PIEMDS規(guī)范去甲基化治療

規(guī)范MDS去甲基化治療精確診斷標(biāo)準(zhǔn)劑量持續(xù)治療更長生存MKTDACINJ20141201003目錄規(guī)范應(yīng)用地西他濱標(biāo)準(zhǔn)劑量及方案地西他濱治療MDS療程推薦與生存獲益地西他濱治療MDS的療程間隔與不良反應(yīng)管理時間患者類型方案結(jié)果PhaseI兒童白血病12-30個小時內(nèi)為1to25mg/m2/時或36-44小時

內(nèi)以25to50mg/m2；客觀緩解率37%；MTD被預(yù)計在1,500-2,250mg/m2達(dá)珂劑量摸索歷史Jean-PierreJ.IssaandHagopM.Kantarjian;ClinCancerRes2009;15:3938-3946.EliasJabbour,MD;2342CANCERJune1,2008/Volume112/Number11;DrugsofToday2007,43(6):395-422患者類型療效參考文獻(xiàn)中位年齡可評估患者數(shù)IPSS分型INT-2/HI,%劑量總有效率%中位持續(xù)有效時間中位生存Wijermans20024770(38-89)1697245-50mg/m2/divx3devery6wk4940wk15mo藥物劑量患者結(jié)果評論Decitabine5-20mg/m2IVover1hdailyx10MDS/AML(復(fù)發(fā)難治)CR18%,PR6%,HI8%低劑量地西他濱療效顯著，最佳總劑量150mg/m2Decitabine15mg/m2IVover3hq8hfor9doses,q6wkMDS(advanced)CR24%,PR10%,HI14%Decitabine15mg/m2IVover3hq8hfor9doses,q6wkMDS(advanced)CR9%,PR8%,HI13%與支持治療組相比較，有PFS獲益Decitabine3doseschedules;mostpatientstreatedat20mg/m2IVover1hdailyx5,q4wkMDS(advanced)CR34%,PR1%,CRi+HI37%病例對照研究與化療對比，地西他濱組顯著提高生存*結(jié)果顯示低劑量地西他濱在(100–150mg/m2/course)短期輸注是最佳的表觀遺傳學(xué)治療方式及最好的臨床反應(yīng)地西他濱首次合成在1968年,1981年報道了首次達(dá)珂I期臨床實驗，治療兒童白血病，應(yīng)用地西他濱單純以細(xì)胞毒性應(yīng)用，有一定的緩解率，最大耐受劑量2250mg/m2，但因無明顯療效優(yōu)勢與骨髓抑制重而放棄后繼實驗90年代隨著對腫瘤表觀遺傳學(xué)研究逐漸深入，發(fā)現(xiàn)DNA甲基化是腫瘤發(fā)病重要機(jī)制，開始尋找能夠去除甲基化的藥物，研究發(fā)現(xiàn)地西他濱在小劑量的情況下，有此作用；2002年報道小劑量達(dá)珂治療效果；2004年issa教授報道達(dá)珂劑量爬坡1期實驗，分別5、10、15、20mg/m2靜脈輸注劑量設(shè)計，15mg/m2×10d療效最佳，20mg/m2×10d副作用較大，證明150mg/m2總劑量療效肯定，但后繼實驗重復(fù)15mg/m2×10d未有更好療效，用藥方案進(jìn)一步探索；2005年歐洲報道首次大三天方案總劑量調(diào)整為135mg/m2，分3天輸注，療效肯定；2006年美國報道達(dá)珂注冊臨床實驗，與支持治療組比較有PFS獲益，從而達(dá)珂FDA獲批MDS治療適應(yīng)癥;對達(dá)珂用藥劑量仍在進(jìn)一步摸索，2007年issa教授報道了三臂研究的實驗結(jié)果，20mg/m2

