中國藥科大學(xué)藥物分析第六版第三章藥物的雜質(zhì)檢查課件

第三章

藥物的雜質(zhì)檢查Testforpurity第三章藥物的雜質(zhì)檢查

Testforpurity概述一般雜質(zhì)檢查特殊雜質(zhì)檢查有效性針對某些藥效進(jìn)行檢查的項(xiàng)目如Al(OH)3的制酸力，反映主要質(zhì)量；明膠的凝凍度，控制物理性能；利福平的結(jié)晶度，影響生物利用度均一性含量均一性如“含量均勻度”試驗(yàn)一、概述例：純度要求PethidineHydrochloride

鹽酸哌替啶無效異構(gòu)體I無效異構(gòu)體II二、雜質(zhì)來源與種類

sourceandsortsofimpurities1.制備過程中產(chǎn)生酸度：水解試劑帶入乙醇中不溶物：水解中間體(糊精)SO32-：產(chǎn)品用H2SO3漂白可溶性淀粉：水解不完全2.貯藏過程中產(chǎn)生

外界條件影響：日光、空氣、溫度、濕度、微生物等引起藥物產(chǎn)生例如：麻醉乙醚醛及有毒的過氧化物雜質(zhì)的限量：藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量。限量表示(g/g)：百分之幾（%）百萬分之幾（10-6）限量檢查：檢查所含雜質(zhì)是否超過雜質(zhì)限量的規(guī)定，通常不要求測定其準(zhǔn)確含量。

3、雜質(zhì)的限量檢查（limittest）雜質(zhì)限量檢查方法取一定量(C·V)與被檢雜質(zhì)相同的純品或?qū)φ掌放涑蓪φ掌啡芤?，與一定量(S)藥物供試溶液在相同條件下處理后，比較反應(yīng)結(jié)果，以確定雜質(zhì)含量是否超過規(guī)定。NaCl對照液葡萄糖稀硝酸10ml硝酸銀1ml稀硝酸10ml硝酸銀1ml對照液濁度>供試液濁度例1：對乙酰氨基酚中氯化物的檢查：樣2.0g溶于100ml水中，取25ml檢查Cl-，與標(biāo)準(zhǔn)NaCl溶液(10μg/ml)5ml對照液相比，不得更深。

C=10μg/mlV=5.0mlS=252.0100=0.5g第二節(jié)一般雜質(zhì)檢查方法條件：硝酸酸性條件（稀硝酸10ml）反應(yīng)試劑：硝酸銀試液1.0ml雜質(zhì)對照：NaCl(10μg/ml)靈敏度范圍：50~80g/50ml討論：選擇稀硝酸反應(yīng)條件的意義。一、氯化物（Chloride）檢查原理：比濁方法：同置于黑色背景上，自上向下觀察。平行操作原則。3.若供試品有色，需經(jīng)處理后方可檢查。

注意：二、重金屬（HeavyMetals）的檢查1、第一法硫代乙酰胺法

適用對象：溶于水、稀酸和乙醇的藥物

原理：Pb2++醋酸鹽緩沖液+硫代乙酰胺(CH3CSNH2)PbS(黃~棕黑)條件：介質(zhì)：醋酸鹽緩沖液(pH3.5)2ml試劑：硫代乙酰胺(CH3CSNH2)2ml雜質(zhì)對照液：PbNO3(10μg/ml)靈敏度范圍：10~20g/27ml葡萄糖中重金屬的檢查：樣4.0g溶于23ml水，加入2ml緩沖鹽，依法檢查，其重金屬不得超過百萬分之五，取標(biāo)準(zhǔn)鉛（10μg/ml），v=?C=10μg/mlL=510-6S=4.0g

V=2.0ml例2：

注意：供試品如有色，需經(jīng)處理后方可檢查。

1.外消色法：在對照管中加稀焦糖溶液或其他無干擾的有色溶液。2.內(nèi)消色法。3.改用第四法，微孔濾膜過濾法。

C墊圈(外徑10mm,內(nèi)徑6mm)

