PIEMDS規(guī)范去甲基化治療

規(guī)范MDS去甲基化治療精確診斷標(biāo)準(zhǔn)劑量持續(xù)治療更長生存MKTDACINJ20141201003目錄規(guī)范應(yīng)用地西他濱標(biāo)準(zhǔn)劑量及方案地西他濱治療MDS療程推薦與生存獲益地西他濱治療MDS的療程間隔與不良反應(yīng)管理時(shí)間患者類型方案結(jié)果PhaseI兒童白血病12-30個(gè)小時(shí)內(nèi)為1to25mg/m2/時(shí)或36-44小時(shí)

內(nèi)以25to50mg/m2；客觀緩解率37%；MTD被預(yù)計(jì)在1,500-2,250mg/m2達(dá)珂劑量摸索歷史Jean-PierreJ.IssaandHagopM.Kantarjian;ClinCancerRes2009;15:3938-3946.EliasJabbour,MD;2342CANCERJune1,2008/Volume112/Number11;DrugsofToday2007,43(6):395-422患者類型療效參考文獻(xiàn)中位年齡可評估患者數(shù)IPSS分型INT-2/HI,%劑量總有效率%中位持續(xù)有效時(shí)間中位生存Wijermans20024770(38-89)1697245-50mg/m2/divx3devery6wk4940wk15mo藥物劑量患者結(jié)果評論Decitabine5-20mg/m2IVover1hdailyx10MDS/AML(復(fù)發(fā)難治)CR18%,PR6%,HI8%低劑量地西他濱療效顯著，最佳總劑量150mg/m2Decitabine15mg/m2IVover3hq8hfor9doses,q6wkMDS(advanced)CR24%,PR10%,HI14%Decitabine15mg/m2IVover3hq8hfor9doses,q6wkMDS(advanced)CR9%,PR8%,HI13%與支持治療組相比較，有PFS獲益Decitabine3doseschedules;mostpatientstreatedat20mg/m2IVover1hdailyx5,q4wkMDS(advanced)CR34%,PR1%,CRi+HI37%病例對照研究與化療對比，地西他濱組顯著提高生存*結(jié)果顯示低劑量地西他濱在(100–150mg/m2/course)短期輸注是最佳的表觀遺傳學(xué)治療方式及最好的臨床反應(yīng)地西他濱首次合成在1968年,1981年報(bào)道了首次達(dá)珂I期臨床實(shí)驗(yàn)，治療兒童白血病，應(yīng)用地西他濱單純以細(xì)胞毒性應(yīng)用，有一定的緩解率，最大耐受劑量2250mg/m2，但因無明顯療效優(yōu)勢與骨髓抑制重而放棄后繼實(shí)驗(yàn)90年代隨著對腫瘤表觀遺傳學(xué)研究逐漸深入，發(fā)現(xiàn)DNA甲基化是腫瘤發(fā)病重要機(jī)制，開始尋找能夠去除甲基化的藥物，研究發(fā)現(xiàn)地西他濱在小劑量的情況下，有此作用；2002年報(bào)道小劑量達(dá)珂治療效果；2004年issa教授報(bào)道達(dá)珂劑量爬坡1期實(shí)驗(yàn)，分別5、10、15、20mg/m2靜脈輸注劑量設(shè)計(jì)，15mg/m2×10d療效最佳，20mg/m2×10d副作用較大，證明150mg/m2總劑量療效肯定，但后繼實(shí)驗(yàn)重復(fù)15mg/m2×10d未有更好療效，用藥方案進(jìn)一步探索；2005年歐洲報(bào)道首次大三天方案總劑量調(diào)整為135mg/m2，分3天輸注，療效肯定；2006年美國報(bào)道達(dá)珂注冊臨床實(shí)驗(yàn)，與支持治療組比較有PFS獲益，從而達(dá)珂FDA獲批MDS治療適應(yīng)癥;對達(dá)珂用藥劑量仍在進(jìn)一步摸索，2007年issa教授報(bào)道了三臂研究的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，20mg/m2

