外周系統(tǒng)藥物drugs

外周系統(tǒng)藥物drugs第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物局部麻醉藥localanesthetics

組胺H1受體拮抗劑histamineH1receptorantagonists

腎上腺素受體激動劑adrenergicreceptoragonists抗膽堿藥anticholinergicdrugs擬膽堿藥cholinergicdrugs神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)外周神經(jīng)腦脊髓傳入神經(jīng)傳出神經(jīng)概述自主神經(jīng)(植物神經(jīng))運動神經(jīng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)傳出神經(jīng)運動神經(jīng)—骨骼肌植物神經(jīng)—心肌、血管平滑肌、腺體傳出神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)去甲腎上腺素(NE)乙酰膽堿(Ach)遞質(zhì)(transmitter)：當(dāng)神經(jīng)沖動到達(dá)神經(jīng)末梢時，在突觸部位從末梢釋放出的化學(xué)傳遞物。遞質(zhì)傳遞神經(jīng)的沖動和信號，與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)。擬膽堿藥（第一節(jié)）抗膽堿藥（第二節(jié)）擬腎上腺素藥（第三節(jié)）抗腎上腺素藥（循環(huán)系統(tǒng)）組胺受體組胺H1受體（第四節(jié)）組胺H2受體（消化系統(tǒng)）組胺H3受體激動劑(agonist)－－激動劑可產(chǎn)生與ACh相似的作用拮抗劑(antagonist)或稱阻斷藥(blockingdrug，blocker)－－結(jié)合后不激動受體，相反卻妨礙遞質(zhì)（或激動藥）與受體結(jié)合第一節(jié)擬膽堿藥

Cholinergicdrugs簡介乙酰膽堿的生物合成在突觸前神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)乙酰膽堿的失活被乙酰膽堿酯酶催化水解為膽堿和乙酸而失活乙酰膽堿的合成、貯存、釋放、與受體相互作用和代謝按其作用環(huán)節(jié)和機制的不同，可分為：膽堿受體激動劑乙酰膽堿酯酶抑制劑一、膽堿受體激動劑1.膽堿受體激動劑的分類M受體激動劑N受體激動劑M－膽堿受體

毒蕈堿muscarineM受體：位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上存在膽堿受體－－對毒蕈堿（muscarine）較為敏感。N-膽堿受體N受體：位于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞膜上的膽堿受體－－對煙堿（nicotine）比較敏感。

煙堿

nicotine膽堿受體激動劑：M受體激動劑和N受體激動劑臨床使用的是M受體激動劑膽堿酯類：乙酰膽堿的合成類似物；生物堿類：植物來源的生物堿及合成類似物。2.膽堿酯類M受體激動劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用乙酰膽堿Acetylcholine—醋甲膽堿Methacholine口腔黏膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑卡巴膽堿Carbachol青光眼；縮瞳氯貝膽堿Bethanechol腹氣脹；尿潴留乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造ACh對所有膽堿能受體部位無選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用。ACh為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過生物膜，因此生物利用度極低。ACh化學(xué)穩(wěn)定性較差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。改造目標(biāo)：性質(zhì)更穩(wěn)定，選擇性更高膽堿酯類M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系

選擇性作用于M受體，口服有效，且S構(gòu)型異構(gòu)體的活性大大高于R構(gòu)型異構(gòu)體。對胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高，對心血管系統(tǒng)的作用幾無影響。不易被膽堿酯酶水解，作用較乙酰膽堿長。臨床主要用于手術(shù)后腹氣脹、尿潴留以及其他原因所致的胃腸道或膀胱功能異常。代表藥物：氯貝膽堿

3.生物堿類M受體激動劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用毒蕈堿Muscarine—毛果蕓香堿Pilocarpine青光眼檳榔堿Arecoline驅(qū)絳蟲藥，瀉藥代表藥物：毛果蕓香堿叔胺類化合物，但在體內(nèi)仍以質(zhì)子化的季銨正離子為活性形式。具有M膽堿受體激動作用，對汗腺、唾液腺的作用強大，造成瞳孔縮小，眼內(nèi)壓降低。臨床用其硝酸鹽或鹽酸鹽制成滴眼液，用于治療原發(fā)性青光眼。毛果蕓香堿的穩(wěn)定性內(nèi)酯環(huán)在堿性條件下可被水解開環(huán)，生成無藥理活性的毛果蕓香酸鈉鹽而溶解。在堿性條件下，C3位發(fā)生差向異構(gòu)化，生成無活性的異毛果蕓香堿。毛果蕓香堿的衍生藥物前藥：生物利用度，化學(xué)穩(wěn)定性氨甲酸酯類似物：長效4.選擇性M受體亞型激動劑西維美林Cevimeline（M1/M3）

