COPD指南更新解讀

COPD指南更新解讀中國COPD患病率患病率40歲及以上人群：8.2%(約4300萬)男性12.4%女性5.1%城市7.8%農(nóng)村8.8%19901263109714缺血性心臟病腦血管疾病COPD下呼吸道感染肺癌道路交通事故肺結(jié)核胃癌202012345678WHOGlobalBurdenofDiseasestudyCOPD發(fā)病率快速上升COPD綜合評估風險

(GOLD氣流受限分級)風險

(急性加重史)癥狀呼吸困難(C)(D)(A)(B)4321CAT<10mMRC

0-1CAT≥10mMRC≥2≥2Or≥1加重導致的住院more1（加重未導致住院）0COPD癥狀評分

CAT評分常用藥物COPD穩(wěn)定期藥物治療患者第一選擇第二選擇備選A組SAMA（按需）

或SABA（按需）LAMA或LABA或SABA+SAMA

茶堿B組LAMA或LABALAMA和

LABASABA和/或

SAMA茶堿C組ICS+LABA或LAMALAMA+LABA或

LAMA+磷酸二酯酶4抑制劑或LABA+磷酸二酯酶4抑制劑SABA和/或

SAMA茶堿D組ICS+LABA

和/或LAMAICS+LABA+LAMA或ICS+LABA+磷酸二酯酶4抑制劑或LAMA+LABA或LAMA+磷酸二酯酶4抑制劑羧甲司坦

SABA和/或

SAMA茶堿COPD穩(wěn)定期治療AECOPD的評估基于病史、體征及實驗室檢查超過80%的患者可以在院外治療-GOLD2015AECOPD評估：病史COPD氣道受限的嚴重程度癥狀加重或出現(xiàn)新癥狀的時間既往急性加重次數(shù)（總數(shù)/住院次數(shù)）合并癥目前的治療方法既往機械通氣使用情況AECOPD評估：體征輔助呼吸肌的使用情況胸壁矛盾呼吸中心性紫紺的出現(xiàn)或加重外周水腫進展血流動力學不穩(wěn)定意識障礙實驗室檢查脈氧計-診斷呼衰胸片-鑒別診斷心電圖-診斷合并的心臟疾病全血細報計數(shù)-發(fā)現(xiàn)紅細胞增多/貧血/白細胞增多膿痰-經(jīng)驗性抗生素的指征生化異常-AECOPD或合并癥導致AECOPD評估AECOPD入院的潛在指征COPD癥狀顯著加劇，如突然出現(xiàn)靜息狀態(tài)下呼吸困難重度COPD出現(xiàn)新的體征（如：發(fā)紺、外周水腫）初始藥物治療急性加重失敗有嚴重的伴隨疾?。ㄈ缧乃セ蛐鲁霈F(xiàn)的心率失常）頻繁的急性加重高齡家庭治療無效收住ICU的適應癥對初始急診治療反應差的嚴重呼吸困難意識狀態(tài)改變（意識模糊，昏睡，昏迷）持續(xù)性低氧血癥或進行性加重（PaO2<5.3kPa,40mmHg）和/或嚴重/進行性加重的呼吸性酸中毒（PH<7.25）,氧療或無創(chuàng)通氣無效.需要有創(chuàng)機械通氣血流動力學不穩(wěn)定-需要使用升壓藥-GOLD2015AECOPD評估慢阻肺綜合病情評估方法改良版英國醫(yī)學研究會呼吸問卷mMRC慢阻肺患者自我評估測試CAT問卷GOLD2014版開始指出mMRC僅反映患者呼吸困難癥狀，CAT則反映綜合癥狀，臨床上盡量選擇CAT；但若只有呼吸困難也可用mMRC評估慢阻肺綜合病情評估方法患者來源不同，病情分布不同美國COPDgene、西班牙Cocomics、歐美ECLIPSE研究患者來自于醫(yī)院，以癥狀多、高風險的D組患者最多丹麥哥本哈根研究患者來自于社區(qū)，以癥狀輕、低風險的A組患者最多