至少1h靜脈輸注療效最佳；同時(shí)與化療方案病例對照研究，達(dá)珂組生存顯著獲益；達(dá)珂通過獨(dú)特機(jī)制降低體內(nèi)甲基化AtallahE,KantarjianH,Garcia-ManeroG.ExpertOpinPharmacother.2007;8(1):65-73.達(dá)珂通過磷酸化后直接摻入DNA，與甲基化轉(zhuǎn)移酶（DNMT）不可逆結(jié)合，減少細(xì)胞中DNMT濃度，逆轉(zhuǎn)DNA過度甲基化狀態(tài)，達(dá)到治療目的ShenLetal.JClinOncol2009;28:605MDS患者療效與甲基化水平改變顯著相關(guān)No.atriskMethylationlow1035926100Methylationhigh2141073211122.83(17.53to>50)Methylationlow14.34(12.43to19.34)MethylationhighSurvival(%)1008060402001020304050P=0.014Time(months)18.26(14.18to>50)Methylationlow10.20(7.70to12.43)MethylationhighProgression-FreeSurvival(%)1008060402001020304050P=0.0017No.atriskMethylationlow1025422100Methylationhigh2108324111Time(months)MethylationChanges(%)403020100-10-20-30-40-50-60DACSUPCR/PRHISDPDP=0.04P=0.02N=163患者多種基因檢查(ERα,CDH1,NOR1,NPM2,CDH13,P15INK4B,OLIG2,PGRB,PGRA,RIL)甲基化水平的改變與療效顯著相關(guān)高甲基化水平MDS患者對比低甲基化水平患者中位OS與PFS顯著縮短(12.3v17.5月,P=0.04)與(6.4v14月P=0.009).地西他濱劑量與甲基化變化相關(guān)劑量依賴非劑量依賴體外實(shí)驗(yàn)證明低劑量地西他濱對甲基化水平改變?yōu)閯┝恳蕾嘕ean-PierreJ.Issaetal.CancerRes2006;66:(10).May15,2006MDAnderson

Decitabine劑量與療效研究顯示20mg/m2/day去甲基化效果最強(qiáng)地西他濱藥物濃度達(dá)珂血藥濃度與劑量及輸注時(shí)間相關(guān)KarahocaandMomparlerClinicalEpigenetics2013,5:3達(dá)珂半衰期0.5h，無法達(dá)到劑量累計(jì)療效20mg/m2/day1h靜脈輸注血藥濃度顯著大于其它給藥方式臨床實(shí)驗(yàn)表明：20mg/m2/day血漿濃度最高

相對其它給藥方案治療反應(yīng)更高劑量方案靜脈輸注時(shí)間估計(jì)血藥濃度反應(yīng)率

%ORR(%CR)20mg/m2/dayiv.qd.5d1hour1.25μM81(39)10mg/m2/dayiv.qd.10d1hour0.63μM(24)15mg/m2/dayiv.q8h.3d4hour0.23μM20(15)15mg/m2/dayiv.q8h.3d3hour0.31μM17(9)Blood2007,109:52–57.Cancer2006,106:1794–1803.JClinOncol2000,18:956–962KarahocaandMomparlerClinicalEpigenetics2013,5:3達(dá)珂體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)與最佳劑量體外實(shí)驗(yàn)表明：血漿濃度與去甲基化效果相關(guān)；達(dá)珂半衰期0.5h，無法達(dá)到數(shù)天劑量累計(jì)療效；MDS患者的達(dá)珂血漿濃度與劑量及輸注時(shí)間相關(guān);臨床實(shí)驗(yàn)表明：小于等于20mg/m2/day的低劑量達(dá)珂的去甲基化效果為劑量依賴;地西他濱20mg/m2/day的劑量為去甲基化治療最佳劑量。2007年MD-Anderson3臂研究：達(dá)珂最佳劑量摸索研究HagopKantarjian

blood.2007;109(1):52-7MDACC一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、3臂、II期臨床研究每療程達(dá)珂的給藥劑量為100mg/m2。采用Bayesian調(diào)整方案法，前45例患者隨機(jī)分到3個(gè)治療組，之后的患者入組到CR率高的治療組。每4周一個(gè)療程，總共95名MDS患者參與研究：20mg/m2靜脈輸注超過1小時(shí)，每天一次，連續(xù)5天20mg/m2，每天分兩次皮下注射給藥，連續(xù)5天10mg/m2靜脈輸注超過1小時(shí)，每天一次，連續(xù)10天患者至少持續(xù)治療3個(gè)療程之后進(jìn)行療效評估，除非發(fā)生嚴(yán)重不良事件、出現(xiàn)疾病進(jìn)展ScheduleNo.CR/Total(%)20mg/m2IVx5days25/64(39)20mg/m2SQx5days3/14(21)10mg/m2IVx10days4/17(24)Total32/95(34)MDAndersonDecitabine3-Armdosingstudy

responsesbytreatmentarmOverall(IWG)CR=34%,PR/HI=39%,TotalResponse=74%Cytogeneticresponsesin57%(33%complete)*20mg/m2IV×5days顯著優(yōu)于其它兩組方案.HagopKantarjian

blood.2007;109(1):52-720mg/m2×5天與其它兩組方案的療效對比15mg/m2VS20mg/m2CancerSci2012;103:1839–1847Changesinmethylationstatusaftertreatmentweremoreprominentinpatientsreceiving20mg/m2thaninthosereceiving15mg/m2(Fig.6b).

