骨髓增生異常綜合征NCCN2016

骨髓增生異常綜合征診斷與治療中國專家共識2014

MDSNCCNGuidelines2016王譯2015.12.9骨髓增生異常綜合征(myelodysplasticsyndromes，MDS)是起源于造血干細胞的一組異質(zhì)性髓系克隆性疾病，特點是髓系細胞發(fā)育異常，表現(xiàn)為無效造血、難治性血細胞減少，高風險向急性髓系白血病(AML)轉(zhuǎn)化。一、診斷1．診斷標準：MDS診斷需滿足兩個必要條件和一個確定標準。(1)必要條件：①持續(xù)一系或多系血細胞減少：紅細胞(HGB<110g/L)、中性粒細胞[中性粒細胞絕對計數(shù)(ANC)<1.5×109/L]、血小板(PLT<100×109/L)；②排除其他可以導致血細胞減少和發(fā)育異常的造血及非造血系統(tǒng)疾患。(2)確定標準：①發(fā)育異常：骨髓涂片中紅細胞系、粒細胞系、巨核細胞系中發(fā)育異常細胞的比例≥10%；②環(huán)狀鐵粒幼紅細胞占有核紅細胞比例≥15%；③原始細胞：骨髓涂片中達5%～19%；④MDS常見染色體異常。(3)輔助標準：①流式細胞術(shù)檢查結(jié)果顯示骨髓細胞表型異常，提示紅細胞系和（或）髓系存在單克隆細胞群；②遺傳學分析提示存在明確的單克隆細胞群；③骨髓和（或）外周血中祖細胞的CFU（±集簇）形成顯著和持久減少。診斷標準當患者符合必要條件、未達確定標準（不典型的染色體異常、發(fā)育異常細胞<10%、原始細胞比例≤4%等）、存在輸血依賴的大細胞性貧血等常見MDS臨床表現(xiàn)、臨床表現(xiàn)高度疑似MDS時，應進行MDS輔助診斷標準的檢測。符合者基本為伴有骨髓功能衰竭的克隆性髓系疾病，此類患者診斷為高度疑似MDS。若輔助檢測未能夠進行，或結(jié)果呈陰性，則對患者進行隨訪，或暫時歸為意義未明的特發(fā)性血細胞減少癥（idiopathiccytopeniaofundeterminedsignificance,ICUS)。部分ICUS可逐漸發(fā)展為典型MDS，因此應嚴密監(jiān)測，隨訪過程中如患者出現(xiàn)典型的細胞遺傳學異常，即使仍然缺乏原始細胞增加及細胞發(fā)育異常的表現(xiàn)，應診斷為MDS。2．MDS的鑒別診斷：MDS的診斷依賴于骨髓細胞分析中所發(fā)現(xiàn)細胞發(fā)育異常的形態(tài)學表現(xiàn)、原始細胞比例升高和細胞遺傳學異常。MDS的診斷一定程度上仍然是排除性診斷，應首先排除其他可能導致反應性血細胞減少或細胞發(fā)育異常的因素或疾病，常見需要與MDS鑒別的因素或疾病包括：①維生素B12和葉酸缺乏；②接受細胞毒性藥物、細胞因子治療或接觸有血液毒性的化學制品或生物制劑等；③慢性病性貧血（感染、非感染性炎癥或腫瘤）、慢性肝病、HIV感染；④自身免疫性血細胞減少、甲狀腺功能減退或其他甲狀腺疾?。虎葜亟饘僦卸?、過度飲酒；⑥其他可累及造血干細胞的疾病，如再生障礙性貧血、原發(fā)性骨髓纖維化（尤其需要與伴有纖維化的MDS相鑒別）、大顆粒淋巴細胞白血病(LGL)、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)、急性白血病[尤其是伴有血細胞發(fā)育異常的形態(tài)學特點的患者或急性髓系白血病(AML)-M7]及其他先天性或遺傳性血液病（如先天性紅細胞生成異常性貧血、遺傳性鐵粒幼細胞性貧血、先天性角化不良、范可尼貧血、先天性中性粒細胞減少癥和先天性純紅細胞再生障礙性貧血等）。3．MDS的診斷方法：MDS診斷依賴于多種實驗室檢測技術(shù)的綜合使用，其中骨髓細胞形態(tài)學和細胞遺傳學檢測技術(shù)是MDS診斷的核心。