不論是來自于社區(qū)，還是醫(yī)院，C組患者比例均為最少慢阻肺綜合病情評估方法A～D分組除定義、并發(fā)癥不同外，在臨床、功能、影像和生物學特征方面均存在差異，進一步表明慢阻肺患者表型多樣性ECLIPSE研究表明B組患者并發(fā)癥和持續(xù)全身炎性反應的比例最高新病情評估分組與患者運動能力相關(guān)ECLIPSE研究表明各組分布并不是一成不變，經(jīng)過3年隨訪，A組和D組患者相對穩(wěn)定，而B組和C組患者變異較大新病情評估分組能夠預測急性加重的發(fā)生，A～D組依次增加慢阻肺綜合病情評估方法

不同研究對病死率的預測結(jié)果不一致。共引用4篇研究，發(fā)現(xiàn)A～D分組可以同肺功能嚴重度分級一樣預測病死率，A組最低，D組最高；也有研究發(fā)現(xiàn)A～D分組預測病死率低于BODE或既往肺功能分級B組患者病死率和住院率始終與C組相似慢阻肺綜合病情評估方法一項在歐洲5個國家和美國進行的真實世界的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，急性加重低風險患者會經(jīng)常不恰當?shù)貞梦胩瞧べ|(zhì)激素（ICS）和支氣管擴張劑治療A～D分組的評價中未包括并發(fā)癥和全身炎性水平B組患者預后與C組相似，但其治療方面卻僅包括支氣管擴張劑，是否需要加用抗炎藥物？慢阻肺的激素階梯治療或可施行目前推薦C級和D級患者使用。由于ICS存在一定的不良反應，尤其是近年來報道ICS可導致肺炎發(fā)生風險增加GOLD2014版中提到，部分患者突然停用ICS，只剩下一種長效支氣管擴張劑保護時可能導致慢阻肺急性加重的發(fā)生慢阻肺治療核心是支氣管擴張劑2014年《新英格蘭醫(yī)學雜志》的WISDOM研究該研究結(jié)果顯示，重度以上穩(wěn)定期慢阻肺患者分別接受噻托溴銨、沙美特羅和氟替卡松（1000μg/d）三藥聯(lián)合吸入治療6周后，在12周內(nèi)逐漸停用氟替卡松，以沙美特羅和噻托溴銨雙重支氣管擴張劑做后盾，不會增加中重度慢阻肺急性發(fā)作風險證明慢阻肺藥物治療的柱石是支氣管擴張劑同時研究結(jié)果為臨床重度以上慢阻肺穩(wěn)定期患者能否從三藥聯(lián)合治療減為二藥聯(lián)合治療提供證據(jù)支持對于ICS有顧慮的患者或預計出現(xiàn)不良反應的患者，可考慮在3～4個月內(nèi)逐步停用激素，但需同時應用兩種長效支氣管擴張劑，1年內(nèi)預后無顯著影響N乙酰半胱氨酸預防慢阻肺急性加重鄭勁平等發(fā)表于2014年《柳葉刀?呼吸醫(yī)學雜志》的PANTHEON研究，結(jié)果表明我國中重度慢阻肺患者長期使用NAC600mg，2次/天，可預防急性加重，對中度慢阻肺患者尤其明顯該研究納入我國34家醫(yī)院的1297例40～80歲中重度慢阻肺患者，根據(jù)ICS的使用情況，1006例患者被隨機分為NAC組（600mg，2次/天，504例）和安慰劑組（502例）N乙酰半胱氨酸預防慢阻肺急性加重成本-利用率隨機研究（BRONCHUS）