不同劑量的毒性對比

小結(jié)MDS患者療效甲基化水平的改變顯著相關(guān)；達(dá)珂去甲基化的強(qiáng)度與藥物血藥濃度相關(guān)；地西他濱20mg/m2/day，至少1小時(shí)輸注為去甲基化治療最佳劑量；20mg/m2×5d目前治療中高危MDS公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)方案地西他濱用藥劑量問題常見問題：劑量不足：15mg/m2或25mg/人×5d每次給藥劑量較標(biāo)準(zhǔn)劑量：減少5mg/m2或劑量甚至不足2/3

導(dǎo)致每次血藥濃度顯著不足總劑量與每次劑量均不足：總劑量為75mg/m2或125mg

為標(biāo)準(zhǔn)劑量的3/4或甚至不足2/3每次用藥劑量不足導(dǎo)致血藥濃度不足去甲基化治療總劑量不足每次給藥劑量超標(biāo)：50mg/次×3d治療反應(yīng)沒有增高，毒性增加

治療有效率減低達(dá)珂用藥劑量計(jì)算器—精準(zhǔn)用藥

最佳療效目錄規(guī)范應(yīng)用地西他濱標(biāo)準(zhǔn)劑量及方案地西他濱治療MDS療程推薦與生存獲益地西他濱治療MDS的療程間隔與不良反應(yīng)管理MDS去甲基化治療過程減少或擺脫輸血改善骨髓功能可能需要至少4個(gè)療程以上起效改善生活治療延長生存通過持續(xù)治療維持療效MDS治療目標(biāo)韓國DIVA研究：至少5個(gè)療程大部分患者起效ORR20.7%44.6%49.5%54.5%55.4%Je-HwanLee,haematologica|2011;96(10)患者:N=103（2例退組）2008.11–2009.7期間,24家中心方案：DAC20mg/m2x5ds,qd,IV1h以上4周/1療程DavidP.Steensma,JClinOncol27.?2009byAmericanSocietyofClinicalOncologyADOPT研究：出現(xiàn)緩解的患者中82%是在2療程后病情好轉(zhuǎn)（CR/mCR/PR/HI）；70%在最初3個(gè)療程后出現(xiàn)最佳緩解；仍有超過20%患者在5療程后出現(xiàn)最佳緩解一旦有效，維持治療是必要的MD-AndersonADOPT研究5個(gè)療程以上患者可以獲得最佳緩解初始緩解時(shí)間最佳緩解時(shí)間CR/mCR/HI患者（%）Cycle504030201001234≥5達(dá)珂

20mg/m2x5dqdIV1h以上，4周/1療程20%54%70%80＜%100%最佳緩解率ShenLetal.JClinOncol2009;28:605MDS患者應(yīng)持續(xù)保持低甲基化水平No.atriskMethylationlow1035926100Methylationhigh2141073211122.83(17.53to>50)Methylationlow14.34(12.43to19.34)MethylationhighSurvival(%)1008060402001020304050P=0.014Time(months)18.26(14.18to>50)Methylationlow10.20(7.70to12.43)MethylationhighProgression-FreeSurvival(%)1008060402001020304050P=0.0017No.atriskMethylationlow1025422100Methylationhigh2108324111Time(months)N=163患者多種基因檢查(ERα,CDH1,NOR1,NPM2,CDH13,P15INK4B,OLIG2,PGRB,PGRA,RIL)高甲基化水平MDS患者對比低甲基化水平患者中位OS與PFS顯著縮短(12.3v17.5月,P=0.04)與(6.4v14月P=0.009).12療程以上的患者有更好的總生存國內(nèi)外指南/共識推薦至少4-6個(gè)療程