4．細胞形態(tài)學檢測：MDS患者外周血和骨髓的形態(tài)學異常分為兩類：原始細胞比例增高和細胞發(fā)育異常。其中原始細胞可分為2型：I型為無嗜天青顆粒的原始細胞；Ⅱ型為含有嗜天青顆粒但未出現(xiàn)核旁高爾基區(qū)的原始細胞，出現(xiàn)核旁高爾基區(qū)者則判斷為早幼粒細胞。典型的MDS患者，發(fā)育異常細胞占相應系列細胞的比例≥10%。擬診MDS患者均應進行骨髓鐵染色計數(shù)環(huán)形鐵粒幼紅細胞，其定義為幼紅細胞胞質(zhì)內(nèi)藍色顆粒在5顆以上且圍繞核周1/3以上者。所有懷疑為MDS的患者均應接受骨髓病理活檢，通常在髂后上棘取骨髓組織，長度不少于1.5cm。骨髓病理活檢有助于排除其他可能導致血細胞減少的因素或疾病，并提供患者骨髓內(nèi)細胞增生程度、巨核細胞數(shù)量、原始細胞群體、骨髓纖維化及腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移等重要信息。懷疑為MDS的患者建議進行Gomori銀染色和原位免疫組化(immunohisto-chemical，IHC)，常用的檢測標志包括CD34、MPO、GPA、CD61、CD42、CD68、CD20和CD3.5．細胞遺傳學檢測：所有懷疑MDS的患者均應進行染色體核型檢測，通常需分析≥20個骨髓細胞的中期分裂象，并按照《人類細胞遺傳學國際命名體制(ISCN)2013》進行核型描述。40%～60%的MDS患者具有非隨機的染色體異常，其中以-5/5q-、-7/7q-、+8、20q-和-Y最為多見。MDS患者常見的染色體異常中，部分異常具有特異性診斷價值，包括-7/7q-、-5/5q-、i(17q)/t(17p)、-13/13q-、llq-、12p-/t(12p)、9q-、idic(X)(q13)、t(11;16)(q23;p13.3)、t(3;21)(q26.2;q22.1)、t(1;3)(p36.3;q21.2)、t(2;11)(p21;q23)、inv(3)(q21;q26.2)和t(6;9)(p23;q34)。而+8、20q-和-Y亦可見于再生障礙性貧血及其他非克隆性血細胞減少疾病，部分伴有單純+8、20q-或-Y的患者免疫抑制治療有效，且長期隨訪未出現(xiàn)提示MDS的形態(tài)學依據(jù)。形態(tài)學未達到標準（一系或多系細胞發(fā)育異常比例<10%）、但同時伴有持續(xù)性血細胞減少的患者，如檢出具有MDS診斷價值的細胞遺傳學異常，應診斷為MDS不能分類(MDS-U)。應用針對MDS常見異常的組套探針進行FISH檢測，可提高部分MDS患者細胞遺傳學異常檢出率。因此，對疑似MDS者，骨髓干抽、無中期分裂相、分裂相質(zhì)量差或可分析中期分裂相<20個時，可進行FISH檢測，通常探針應包括：Sq31、CEP7、7q31、CEP8、20q、CEPY和p53。6．流式細胞術(shù)檢測：目前尚未發(fā)現(xiàn)MDS特異性的抗原標志或標志組合，但流式細胞術(shù)對于低危MDS與非克隆性血細胞減少癥的鑒別診斷有應用價值。對于無典型形態(tài)、細胞遺傳學證據(jù)、無法確診MDS的患者，流式細胞術(shù)檢測有≥3個異?？乖瓨酥?，提示MDS的可能。7．分子遺傳學檢測：單核苷酸多態(tài)性微陣列(SNP-array)等基因芯片技術(shù)可以在多數(shù)MDS患者中檢測出DNA拷貝數(shù)異常和單親二倍體，從而進一步提高MDS患者細胞遺傳學異常的檢出率。在有條件的單位，SNP-array可作為常規(guī)核型分析的有益補充。