D濾膜(直徑10mm,孔徑3.0μm)E輔助濾板CDABFE濾器下部濾器上蓋連接頭微孔濾膜過濾法檢查重金屬裝置三、砷鹽(arsenic)第一法古蔡氏法Gutzeit第二法Ag-DDC法白田道夫法Bettendorff國內(nèi)外常用方法：古蔡氏法：SbH3+HgBr2→SbH2(HgBr)+HBr銻斑Zn+HCl檢查砷鹽儀器裝置8cm18cm有孔玻璃旋塞導(dǎo)氣管AsH3發(fā)生瓶二乙基二硫代氨基甲酸銀法Ag-diethyldithiocarbamateAg-DDC法草酸鈣(CaC2O4·H2O)的熱重曲線ΔG1ΔG2ΔG310008006004002000WT1T2T3398838635478134226T(℃)在溫度T1時(shí)CaC2O4·H2OCaC2O4+H2O在溫度T2時(shí)CaC2O4CaCO3+CO在溫度T3時(shí)CaCO3CaO+CO2···樣品參比加熱爐至信號放大器加熱器導(dǎo)線爐溫控制器⑴熱差曲線的直線⑶吸熱峰⑵放熱峰⑶⑴⑵T(℃)△T熱差曲線示意圖差示熱分析儀主要結(jié)構(gòu)簡圖鹽酸多巴酚丁胺的DTA-TGA曲線10090807060DTAT(℃/min)196℃233℃15℃/minProgram1、純雙氯青霉素轉(zhuǎn)變成液態(tài)并降解2、加入乳糖3、加入硬脂酸鎂4、加入硬脂酸，主成分峰消失5、單加入硬脂酸，主峰亦消失℃0100200△T12345DTA掃描圖甲磺酸二氫麥角毒堿的DSC-TGA曲線℃50100150200DSCTGAt(min)△T不純物質(zhì)的DSC圖不同純度苯甲酸的DSC曲線溫度97.2%98.6%標(biāo)準(zhǔn)品溫度(℃)508011014017020023026029015.000.007.50鹽酸舍曲林晶型Ⅰ的DSC曲線mcal/sec溫度(℃)50801101401702002302602905.000.002.50mcal/sec鹽酸舍曲林晶型Ⅲ的DSC曲線有機(jī)溶劑殘留量測定法

有機(jī)溶劑限度,%限度,%苯0.010.0002氯仿0.0050.006二氧六環(huán)0.010.038二氯甲烷0.010.06吡啶0.010.02甲苯0.010.089環(huán)氧乙烷0.0010.001Ch.P(95)

Ch.P(2000)六、有機(jī)溶劑殘留量測定色譜系統(tǒng)與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)SystemSuitabilityTests;SSTs以直徑為0.25~0.18mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球作為固定相，柱溫為80~170℃；并符合下列條件：⑴用待測物的色譜峰計(jì)算的N應(yīng)大于1000；⑵內(nèi)標(biāo)物與待測物的兩個(gè)色譜峰的R≥1.5；⑶每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)樣5次，所得待測物與內(nèi)標(biāo)物峰面積之比的RSD≤5%；若以外標(biāo)法測定，所得待測物峰面積的RSD≤10%嗅味及揮發(fā)性的差異

顏色的差異

溶解行為的差異

旋光性質(zhì)的差異

吸附或分配性質(zhì)的差異

對光選擇吸收性質(zhì)的差異第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查物理性質(zhì)上差異：

酸、堿性質(zhì)的差異

氧化還原性的差異

雜質(zhì)與一定試劑產(chǎn)生沉淀

雜質(zhì)與一定試劑產(chǎn)生顏色反應(yīng)

雜質(zhì)與一定試劑反應(yīng)產(chǎn)生氣體化學(xué)性質(zhì)上差異：旋光性質(zhì)的差異Ch.P規(guī)定黃體酮在乙醇中的比旋度為：＋186°～198°黃體酮及其中間體的比旋度（溶劑：乙醇）

化合物

濃度%

溫度℃

[а]D黃體酮1～1.420～25+193°±4°醋酸雙烯醇酮0.920-31°±2°醋酸妊娠烯醇酮～1常溫+20°±2°220260300nm腎上腺酮及腎上腺素的紫外吸收曲線λmax310nm吸附或分配性質(zhì)的差異

薄層色譜法TLC一般要求：顆粒直徑10~40μm薄層涂布：無粘合劑含粘合劑：常加入10~15%煅石膏(CaSO4·2H2O,180℃烘4h)或0.5~0.7%羧甲基纖維素鈉水溶液比移值常用方法：雜質(zhì)對照品法供試品自身對照法對照藥物法供試品10μl

N-甲基哌嗪10μl

50mg/ml

50μg/ml

枸櫞酸乙胺嗪I2蒸氣顯色

規(guī)定：如顯雜質(zhì)斑點(diǎn)，不得多于2個(gè)，其顏色與對照品主斑點(diǎn)相比較，不得更深。地塞米松磷酸鈉

地塞米松

20mg/ml

0.20mg/ml

如有1~2個(gè)雜質(zhì)點(diǎn)超過時(shí)，應(yīng)不得深于0.01%對照液的主斑點(diǎn)。其中有1個(gè)雜質(zhì)點(diǎn)應(yīng)不深于0.002%供試品的主斑點(diǎn)。氨苯砜中檢查“有關(guān)物質(zhì)”規(guī)定：0.01%供試品100μg/ml1%供試品10mg/ml0.002%供試品20μg/ml分類柱填充劑流動(dòng)相正相色譜硅膠極性小的有機(jī)溶劑極性化學(xué)鍵合硅膠正己烷,氯仿,二氧六環(huán)等反相色譜十八烷基硅烷鍵合硅膠甲醇/水乙腈/水四氫呋喃/水離子對色譜ODSRP流動(dòng)相中加離子對試劑離子交換色譜離子交換填料電解質(zhì)水溶液排阻色譜凝膠滲