有效患者維持治療1-2cycles(n=27)3-6cycles(n=38)>6cycles(n=21)不良反應(yīng)7(25.9%)3(7.9%)1(4.8%)LeeJHetal.Haematologica2011;96:1441地西他濱治療不良反應(yīng)療程數(shù)的增長帶來更長的生存不良反應(yīng)顯著下降月總生存>6cycles3-6cycles1-2cyclesP=0.0181.00.80.60.40.20510152000.0隨地西他濱治療的療程數(shù)增加，獲益的ORR患者增加生存期OS隨著療程數(shù)而延長多個(gè)經(jīng)典達(dá)珂研究證明療程數(shù)增加更多患者有效受益DACOIII1KantarjianHMetal.Cancer2006;106:1794，KantarjianHetal.ASH2007(abstra115)，Steensmaetal.ASH2007(abstr1450)小結(jié)去甲基化治療至少4-6個(gè)療程起效或達(dá)到最佳的治療緩解去甲基化治療有效的MDS患者需長期維持治療保持低甲基化水平國際國內(nèi)指南/共識均推薦至少4-6個(gè)療程的治療，有效患者只要無不可耐受的毒性，均應(yīng)長期維持治療達(dá)珂療程的不良反應(yīng)主要在前2-3個(gè)療程，隨著療程的增加不良反應(yīng)明顯減少，更多患者ORR及生存受益目錄規(guī)范應(yīng)用地西他濱標(biāo)準(zhǔn)劑量及方案地西他濱治療MDS療程推薦與生存獲益地西他濱治療MDS的療程間隔與不良反應(yīng)管理前3個(gè)療程間隔（4周一療程）5天方案：為了最優(yōu)化患者獲益，該用藥不推薦降低劑量。前3個(gè)周期的劑量調(diào)整達(dá)珂產(chǎn)品說明書前3個(gè)療程間隔與其他常規(guī)的細(xì)胞毒藥物化療不同的是，DAC應(yīng)用后患者發(fā)生骨髓抑制的時(shí)間較晚，最初的1～3個(gè)療程中骨髓抑制較嚴(yán)重，因此往往在下個(gè)療程開始時(shí)，血常規(guī)并未恢復(fù)；只要控制了危及生命的感染、貧血或血小板減少等嚴(yán)重并發(fā)癥，且骨髓增生非低下的患者，盡可能不延長DAC的療程間隔；盡管DAC可引起嚴(yán)重的骨髓抑制，治療前粒細(xì)胞缺乏狀態(tài)并不是DAC應(yīng)用的禁忌證，按時(shí)按量的DAC治療是取得良好療效的關(guān)鍵。3個(gè)周期后療程間隔5天方案：為了最優(yōu)化患者獲益，該用藥不推薦降低劑量，按照下述延遲給藥。3個(gè)周期后的劑量調(diào)整達(dá)珂產(chǎn)品說明書HadyGhanem,ClinicalLymphoma,Myeloma&Leukemia,Vol.13,No.S2,S289-94M.D.Anderson研究指明

在獲得最佳緩解前減量或延遲給藥影響患者生存DD/DRRelatedToResponseTotalDiedMedianBefore302621.9moAfter353130.4moNeither575410.5moAll12211121.1moP<0.0011.00.80.60.40.20.001224364860728496108120SurvivalProbabilityMonths地西他濱不良反應(yīng)管理該藥的主要AE是出現(xiàn)III級以上的中性粒細(xì)胞減少和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，因此MDS患者使用該藥時(shí)應(yīng)高度重視感染的預(yù)防：高發(fā)感染人群，當(dāng)中性粒細(xì)胞絕對值計(jì)數(shù)（ANC）<1000時(shí)應(yīng)預(yù)防性給與抗生素，如口服奎若酮類抗生素，伊曲康唑氟康唑等預(yù)防細(xì)菌和真菌感染；如條件允許，當(dāng)ANC<500時(shí)應(yīng)住隔離病房，并加用G-CSF，延長的骨髓抑制加用GM-CSF。另一主要AE是出現(xiàn)III級以上的血小板減少，如患者有發(fā)熱，則血小板低于2萬就應(yīng)給與預(yù)防性血小板輸注，如無發(fā)熱且無明顯出血趨勢，則應(yīng)在血小板低于1萬時(shí)給予預(yù)防性血小板輸注；血小板輸注無效：只有在2次及2次以上輸血小板效果都不好，才能診斷為血小板輸注無效。它可能由免疫或非免疫血小板破壞引起。有些病人可能有一次血小板效果不好，而以后幾次效果不錯(cuò);對血小板輸注無效的病人，重要的是鑒別是否HLA抗體引起，因?yàn)樘峁〩LA匹配的血小板可能會(huì)改善效果;選擇與患者ABO血型相同供者濃縮血小板，且只要可能即使用ABO相同血小板.其他：積極預(yù)防、隔離病房、護(hù)理等預(yù)防藥物療程

感染前兆(%)

死亡(%)無預(yù)防20245(22%)

*12(5.9%)

#細(xì)菌和真菌預(yù)防17138(18%)

*1(0.6%)

#細(xì)菌預(yù)防20631(15%)6(2.9%)真菌預(yù)防40

(0%)0(0%)Jainetal.ASH2007(Abstract2858)支持治療:生長因子:常規(guī)使用而并非必須；抗生