第七章 藥品生產(chǎn)管理

第七章藥品生產(chǎn)管理

藥品生產(chǎn)將原料加工制備成能供醫(yī)療用的藥品的過(guò)程。包括原料藥的生產(chǎn)藥物制劑的生產(chǎn)生藥的加工制造藥用無(wú)機(jī)元素和無(wú)機(jī)化合物的加工制造藥用有機(jī)化合物的加工制造藥品生產(chǎn)管理廣義的藥品生產(chǎn)管理包括與藥品生產(chǎn)有關(guān)的一系列要素與問(wèn)題。狹義的藥品生產(chǎn)管理則僅指藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理。

第一節(jié)藥品生產(chǎn)管理的特點(diǎn)一、藥品生產(chǎn)的特點(diǎn)（l）機(jī)械化、自動(dòng)化程度要求高（2）生產(chǎn)設(shè)備具有較強(qiáng)的多用性（3）衛(wèi)生要求嚴(yán)格（4）對(duì)生產(chǎn)條件有較高的要求（5）產(chǎn)品有嚴(yán)格的質(zhì)量基線要求（6）產(chǎn)品的生產(chǎn)及其內(nèi)在質(zhì)量檢驗(yàn)的專業(yè)性較強(qiáng)（7）生產(chǎn)環(huán)節(jié)多、生產(chǎn)過(guò)程較為復(fù)雜（8）通常產(chǎn)生較多的“三廢”（9）固定成本較高、規(guī)模經(jīng)濟(jì)性較強(qiáng)（10）產(chǎn)品的種類、規(guī)格、劑型繁多二、藥品生產(chǎn)企業(yè)概念、性質(zhì)及特點(diǎn)（一）生產(chǎn)企業(yè)概念、性質(zhì)

生產(chǎn)企業(yè)，是應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，自主地從事藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)活動(dòng)，實(shí)行獨(dú)立核算，具有法人地位的經(jīng)濟(jì)實(shí)體。經(jīng)濟(jì)性營(yíng)利性獨(dú)立性開(kāi)放性（二）藥品生產(chǎn)企業(yè)的特點(diǎn)（l）藥品生產(chǎn)企業(yè)在講求經(jīng)濟(jì)效益的同時(shí)必須比一般企業(yè)更加講求社會(huì)效益；（2）在企業(yè)的開(kāi)辦條件及生產(chǎn)要求等方面受到更為嚴(yán)格的監(jiān)督與管理；（3）負(fù)有質(zhì)量自檢的責(zé)任和不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品不得出廠的義務(wù)；（4）負(fù)有對(duì)物料、中間產(chǎn)品和成品進(jìn)行留樣的責(zé)任和進(jìn)行藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與報(bào)告的義務(wù)。（二）藥品生產(chǎn)企業(yè)的特點(diǎn)1、準(zhǔn)入條件人員條件廠房、設(shè)施和衛(wèi)生環(huán)境條件質(zhì)量控制條件規(guī)章制度條件除嚴(yán)格按照以上4條執(zhí)行外，還應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家制定的藥品行業(yè)發(fā)展規(guī)劃和產(chǎn)業(yè)政策，防止重復(fù)建設(shè)。（二）藥品生產(chǎn)企業(yè)的特點(diǎn)2、準(zhǔn)入程序（二）藥品生產(chǎn)企業(yè)的特點(diǎn)3、藥品生產(chǎn)許可證管理

（1）《藥品生產(chǎn)許可證》分正本和副本，正、副本具有同等法律效力，有效期為5年。《藥品生產(chǎn)許可證》由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局統(tǒng)一印制。3、藥品生產(chǎn)許可證管理（2）《藥品生產(chǎn)許可證》應(yīng)當(dāng)載明許可證編號(hào)、企業(yè)名稱、法定代表人、企業(yè)負(fù)責(zé)人、企業(yè)類型、注冊(cè)地址、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)范圍、發(fā)證機(jī)關(guān)、發(fā)證日期、有效期限等項(xiàng)目。藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的許可事項(xiàng)為：企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)范圍、生產(chǎn)地址、有效期限。

工商行政管理部門核發(fā)項(xiàng)目為：企業(yè)名稱、法定代表人、注冊(cè)地址、企業(yè)類型。三、藥品生產(chǎn)管理的特點(diǎn)質(zhì)量第一，預(yù)防為主。企業(yè)內(nèi)部的自覺(jué)管理與企業(yè)外部的有效推動(dòng)、監(jiān)督、檢查相結(jié)合。