至少1h靜脈輸注療效最佳；同時與化療方案病例對照研究，達(dá)珂組生存顯著獲益；達(dá)珂通過獨特機(jī)制降低體內(nèi)甲基化AtallahE,KantarjianH,Garcia-ManeroG.ExpertOpinPharmacother.2007;8(1):65-73.達(dá)珂通過磷酸化后直接摻入DNA，與甲基化轉(zhuǎn)移酶（DNMT）不可逆結(jié)合，減少細(xì)胞中DNMT濃度，逆轉(zhuǎn)DNA過度甲基化狀態(tài)，達(dá)到治療目的ShenLetal.JClinOncol2009;28:605MDS患者療效與甲基化水平改變顯著相關(guān)No.atriskMethylationlow1035926100Methylationhigh2141073211122.83(17.53to>50)Methylationlow14.34(12.43to19.34)MethylationhighSurvival(%)1008060402001020304050P=0.014Time(months)18.26(14.18to>50)Methylationlow10.20(7.70to12.43)MethylationhighProgression-FreeSurvival(%)1008060402001020304050P=0.0017No.atriskMethylationlow1025422100Methylationhigh2108324111Time(months)MethylationChanges(%)403020100-10-20-30-40-50-60DACSUPCR/PRHISDPDP=0.04P=0.02N=163患者多種基因檢查(ERα,CDH1,NOR1,NPM2,CDH13,P15INK4B,OLIG2,PGRB,PGRA,RIL)甲基化水平的改變與療效顯著相關(guān)高甲基化水平MDS患者對比低甲基化水平患者中位OS與PFS顯著縮短(12.3v17.5月,P=0.04)與(6.4v14月P=0.009).地西他濱劑量與甲基化變化相關(guān)劑量依賴非劑量依賴體外實驗證明低劑量地西他濱對甲基化水平改變?yōu)閯┝恳蕾嘕ean-PierreJ.Issaetal.CancerRes2006;66:(10).May15,2006MDAnderson

Decitabine劑量與療效研究顯示20mg/m2/day去甲基化效果最強(qiáng)地西他濱藥物濃度達(dá)珂血藥濃度與劑量及輸注時間相關(guān)KarahocaandMomparlerClinicalEpigenetics2013,5:3達(dá)珂半衰期0.5h，無法達(dá)到劑量累計療效20mg/m2/day1h靜脈輸注血藥濃度顯著大于其它給藥方式臨床實驗表明：20mg/m2/day血漿濃度最高

相對其它給藥方案治療反應(yīng)更高劑量方案靜脈輸注時間估計血藥濃度反應(yīng)率

%ORR(%CR)20mg/m2/dayiv.qd.5d1hour1.25μM81(39)10mg/m2/dayiv.qd.10d1hour0.63μM(24)15mg/m2/dayiv.q8h.3d4hour0.23μM20(15)15mg/m2/dayiv.q8h.3d3hour0.31μM17(9)Blood2007,109:52–57.Cancer2006,106:1794–1803.JClinOncol2000,18:956–962KarahocaandMomparlerClinicalEpigenetics2013,5:3達(dá)珂體內(nèi)藥代動力學(xué)與最佳劑量體外實驗表明：血漿濃度與去甲基化效果相關(guān)；達(dá)珂半衰期0.5h，無法達(dá)到數(shù)天劑量累計療效；MDS患者的達(dá)珂血漿濃度與劑量及輸注時間相關(guān);臨床實驗表明：小于等于20mg/m2/day的低劑量達(dá)珂的去甲基化效果為劑量依賴;地西他濱20mg/m2/day的劑量為去甲基化治療最佳劑量。2007年MD-Anderson3臂研究：達(dá)珂最佳劑量摸索研究HagopKantarjian

blood.2007;109(1):52-7MDACC一項單中心、隨機(jī)、3臂、II期臨床研究每療程達(dá)珂的給藥劑量為100mg/m2。采用Bayesian調(diào)整方案法，前45例患者隨機(jī)分到3個治療組，之后的患者入組到CR率高的治療組。每4周一個療程，總共95名MDS患者參與研究：20mg/m2靜脈輸注超過1小時，每天一次，連續(xù)5天20mg/m2，每天分兩次皮下注射給藥，連續(xù)5天10mg/m2靜脈輸注超過1小時，每天一次，連續(xù)10天患者至少持續(xù)治療3個療程之后進(jìn)行療效評估，除非發(fā)生嚴(yán)重不良事件、出現(xiàn)疾病進(jìn)展ScheduleNo.CR/Total(%)20mg/m2IVx5days25/64(39)20mg/m2SQx5days3/14(21)10mg/m2IVx10days4/17(24)Total32/95(34)MDAndersonDecitabine3-Armdosingstudy

responsesbytreatmentarmOverall(IWG)CR=34%,PR/HI=39%,TotalResponse=74%Cytogeneticresponsesin57%(33%complete)*20mg/m2IV×5days顯著優(yōu)于其它兩組方案.HagopKantarjian

blood.2007;109(1):52-720mg/m2×5天與其它兩組方案的療效對比15mg/m2VS20mg/m2CancerSci2012;103:1839–1847Changesinmethylationstatusaftertreatmentweremoreprominentinpatientsreceiving20mg/m2thaninthosereceiving15mg/m2(Fig.6b).