：NAC治療支氣管炎的未能證明NAC（600mg/d）在改善慢阻肺患者FEV1或急性加重頻率等方面有益2014PANTHEON研究表明大劑量NAC（1200mg/d）可降低急性加重頻率，延長下一次急性加重的發(fā)生時間體外和體內(nèi)研究表明，低劑量NAC（＜600mg）發(fā)揮祛痰作用，大劑量NAC（＞1200mg）發(fā)揮抗炎抗氧化作用阿奇霉素預防慢阻肺急性加重大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對患有多種炎性氣道疾病的患者有益2011年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》的臨床研究發(fā)現(xiàn)，在過去1年中慢阻肺急性加重（需要全身激素、急診就診或住院）或需要氧療的患者中，在常規(guī)治療基礎上加用阿奇霉素（1次/天，持續(xù)1年）時，與安慰劑相比，阿奇霉素降低了急性加重頻率并提高了患者生活質(zhì)量，但導致小比例患者聽力減弱。這種干預措施能夠改變微生物的耐藥模式，但其效應尚未明確。長期應用存在安全性問題，需要權(quán)衡風險-效益比2014年《美國呼吸與危重癥監(jiān)護雜志》對該研究進行亞組分析，發(fā)現(xiàn)阿奇霉素預防慢阻肺急性加重的效應在老年、輕度慢阻肺、戒煙者中更明顯，但不能降低目前吸煙者的急性加重頻率，而性別、慢阻肺合并治療、是否存在慢性支氣管炎均不影響阿奇霉素的治療長效β2受體激動劑預防慢阻肺急性加重GOLD2015更新:LABA中增加了考克蘭系統(tǒng)綜述，收集了26項吸入LABA（福莫特羅12μg，福莫特羅24μg，沙美特羅50μg）治療中重度慢阻肺患者的隨機對照研究，入選14939例患者，觀察時間為3～36個月，平均6個月，平均FEV1%為33%～55%。發(fā)現(xiàn)吸入LABA可改善患者生活質(zhì)量，每1000例患者中減少需要住院的急性加重患者約18例，并改善其肺功能，但LABA不能降低慢阻肺死亡人數(shù)，發(fā)生嚴重不良事件情況與安慰劑相同。表明LABA可明顯降低慢阻肺急性加重頻率和住院次數(shù)，安全性較好補充維生素D不能減少非選擇

的慢阻肺急性加重越來越多的證據(jù)表明低水平的維生素D與FEV1下降、免疫功能紊亂、氣道炎癥增加密切相關(guān)GOLD2015更新版在第3章治療策略——其他藥物治療中引用Lehouck等發(fā)表于2012年《內(nèi)科學年鑒》的研究指出目前尚無證據(jù)顯示補充維生素D會對非選擇的慢阻肺患者急性加重產(chǎn)生影響。該研究入選182例近期有急性加重史的中度-極重度慢阻肺患者，每4周補充維生素D100000IU，維持1年，對患者首次急性加重的發(fā)生時間、頻率、首次住院時間、第2次急性加重時間、肺功能、生活質(zhì)量、死亡率均無顯著影響該研究中30例血清25-羥維生素D水平嚴重降低（＜10ng/ml）的慢阻肺患者，補充維生素D后慢阻肺急性加重發(fā)生率明顯下降。因此今后還需進一步擴大樣本量，并進行亞組分析西地那非不能改善慢阻肺合并