執(zhí)行強(qiáng)制性的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)行規(guī)范化的生產(chǎn)。第二節(jié)藥品生產(chǎn)管理的理論基礎(chǔ)一、藥品生產(chǎn)管理的經(jīng)濟(jì)學(xué)依據(jù)社會(huì)資源的有限性。藥品生產(chǎn)實(shí)現(xiàn)資源最優(yōu)配置。二、藥品生產(chǎn)管理的管理學(xué)依據(jù)系統(tǒng)原理?整體性原理

?動(dòng)態(tài)性原理

?開(kāi)放性原理

?環(huán)境適應(yīng)性原理

?綜合性原理整體性原理－－以整體為主進(jìn)行協(xié)調(diào)，局部服從整體，使整體效果為最優(yōu)。局部利益必須服從整體利益；“整體大于各個(gè)孤立部分的總和”；重局部，輕全局，局部之間相互扯皮，會(huì)損壞全局利益。動(dòng)態(tài)性原理－－這是說(shuō)系統(tǒng)不可能保持靜態(tài)而總是處于動(dòng)態(tài)之中，穩(wěn)定狀態(tài)是相對(duì)的。這就要求管理活動(dòng)要在堅(jiān)持原則的基礎(chǔ)上留有余地，掌握動(dòng)態(tài)性觀點(diǎn)，研究系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)規(guī)律，有助于預(yù)見(jiàn)系統(tǒng)的發(fā)展趨勢(shì)，樹(shù)立起超前觀念，減少偏差，掌握主動(dòng)，使系統(tǒng)向期望的目標(biāo)順利發(fā)展。開(kāi)放性原理－－任何有機(jī)系統(tǒng)都是耗散結(jié)構(gòu)系統(tǒng)，只有當(dāng)系統(tǒng)從外部獲得的能量大于系統(tǒng)內(nèi)部消耗散失的能量時(shí)，系統(tǒng)才能克服它而不斷發(fā)展壯大。從理論上講，管理過(guò)程實(shí)際上應(yīng)該是一個(gè)增強(qiáng)有序化，消除不確定性和降低混亂度的過(guò)程。這就要求者必須意識(shí)到對(duì)外開(kāi)放是系統(tǒng)的生命，只有不斷與外界進(jìn)行人、財(cái)、物、信息等要素的交流，才能維持系統(tǒng)的生命，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展，絕對(duì)不能把本系統(tǒng)封閉起來(lái)與世隔絕地去搞管理。環(huán)境適應(yīng)性原理－－系統(tǒng)不是孤立存在的，它要與周圍事物發(fā)生各種聯(lián)系這些與系統(tǒng)發(fā)生聯(lián)系的周圍事物的全體，就是系統(tǒng)環(huán)境，環(huán)境也是一個(gè)更高級(jí)的大系統(tǒng)。綜合性觀點(diǎn)

－－綜合性是指任何系統(tǒng)都是由其內(nèi)部諸要素按一定方式構(gòu)成的綜合體，系統(tǒng)產(chǎn)生和形成于綜合，并由此而使自己具有整體性質(zhì)和功能。

系統(tǒng)的綜合性觀點(diǎn)就是要求一方面將系統(tǒng)的各部分、各方面和各種因素聯(lián)系起來(lái)，考察其中的共同性和規(guī)律性，另一方面任何復(fù)雜的系統(tǒng)又都是可分解的，因此要求管理者既要學(xué)會(huì)把許多普普通通的東西綜合為新的構(gòu)思、新的產(chǎn)品，創(chuàng)造出新的系統(tǒng)，又要善于把復(fù)雜的系統(tǒng)分解為最簡(jiǎn)單的單元去加以解決。人本原理1、尊重人 職工是企業(yè)的主體。2、依靠人 職工參與是有效管理的關(guān)鍵。3、發(fā)展人 管理的核心是使人性得到完美的發(fā)展。4、為了人 管理是為人服務(wù)的。責(zé)任原理1、明確職責(zé)

?界限要清楚 ?內(nèi)容有交叉

?內(nèi)容要具體 ?落實(shí)到人2、職位設(shè)計(jì)和授權(quán)要合理

?責(zé)權(quán)要對(duì)等

?權(quán)利要一致

?責(zé)能要合理3、獎(jiǎng)勵(lì)要分明、公正、公開(kāi)效益原理1、概念 效果 效益效率2、效益的追求

?管理效益由經(jīng)濟(jì)效益體現(xiàn)；

?主體管理思想是影響效益的重要因素；

?局部效益與全局效益的一致；

?長(zhǎng)遠(yuǎn)的效益觀；

?管理活動(dòng)要以提高效益為核心。3、效益的評(píng)價(jià)

?