不同劑量的毒性對比

小結(jié)MDS患者療效甲基化水平的改變顯著相關(guān)；達(dá)珂去甲基化的強(qiáng)度與藥物血藥濃度相關(guān)；地西他濱20mg/m2/day，至少1小時輸注為去甲基化治療最佳劑量；20mg/m2×5d目前治療中高危MDS公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)方案地西他濱用藥劑量問題常見問題：劑量不足：15mg/m2或25mg/人×5d每次給藥劑量較標(biāo)準(zhǔn)劑量：減少5mg/m2或劑量甚至不足2/3

導(dǎo)致每次血藥濃度顯著不足總劑量與每次劑量均不足：總劑量為75mg/m2或125mg

為標(biāo)準(zhǔn)劑量的3/4或甚至不足2/3每次用藥劑量不足導(dǎo)致血藥濃度不足去甲基化治療總劑量不足每次給藥劑量超標(biāo)：50mg/次×3d治療反應(yīng)沒有增高，毒性增加

治療有效率減低達(dá)珂用藥劑量計算器—精準(zhǔn)用藥

最佳療效目錄規(guī)范應(yīng)用地西他濱標(biāo)準(zhǔn)劑量及方案地西他濱治療MDS療程推薦與生存獲益地西他濱治療MDS的療程間隔與不良反應(yīng)管理MDS去甲基化治療過程減少或擺脫輸血改善骨髓功能可能需要至少4個療程以上起效改善生活治療延長生存通過持續(xù)治療維持療效MDS治療目標(biāo)韓國DIVA研究：至少5個療程大部分患者起效ORR20.7%44.6%49.5%54.5%55.4%Je-HwanLee,haematologica|2011;96(10)患者:N=103（2例退組）2008.11–2009.7期間,24家中心方案：DAC20mg/m2x5ds,qd,IV1h以上4周/1療程DavidP.Steensma,JClinOncol27.?2009byAmericanSocietyofClinicalOncologyADOPT研究：出現(xiàn)緩解的患者中82%是在2療程后病情好轉(zhuǎn)（CR/mCR/PR/HI）；70%在最初3個療程后出現(xiàn)最佳緩解；仍有超過20%患者在5療程后出現(xiàn)最佳緩解一旦有效，維持治療是必要的MD-AndersonADOPT研究5個療程以上患者可以獲得最佳緩解初始緩解時間最佳緩解時間CR/mCR/HI患者（%）Cycle504030201001234≥5達(dá)珂

20mg/m2x5dqdIV1h以上，4周/1療程20%54%70%80＜%100%最佳緩解率ShenLetal.JClinOncol2009;28:605MDS患者應(yīng)持續(xù)保持低甲基化水平No.atriskMethylationlow1035926100Methylationhigh2141073211122.83(17.53to>50)Methylationlow14.34(12.43to19.34)MethylationhighSurvival(%)1008060402001020304050P=0.014Time(months)18.26(14.18to>50)Methylationlow10.20(7.70to12.43)MethylationhighProgression-FreeSurvival(%)1008060402001020304050P=0.0017No.atriskMethylationlow1025422100Methylationhigh2108324111Time(months)N=163患者多種基因檢查(ERα,CDH1,NOR1,NPM2,CDH13,P15INK4B,OLIG2,PGRB,PGRA,RIL)高甲基化水平MDS患者對比低甲基化水平患者中位OS與PFS顯著縮短(12.3v17.5月,P=0.04)與(6.4v14月P=0.009).12療程以上的患者有更好的總生存國內(nèi)外指南/共識推薦至少4-6個療程