中度肺動脈高壓患者肺康復效果慢阻肺患者肺動脈一氧化氮合成受阻GOLD2015在其他藥物治療中新增1項發(fā)表于2013年《歐洲呼吸雜志》的研究，指出西地那非不能改善慢阻肺合并中度肺動脈高壓患者肺康復效果。該隨機、雙盲、安慰劑對照研究對63例重度慢阻肺合并中度肺動脈高壓患者給予西地那非（20mg，3次/天）或安慰劑，同時聯(lián)合康復治療3個月，與安慰劑相比，西地那非對患者恒定功率踏車時間、最大功率、最大氧耗量、6分鐘步行距離、生活質(zhì)量等指標無顯著影響。對上述患者呼吸康復將是優(yōu)先選擇的治療策略，西地那非對中度氣流受限合并重度肺動脈高壓患者的作用有待于進一步研究辛伐他汀不能預防慢阻肺急性加重之前回顧性研究表明他汀類藥物能降低慢阻肺急性加重頻率、嚴重程度、住院次數(shù)和病死率。GOLD2015最后一段“慢阻肺急性加重的預防”，引用了Criner等發(fā)表于2014年《新英格蘭醫(yī)學雜志》的研究：提出辛伐他汀不能預防中重度慢阻肺患者急性加重的發(fā)生。STATCOPE研究是一項大規(guī)模（納入885例）、多中心（45個）、前瞻性、隨機雙盲安慰劑對照研究），入選患者平均年齡為）歲，F(xiàn)EV1%為（）%，吸煙（）包/年，辛伐他?。?0mg/d）口服12～36個月，雖可使慢阻肺患者低密度脂蛋白和總膽固醇水平明顯下降，但不影響慢阻肺急性加重頻率（1.36次/（人?年）次/（人?年），P＝）]、首次急性加重的時間（223天︰231天，P＝）、病死率（28︰30，P＝）。這項前瞻性研究結(jié)果與回顧性研究結(jié)果不一致的原因可能為在回顧性研究入選的人群中有心臟病危險因素的患者他汀類藥物使用不足所致，也可能與他汀類藥物種類和劑量有關(guān)無創(chuàng)機械通氣的長期治療效果不一致Struik等發(fā)表于Thorax的研究表明，對發(fā)生急性呼吸衰竭的慢阻肺住院患者經(jīng)治療后如果存在高碳酸血癥，給予夜間無創(chuàng)通氣治療1年，不能延長再入院時間和生存率2014年發(fā)表于RespirMed結(jié)果表明無創(chuàng)通氣3個月和12個月不影響患者PaCO2、PaO2、6分鐘步行距離、生活質(zhì)量、FEV1、用力肺活量（FVC）、最大吸氣壓、睡眠質(zhì)量由Kohnlein等發(fā)表于《柳葉刀-呼吸醫(yī)學雜志》的前瞻性、多中心、隨機對照研究，發(fā)現(xiàn)當無創(chuàng)通氣的目標是降低高碳酸血癥時，可以降低1年病死率GOLD2015在通氣支持中引用這3篇文獻指出：由于隨機對照研究在健康狀況和生存率方面得出不一致的結(jié)果，目前的證據(jù)尚不足以對該治療制訂推薦意見支氣管鏡下肺減容術(shù)的

臨床應用有待進一步研究呼吸介入治療對嚴格篩選的慢阻肺患者行支氣管鏡下肺減容術(shù)可以改善患者肺功能和活動能力GOLD2015在其他治療中提出：幾項支氣管鏡肺減容術(shù)（如活瓣、膠、彈簧圈）正在研究中，然而，目前可獲得的證據(jù)尚不足以決定和判斷其風險-獲益比和費用-效益比以及其在肺氣腫為主的患者中的治療地位。這些技術(shù)不應用于臨床試驗之外，直到更多的數(shù)據(jù)資料可獲得。因此在實際應用中需要掌握嚴格的指征，有待進一步深入研究。慢阻肺急性加重預后的影響因素GOLD2015更新版中新增了對慢阻肺急性加重的危害以及影響因素的描述：因慢阻肺急性加重導致住院患者長期預后不佳，5年內(nèi)死亡率約為50%。導致患者預后差的獨立危險因素包括：高齡、低體質(zhì)指數(shù)、并發(fā)癥（如心血管疾病或原發(fā)性肺癌）、既往因慢阻肺急性加重住院史、慢阻肺急性加重的嚴重程度以及出院后仍需長期氧療等。呼吸道癥狀嚴重、生活質(zhì)量差、肺功能差、活動耐量低、CT顯示肺組織密度低和支氣管管壁厚，也是影響慢阻肺急性加重后患者遠期生存率的危險因素

COPD與認知功能受損（MCI）GOLD2015在第6章“慢阻肺與并發(fā)癥”，引用2014年發(fā)表于JAMANeurolog的研究，新增了慢阻肺與MCI的相關(guān)內(nèi)容：MCI是慢阻肺的特征之一，慢阻肺患者出現(xiàn)輕度MCI的風險升高。JAMANeurolog研究納入1425例認知功能正常者，年齡70～89歲，平均隨訪5.1年，370例發(fā)生MCI，慢阻肺使非遺忘型MCI（NA-MCI）的發(fā)生增加了83%[（HR：（95%CI：1.04～）]，病程超過5年者任何類型MCI[（HR：（95%CI：1.04～）]和NA-MCI[（HR：（95%CI：1.32～）]發(fā)生風險增加應早診斷和治療慢阻肺以預防MCI，尤其是NA-MCI的發(fā)生同原發(fā)性癡呆一樣給予相應的評估和治療