領(lǐng)導(dǎo)的評(píng)價(jià)?群眾的評(píng)價(jià)?專家的評(píng)價(jià)?市場(chǎng)的評(píng)價(jià)三、藥品生產(chǎn)管理的法律依據(jù)p184四、藥品生產(chǎn)管理的質(zhì)量管理依據(jù)第三節(jié)

國(guó)內(nèi)外藥品生產(chǎn)管理概況3.1國(guó)際制藥企業(yè)規(guī)模

藥廠數(shù)量（家）從業(yè)人員（萬(wàn)人）美國(guó)93316日本125217歐洲八國(guó)270535國(guó)外制藥企業(yè)概況制藥工業(yè)高速增長(zhǎng)跨國(guó)藥企兼并頻繁醫(yī)藥市場(chǎng)集中度較高國(guó)外制藥企業(yè)概況2004年全球醫(yī)藥行業(yè)的總銷售額達(dá)到了5500億美元。2005年全球主要國(guó)家藥品市場(chǎng)規(guī)模已達(dá)6020億美元。2006年全球醫(yī)藥市場(chǎng)銷售金額為6400億美元。2010年全球醫(yī)藥市場(chǎng)銷售金額達(dá)到8500億美元。全球前10位跨國(guó)制藥公司：輝瑞、葛蘭素史克、賽諾菲—安萬(wàn)特、諾華、強(qiáng)生、阿斯利康、默克、羅氏、雅培、惠氏

2005年前10位制藥公司全球市場(chǎng)藥品銷售額達(dá)2639億美元，占世界藥品銷售額的50％。國(guó)外制藥企業(yè)概況傳統(tǒng)醫(yī)藥市場(chǎng)北美、歐盟、日本是全球最大的三個(gè)藥品市場(chǎng)，約占全球藥品市場(chǎng)份額的80%以上。

新興醫(yī)藥市場(chǎng)中國(guó)：2010年中國(guó)的藥品市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到7556億元。印度：2010年制藥工業(yè)總產(chǎn)值為5000億盧比（合110億美元）。3.2國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)概況中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)規(guī)模企業(yè)數(shù)量：4370家2005年：醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值4508億元2006年：醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值5536億元2009年醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值10048億元2010年：醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值12560億元2011年、醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值達(dá)到15450億元中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)特征發(fā)展迅速我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)自1978年改革開(kāi)放以來(lái)，以年均16.6％的速度增長(zhǎng)，成為國(guó)民經(jīng)濟(jì)中發(fā)展最快的行業(yè)之一，也高于世界主要制藥國(guó)的發(fā)展速度。大而不強(qiáng)基本可以滿足百姓用藥需求，但缺少抗國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)能力醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展中結(jié)構(gòu)性矛盾依然比較突出。運(yùn)行體系存在嚴(yán)重缺陷,自主創(chuàng)新能力弱大多數(shù)品種尚沒(méi)有形成專業(yè)化、規(guī)?；a(chǎn)。第四節(jié)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》

及其認(rèn)證管理GoodPracticeintheManufacturingandQualityControlofDrugsGoodManufacturingPractice，GMP

GMP是在藥品生產(chǎn)全過(guò)程實(shí)施質(zhì)量管理，保證生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)藥品的一整套系統(tǒng)、科學(xué)的管理規(guī)范，是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則。GMP是國(guó)際貿(mào)易藥品質(zhì)量簽證體制（CertificationSchemeintheQualityofPharmaceuticalMovinginInternationalCommerce）不可分割的一部分，是世界藥品市場(chǎng)的準(zhǔn)入證。一、GMP制度概述（一）GMP制度的由來(lái)最早的GMP是美國(guó)坦普爾大學(xué)6名教授提出的，僅作為FDA內(nèi)部文件。反應(yīng)停事件后，美國(guó)國(guó)會(huì)于1963年頒布為法令。1969年,WHO建議各成員國(guó)的藥品生產(chǎn)采用藥品GMP制度并規(guī)定：出口藥品必須按藥品GMP要求進(jìn)行，定期監(jiān)督檢查及出具符合藥品GMP要求的證明。1975年11月WHO正式頒布GMP。1977年，又再次向成員國(guó)推薦GMP，并確定為WHO的法規(guī)。目前，全世界已有100多個(gè)國(guó)家和地區(qū)實(shí)行GMP管理制度。（1）美國(guó)的cGMP