2000年上市，口腔干燥癥呫諾美林Xanomeline（M1）阿爾茨海默病二、乙酰膽堿酯酶抑制劑膽堿能神經(jīng)興奮時釋放進(jìn)入神經(jīng)突觸間隙的未結(jié)合于受體上的游離乙酰膽堿，會被乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AChE）迅速催化水解，終結(jié)神經(jīng)沖動的傳遞。抑制AChE將導(dǎo)致乙酰膽堿的積聚，從而延長并增強乙酰膽堿的作用。不與膽堿受體直接相互作用，屬于間接擬膽堿藥。在臨床上主要用于治療重癥肌無力和青光眼。新近開發(fā)上市的乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物，則主要用于抗老年性癡呆。1.乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機制

ACh-AChE可逆復(fù)合物乙?；?/p>

廣義堿催化乙酰化酶的水解游離酶

2.乙酰膽堿的生物合成及降解在AChE中，由Glu-Gis-Ser構(gòu)成的AChE催化三聯(lián)體負(fù)責(zé)水解底物乙酰膽堿。首先三聯(lián)體之間的氫鍵作用使Ser的羥基進(jìn)攻乙酰膽堿的羰基碳，形成過渡態(tài)A。此過渡態(tài)不穩(wěn)定，分解形成膽堿和乙?；窧。AChE一旦處于?；癄顟B(tài)，就不能再與其他乙酰膽堿分子結(jié)合，因而是非活性的。乙?；窧可迅速經(jīng)水解重新產(chǎn)生原來的活性AChE和乙酸。這最后一步稱為酶的復(fù)活，對開發(fā)抗膽堿酯酶藥具有重要意義。酶的復(fù)能AChE處于?；瘧B(tài)，無活性復(fù)能

－－乙?；缚裳杆俳?jīng)水解重新產(chǎn)生原來的活性AChE和乙酸開發(fā)抗膽堿酯酶藥具有重要意義可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑酰化酶雖經(jīng)較長時間但仍可水解使酶復(fù)能臨床使用的抗膽堿酯酶藥不可逆膽堿酯酶抑制劑酰化酶水解過程非常緩慢在相當(dāng)長時間內(nèi)造成AChE的全部抑制

－－有機磷毒劑

使體內(nèi)乙酰膽堿濃度長時間異常增高

引起支氣管收縮，繼之驚厥，最終導(dǎo)致死亡多用做殺蟲劑和戰(zhàn)爭毒劑3.可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類：毒扁豆堿

季銨類：溴新斯的明代表藥物：毒扁豆堿西非洲出產(chǎn)的毒扁豆生物堿

－－臨床上第一個抗膽堿酯酶藥

在眼科使用多年，治療青光眼

－－選擇性低，毒性較大，少用易穿過血腦屏障，發(fā)揮中樞擬膽堿作用

－－不具季銨離子，脂溶性較大

－－急診時用作中樞抗膽堿藥中毒的解毒劑代表藥物：溴新斯的明可逆性膽堿酯酶抑制劑，臨床供口服；甲硫酸新斯的明供注射用；用于重癥肌無力和術(shù)后腹氣脹及尿潴留。大劑量時可引起惡心、嘔吐、腹瀉、流淚、流涎等，可用阿托品對抗。溴新斯的明的發(fā)現(xiàn)溴新斯的明的結(jié)構(gòu)特點化學(xué)結(jié)構(gòu)由三部分組成季銨堿陽離子部分香環(huán)部分氨基甲酸酯部分陰離子部分可以是Br-或CH3SO4-溴新斯的明與乙酰膽堿酯酶的相互作用過程

在體內(nèi)與AChE結(jié)合后，形成二甲氨基甲?；窩。由于氮上孤電子對的參與，其水解釋出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要幾分鐘，而乙酰化酶的水解只需要幾十毫秒。因此導(dǎo)致乙酰膽堿的積聚，延長并增強了乙酰膽堿的作用，屬于AChE可逆抑制劑。吸收與代謝口服后在腸內(nèi)部分被破壞

－－口服劑量遠(yuǎn)大于注射劑量尿液內(nèi)無原型藥物排出

－－兩個代謝物合成鑒別反應(yīng)加氫氧化鈉溶液，加熱即水解生成3-二甲胺基酚鈉鹽，加入重氮苯磺酸后，偶合成偶氮化合物而顯紅色溴新斯的明同型藥物溴新斯的明NeostigmineBro