COPD與胃食管反流病GOLD2015在第6章“慢阻肺與并發(fā)癥”的代謝綜合征部分引用了發(fā)表于RespiratoryRes的研究，新增了慢阻肺與GERD的相關(guān)內(nèi)容：GERD是慢阻肺急性加重的獨立危險因素，可導致慢阻肺患者生活質(zhì)量下降GERD是一種全身性并發(fā)癥，可能對肺部產(chǎn)生影響，其具體機制尚不清楚，不僅是單純的胃內(nèi)酸性物質(zhì)反流所致。質(zhì)子泵抑制劑（PPI）是治療GERD的常用藥物，但對合并慢阻肺的GERD還需進一步研究來確定最有效的治療。研究結(jié)果來自于COPDgene的一項橫斷面和隊列研究，4483例慢阻肺患者中29%合并GERD，女性占多數(shù)（50.9%）。與無GERD患者相比，合并GERD的慢阻肺患者更多伴有慢性支氣管炎和既往心血管事件（心肌梗死、冠心病、腦卒中），而且呼吸困難程度更加嚴重（mMRC評分：），生活質(zhì)量更差（SGRQ評分：）。多變量模型分析顯示，GERD與患者較差的生活質(zhì)量、既往頻繁的急性加重相關(guān)隨訪2年發(fā)現(xiàn)即使校正了PPI的使用，GERD也與遠期頻繁的急性加重相關(guān)，使用PPI藥物的患者表現(xiàn)為頻發(fā)急性加重表型ACOS全文發(fā)布GOLD2015專門設附錄以全文形式介紹了ACOS，包括定義、臨床特征描述、臨床上如何分步確定ACOS（五步法）等ACOS以持續(xù)性氣流受限為特征，通常既有哮喘的特征，又有慢阻肺的特征。當患者所具有的支持哮喘和慢阻肺特征的條目為3條以上時，即應考慮診斷為ACOS。如果吸入支氣管擴張劑FEV1/FVC＜，同時伴有可逆性或顯著可逆性氣流受限時，則符合ACOS診斷，應給予ICS聯(lián)合支氣管擴張劑的治療方案。ACOS患者病情重，肺功能下降快，急性加重反復發(fā)生，預后差ACOS很多問題有待解決在西班牙慢阻肺指南中，將慢阻肺分為不同的表型，其中一種為慢阻肺哮喘重疊綜合征，應該稱為ACOS還是慢阻肺哮喘重疊綜合征（CAOS），它們之間是否存在發(fā)病機制、臨床特征及預后方面的差別目前尚未明確既往關(guān)于哮喘和慢阻肺的臨床試驗，ACOS患者都是盡量被排除在外的，目前對ACOS的診斷標準尚未完全統(tǒng)一直以來提出的英國假說和荷蘭假說即存在關(guān)于哮喘和慢阻肺的爭論，二者是不同疾病還是同種疾病的不同表現(xiàn)形式？而ACOS是哮喘和慢阻肺的合并存在，還是慢性氣流受限疾病中的一種特殊亞型？指南并未提及ACOS很多問題有待解決ACOS患者的病情評估是按照慢阻肺的病情評估體系（A～D分組）還是按照哮喘病程監(jiān)測體系？治療策略是按照A～D分組結(jié)果選擇治療方案還是按照哮喘的3個環(huán)節(jié)5個階段進行治療？目前均尚未清楚哮喘,COPD和ACOS的診斷STEP3進行肺功能測定顯著可逆的氣流受限

(支氣管舒張劑使用前-后)或其他證據(jù)顯示可變的氣流受限

FEV1/FVC<0.7post-BD診斷是否確信