隨著基因芯片、第二代基因測序等高通量技術(shù)的廣泛應用，多數(shù)MDS患者中可檢出體細胞性基因突變，常見突變包括TET2、RUNX1、ASXL1、DNMT3A、EZH2、N-RAS/K-RAS、SF381等。對常見基因突變進行檢測對于MDS的診斷有潛在的應用價值。二、分型建議1．FAB分型：1982年FAB協(xié)作組提出以形態(tài)學為基礎(chǔ)的MDS分型體系（表2），主要根據(jù)MDS患者外周血和骨髓細胞發(fā)育異常的特征，特別是原始細胞比例、環(huán)形鐵粒幼細胞比例、Auer小體及外周血單核細胞數(shù)量，將MDS分為5型：難治性貧血(refractoryanemia，RA)、環(huán)形鐵粒幼紅細胞性難治性貧血（RAwithringedsideroblasts，RAS）、難治性貧血伴原始細胞增多(RAwithexcessblasts，RAEB)、難治性貧血伴原始細胞增多轉(zhuǎn)化型(RAEBintransformation，RAEB-t)、慢性粒一單核細胞白血病(chronicmyelomonocyticleukemia，CMML)。2．WHO(2008)分型：1997年WHO開始修訂MDS的FAB分型方案。2008年WHO推出了修訂的MDS分型方案(WH02008)（表3）。目前，WH02008分型已被廣泛接受，MDS患者均應按照WH02008分型方案進行診斷分類。與FAB分型相比，主要包括以下變化：①將診斷AML的骨髓原始細胞比例閾值由30%降至20%，將RAEB-t亞型并入AML；②增加了難治性血細胞減少伴單系發(fā)育異常的亞型(RCUD)；③將CMML劃分入1個新的髓系腫瘤類別MDS/骨髓增殖性腫瘤(MPN)；④增加1個以5q-為分類特征的亞類：伴有單純5q-的MDS;⑤將伴有多系發(fā)育異常的環(huán)形鐵粒幼細胞(RCMD-RS)歸人RCMD；⑥根據(jù)外周血和骨髓的原始細胞比例將RAEB分為RAEB-1和RAEB-2。三、預后分組1．國際預后評分系統(tǒng)(IPSS)：IPSS基于FAB分型，可評估患者的自然病程。危險度的分級根據(jù)以下3個因素確定：原始細胞百分比、血細胞減少的程度和骨髓的細胞遺傳學特征（表4）。2．修訂的IPSS(IPSS-R)2．修訂的IPSS(IPSS-R)：2012年，MDS預后國際工作組依據(jù)5個MDS數(shù)據(jù)庫，共7012例MDS患者的研究結(jié)果，對IPSS預后評分系統(tǒng)進行了修訂，對染色體核型、骨髓原始細胞數(shù)和血細胞減少程度進行了細化分組積分（表5）。核型分析結(jié)果是IPSS-R分類最重要的參數(shù)，共分為5個級別。3．基于WHO分類的預后評分系統(tǒng)(WPSS)3．基于WHO分類的預后評分系統(tǒng)(WPSS)：紅細胞輸注依賴及鐵超負荷不僅導致器官損害，也可直接損害造血系統(tǒng)功能，從而可能影響MDS患者的自然病程。2011年修訂的WPSS預后評分系統(tǒng)將評分依據(jù)中的紅細胞輸注依賴改為血紅蛋白水平。WPSS作為一個時間連續(xù)性的評價系統(tǒng)，可在患者病程中的任何階段對預后進行評估（表6）。四、治療MDS患者自然病程和預后的差異性很大，治療宜個體化。應根據(jù)MDS患者的預后分組，同時結(jié)合患者年齡、體能狀況、治療依從性等進行綜合分析，選擇治療方案。MDS患者可按預后分組系統(tǒng)分為兩組：相對低危組（IPSS-低危組、中危-1組，IPSS-R-極低危組、低危組和中危組，WPSS-極低危組、低危組和中危組）和相對高危組（IPSS-中危-2組、高危組，IPSS-R-中危組、高危組和極高危組，WPSS-高危組和極高危組）。