有效患者維持治療1-2cycles(n=27)3-6cycles(n=38)>6cycles(n=21)不良反應(yīng)7(25.9%)3(7.9%)1(4.8%)LeeJHetal.Haematologica2011;96:1441地西他濱治療不良反應(yīng)療程數(shù)的增長帶來更長的生存不良反應(yīng)顯著下降月總生存>6cycles3-6cycles1-2cyclesP=0.0181.00.80.60.40.20510152000.0隨地西他濱治療的療程數(shù)增加，獲益的ORR患者增加生存期OS隨著療程數(shù)而延長多個經(jīng)典達(dá)珂研究證明療程數(shù)增加更多患者有效受益DACOIII1KantarjianHMetal.Cancer2006;106:1794，KantarjianHetal.ASH2007(abstra115)，Steensmaetal.ASH2007(abstr1450)小結(jié)去甲基化治療至少4-6個療程起效或達(dá)到最佳的治療緩解去甲基化治療有效的MDS患者需長期維持治療保持低甲基化水平國際國內(nèi)指南/共識均推薦至少4-6個療程的治療，有效患者只要無不可耐受的毒性，均應(yīng)長期維持治療達(dá)珂療程的不良反應(yīng)主要在前2-3個療程，隨著療程的增加不良反應(yīng)明顯減少，更多患者ORR及生存受益目錄規(guī)范應(yīng)用地西他濱標(biāo)準(zhǔn)劑量及方案地西他濱治療MDS療程推薦與生存獲益地西他濱治療MDS的療程間隔與不良反應(yīng)管理前3個療程間隔（4周一療程）5天方案：為了最優(yōu)化患者獲益，該用藥不推薦降低劑量。前3個周期的劑量調(diào)整達(dá)珂產(chǎn)品說明書前3個療程間隔與其他常規(guī)的細(xì)胞毒藥物化療不同的是，DAC應(yīng)用后患者發(fā)生骨髓抑制的時間較晚，最初的1～3個療程中骨髓抑制較嚴(yán)重，因此往往在下個療程開始時，血常規(guī)并未恢復(fù)；只要控制了危及生命的感染、貧血或血小板減少等嚴(yán)重并發(fā)癥，且骨髓增生非低下的患者，盡可能不延長DAC的療程間隔；盡管DAC可引起嚴(yán)重的骨髓抑制，治療前粒細(xì)胞缺乏狀態(tài)并不是DAC應(yīng)用的禁忌證，按時按量的DAC治療是取得良好療效的關(guān)鍵。3個周期后療程間隔5天方案：為了最優(yōu)化患者獲益，該用藥不推薦降低劑量，按照下述延遲給藥。3個周期后的劑量調(diào)整達(dá)珂產(chǎn)品說明書HadyGhanem,ClinicalLymphoma,Myeloma&Leukemia,Vol.13,No.S2,S289-94M.D.Anderson研究指明

在獲得最佳緩解前減量或延遲給藥影響患者生存DD/DRRelatedToResponseTotalDiedMedianBefore302621.9moAfter353130.4moNeither575410.5moAll12211121.1moP<0.0011.00.80.60.40.20.001224364860728496108120SurvivalProbabilityMonths地西他濱不良反應(yīng)管理該藥的主要AE是出現(xiàn)III級以上的中性粒細(xì)胞減少和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，因此MDS患者使用該藥時應(yīng)高度重視感染的預(yù)防：高發(fā)感染人群，當(dāng)中性粒細(xì)胞絕對值計數(shù)（ANC）<1000時應(yīng)預(yù)防性給與抗生素，如口服奎若酮類抗生素，伊曲康唑氟康唑等預(yù)防細(xì)菌和真菌感染；如條件允許，當(dāng)ANC<500時應(yīng)住隔離病房，并加用G-CSF，延長的骨髓抑制加用GM-CSF。另一主要AE是出現(xiàn)III級以上的血小板減少，如患者有發(fā)熱，則血小板低于2萬就應(yīng)給與預(yù)防性血小板輸注，如無發(fā)熱且無明顯出血趨勢，則應(yīng)在血小板低于1萬時給予預(yù)防性血小板輸注；血小板輸注無效：只有在2次及2次以上輸血小板效果都不好，才能診斷為血小板輸注無效。它可能由免疫或非免疫血小板破壞引起。有些病人可能有一次血小板效果不好，而以后幾次效果不錯;對血小板輸注無效的病人，重要的是鑒別是否HLA抗體引起，因為提供HLA匹配的血小板可能會改善效果;選擇與患者ABO血型相同供者濃縮血小板，且只要可能即使用ABO相同血小板.其他：積極預(yù)防、隔離病房、護(hù)理等預(yù)防藥物療程

感染前兆(%)

死亡(%)無預(yù)防20245(22%)

*12(5.9%)

#細(xì)菌和真菌預(yù)防17138(18%)

*1(0.6%)

#細(xì)菌預(yù)防20631(15%)6(2.9%)真菌預(yù)防40

(0%)0(0%)Jainetal.ASH2007(Abstract2858)支持治療:生長因子:常規(guī)使用而并非必須；抗生