一線抗高血壓藥物。3、尿崩癥：腎性尿崩癥和垂體性尿崩癥。4、特發(fā)性高尿鈣血癥和鈣性腎結(jié)石2023/2/644【不良反應(yīng)】1．電解質(zhì)紊亂：常見。如低血鉀、低血鎂、低氯堿血癥等，合用留鉀利尿藥可以預(yù)防。2．高尿酸血癥:3．代謝性變化：與劑量有關(guān)，可致高血糖（與抑制Ins有關(guān)）、高脂血癥，長期應(yīng)用可誘發(fā)動脈硬化、冠心病。4．其他：過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)，加重腎功能不良。腎功能不良、無尿和磺胺類過敏者禁用二、常用利尿藥2023/2/645代表藥結(jié)構(gòu)特點螺內(nèi)酯人工合成甾體化合物醛固酮的競爭性拮抗劑依普利酮

同上氨苯蝶啶

Na通道阻滯劑阿米洛利磺胺衍生物同上2023/2/646SpironolactoneAmilorideTriamtereneCollectingDuct2023/2/647螺內(nèi)酯spironolactone（安體舒通，antisterone）人工合成的抗醛固酮藥，結(jié)構(gòu)與醛固酮相似。Spironolactone2023/2/648利尿機(jī)制：競爭醛固酮受體，抑制Na+-K＋交換，減少Na+的再吸收和K+的分泌，產(chǎn)生利尿作用。作用特點：作用弱，起效慢，作用時間長。利尿作用與體內(nèi)醛固酮水平有關(guān)。臨床應(yīng)用：用于伴有醛固酮增多的頑固性水腫（肝硬化)、充血性心力衰竭、原發(fā)性醛固酮增多癥。不良反應(yīng)：高血鉀，性激素樣副作用(男性乳腺發(fā)育、女性多毛、月經(jīng)不調(diào)，停藥可消失），頭痛，疲倦、精神紊亂等。螺內(nèi)酯依普利酮選擇性醛固酮受體拮抗劑，抗醛固酮受體的活性為螺內(nèi)酯的2倍。受體選擇性高，對其他激素受體的親和性低，副作用小。2023/2/6492023/2/650氨苯蝶啶、阿米洛利二者的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，藥理作用相似。利尿機(jī)制：鈉通道抑制藥。作用于遠(yuǎn)曲小管末端和集合管，阻止管腔Na＋通道，減少Na＋的重吸收，由于鈉吸收與鉀分泌耦聯(lián)，繼而減少K+的分泌，并抑制Ca2+的排泄。主要與排鉀利尿藥聯(lián)合使用。不良反應(yīng)：高血鉀癥。氨苯蝶啶抑制二氫葉酸還原酶，故可引起葉酸缺乏相關(guān)癥狀。二、常用利尿藥2023/2/651乙酰唑胺2023/2/652

又稱醋唑磺胺，也是磺胺的衍生物。

【作用與作用機(jī)制】

通過抑制CA的活性，使近曲小管Na+的重吸收減少，伴有水的重吸收減少。

乙酰唑胺還抑制腎臟以外部位碳酸酐酶依賴性HCO3-的轉(zhuǎn)運，如眼部可減少房水生成，降低眼壓。

乙酰唑胺乙酰唑胺

【臨床應(yīng)用】

1．治療青光眼:減少HCO3-,抑制房水的生成，降眼壓，對開角青光眼、高眼壓癥有效。鹽酸多佐胺、布林佐胺（派立明）為新型CAI滴眼劑。

2．急性高山病:減少腦脊液的生成和降低腦脊液及腦組織的pH值，減輕癥狀，改善機(jī)體機(jī)能。在開始攀登前24小時口服，可起到預(yù)防作用。

3．堿化尿液:采用乙酰唑胺堿化尿液，可促進(jìn)尿酸、胱氨酸和弱酸性物質(zhì)（如阿斯匹林）的排泄。

4．其他:可用于癲癇的輔助治療、糾正代謝性堿中毒和伴有低血鉀癥的周期性麻痹等。【不良反應(yīng)】嚴(yán)重不良反應(yīng)少見。長時用藥后，體內(nèi)貯存的HCO3-減少可導(dǎo)致高氯性酸中毒。長期用藥也會引起腎結(jié)石、低血鉀。

2023/2/6532023/2/654藥物尿電解質(zhì)的排泄排鈉力作用部位作用機(jī)制Na+K+Cl－HCO－3呋塞米、依他尼酸、布美他尼++++++++0~23%髓袢升枝粗段的皮質(zhì)部和髓質(zhì)部抑制Na+-K+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運系統(tǒng)噻嗪類、類噻嗪類++++++~8%髓袢升枝粗段的皮質(zhì)部（遠(yuǎn)曲小管開始部位）抑制Na+-K+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運系統(tǒng)螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、阿米洛利+－+0~2%遠(yuǎn)曲小管和集合管競爭醛固酮受體，阻滯Na＋通道，抑制NaCl再吸收乙酰唑胺++0+++~4%近曲小管胞內(nèi)H+形成常用利尿藥對電解質(zhì)排泄及排鈉能力的比較2023/2/655滲透性利尿藥脫水藥：能使組織脫水的藥物。通過腎臟時不易重吸收，使水在近曲小管和髓袢升支重吸收減少，產(chǎn)生滲透利尿的作用。脫水藥與利尿藥的區(qū)別：脫水藥一般是高滲溶液，進(jìn)入血液后提高血漿和腎小管的滲透壓，使血管外或腎小管外組織脫水，并促進(jìn)水分排出。2023/2/656包括甘露醇、山梨醇、高滲葡萄糖、甘油、尿素等。特點：①不易從血管吸收至組織液；②易濾過；③不易被腎小管再吸收；