IPSS-R-中危組患者根據(jù)其他預后因素如發(fā)病年齡、體能狀況、血清鐵蛋白水平和LDH水平?jīng)Q定采取相對低危組或相對高危組方案，且對低危方案療效不佳者亦可采用高危組治療方案。低危組MDS患者的治療目標是改善造血、提高生活質(zhì)量（圖1），高危組MDS治療目標是延緩疾病進展、延長生存期和治愈（圖2）。四、治療1．支持治療：支持治療最主要目標為提升患者生活質(zhì)量。包括輸血、EPO、G-CSF或GM-CSF和祛鐵治療。(1)成分輸血：一般在HGB<60g/L或伴有明顯貧血癥狀時可給予紅細胞輸注。患者為老年、機體代償能力受限、需氧量增加時，可放寬輸注指征。PLT<10x109/L或有活動性出血時，應給予血小板輸注。(2)造血生長因子：G-CSF/GM-CSF推薦用于中性粒細胞缺乏且伴有反復或持續(xù)性感染的MDS患者。輸血依賴的相對低危組MDS患者可采用EPO±G-CSF治療，治療前EPO水平<500U/L和紅細胞輸注依賴較輕（每月<4U）的MDS患者EPO治療反應率更高。(3)祛鐵治療：接受輸血治療、特別是紅細胞輸注依賴患者，可出現(xiàn)鐵超負荷，并導致輸血依賴MDS患者的生存期縮短。此外，鐵超負荷亦可導致接受異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)的MDS患者生存率下降。因此，對于紅細胞輸注依賴的患者應定期監(jiān)測血清鐵蛋白(SF)水平、累計輸血量和器官功能（心、肝、胰腺），評價鐵超負荷程度。祛鐵治療可有效降低SF水平及器官中的鐵含量。SF>1000ug/L的MDS患者可接受祛鐵治療。常用的祛鐵藥物有去鐵胺和地拉羅司等。2．免疫調(diào)節(jié)治療：常用的免疫調(diào)節(jié)藥物包括沙利度胺(thalidomide)和來那度胺(lenalidomide)等。部分患者接受沙利度胺治療后可改善紅系造血，減輕或脫離輸血依賴，然而患者常難以耐受長期應用沙利度胺治療后出現(xiàn)的神經(jīng)毒性等不良反應。對于伴有5q-的IPSS-低?；蛑形?組MDS患者，如存在輸血依賴性貧血、且對細胞因子治療效果不佳，可應用來那度胺治療，部分患者可減輕或脫離輸血依賴，并獲得細胞遺傳學緩解，生存期延長。來那度胺的常用劑量為10mg/dx21d，28d為1個療程。伴有5q-的MDS患者，如出現(xiàn)下列情況不建議應用來那度胺：骨髓原始細胞比例>5%；復雜染色體異常；IPSS-中危2或高危組；檢出p53基因突變。3．去甲基化藥物：常用的去甲基化藥物包括5-阿扎-2-脫氧胞苷（decitabine，地西他濱）和5-阿扎胞苷(azacitidine，AZA)。去甲基化藥物可應用于相對高危組MDS患者，與支持治療組相比，去甲基化藥物治療組可降低患者向AML進展的風險、改善生存。相對低危組MDS患者如出現(xiàn)嚴重血細胞減少和（或）輸血依賴，也可應用去甲基化藥物治療，以改善血細胞減少、減輕或脫離輸血依賴。(1)地西他濱：推薦劑量為20mg?m-2?d-1x5d，28d為1個療程。推薦MDS患者接受地西他濱治療4～6個療程后評價治療反應，有效患者可持續(xù)使用。(2)AZA:推薦用法為75mgm-2?d-1x7d，皮下注射或靜脈輸注，28d為1療程。接受AZA治療的MDS患者，首次獲得治療反應的中位時間為3個療程，約90%治療有效的患者在6個療程內(nèi)獲得治療反應。因此，推薦MDS患者接受AZA治療6個療程后評價治療反應，有效患者可持續(xù)使用。4．化療：相對高危組尤其是原始細胞比例增高的患者預后較差，化療是其治療方式之一，但標準AML誘導方案完全緩解率低、緩解時間短，且高齡患者常難以耐受，小劑量阿糖胞苷的緩解率亦僅有30%左右。預激方案為