美國(guó)的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(currentGoodManufacturingPractices，簡(jiǎn)稱cGMP)在世界上處于領(lǐng)先地位。（2）日本的GMP（3）歐盟的GMP（4）PIC/S的GMP（5）WHO的GMPWHO（WorldHealthOrganization，世界衛(wèi)生組織）的GMP屬于國(guó)際性的GMP。GMP的性質(zhì)GMP制度是藥品生產(chǎn)全面質(zhì)量管理的一個(gè)重要組成部分，是保證藥品質(zhì)量，并把發(fā)生差錯(cuò)事故、混藥等各種污染的可能性降到最低程度所規(guī)定的必要條件和最可靠的辦法。GMP的中心指導(dǎo)思想任何藥品的質(zhì)量形成是生產(chǎn)出來(lái)的，而不是檢驗(yàn)出來(lái)的。因此，必須對(duì)影響藥品生產(chǎn)質(zhì)量的因素加強(qiáng)管理。（二）GMP分類1．從GMP適用范圍分(1)國(guó)際組織制定和推薦的GMP如WHO的GMP，歐洲、自由貿(mào)易聯(lián)盟的GMP，東南亞國(guó)家聯(lián)盟的GMP等。(2)各國(guó)政府頒布的GMP如中國(guó)、美國(guó)、日本等許多國(guó)家均制定頒布了本國(guó)的GMP。(3)制藥組織制定的GMP如美國(guó)制藥工業(yè)聯(lián)合會(huì)、中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司、瑞典工業(yè)協(xié)會(huì)等制定的GMP。2．從GMP制度性質(zhì)分

(1)作為法律規(guī)定、具有法律效應(yīng)的GMP，如美國(guó)、日本、中國(guó)等國(guó)家，由政府或立法機(jī)關(guān)頒布的GMP。(2)作為建議性的規(guī)定，不具有法律效應(yīng)的GMP，如我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司于1982年制定的GMP、WHO的GMP。名稱頒發(fā)時(shí)間頒發(fā)部門條款結(jié)構(gòu)規(guī)范性質(zhì)《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》（1984年版）1984.10.13國(guó)家醫(yī)藥管理局11章99條部門規(guī)章《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1988年版）1988.3.17衛(wèi)生部14章49條部門規(guī)章《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1992年修訂）1992.12.28衛(wèi)生部14章78條部門規(guī)章《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂〕1999.6.18國(guó)家藥品監(jiān)督管理局14章88條部門規(guī)章《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂〕2011.2.12衛(wèi)生部14章313條部門規(guī)章（三）我國(guó)GMP的發(fā)展二、GMP內(nèi)容劃分從專業(yè)性管理的角度，GMP分兩方面1.質(zhì)量控制對(duì)原材料、中間品、產(chǎn)品的系統(tǒng)質(zhì)量控制，主要辦法是對(duì)這些物質(zhì)的質(zhì)量進(jìn)行檢驗(yàn)，并隨之產(chǎn)生了一系列工作質(zhì)量管理。2.質(zhì)量保證對(duì)影響藥品質(zhì)量的，生產(chǎn)過(guò)程中易產(chǎn)生的人為差錯(cuò)和污物異物引入，進(jìn)行系統(tǒng)嚴(yán)格管理，以保證生產(chǎn)合格藥品。從硬件和軟件系統(tǒng)角度，GMP分為1.硬件系統(tǒng)主要包括人員、廠房、設(shè)施、設(shè)備等的目標(biāo)要求，這部分涉及必需的人財(cái)物的投入，以及標(biāo)準(zhǔn)化管理。2.軟件系統(tǒng)主要包括組織機(jī)構(gòu)、組織工作、生產(chǎn)工藝；記錄、制度、方法、文件化程序、培訓(xùn)等?？筛爬橐灾橇橹鞯耐度氘a(chǎn)出。三、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP)（2010年修訂）

1998版

2010版第一章總則總則第二章機(jī)構(gòu)與人員質(zhì)量管理第三章廠房與設(shè)施機(jī)構(gòu)與人員第四章設(shè)備廠房與設(shè)施第五章物料設(shè)備第六章衛(wèi)生物料與產(chǎn)品第七章驗(yàn)證確認(rèn)與驗(yàn)證第八章文件文件管理第九章生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理第十章質(zhì)量管理質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第十一章產(chǎn)品銷售與收回委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)第十二章投訴與不良反應(yīng)報(bào)告產(chǎn)品發(fā)放與召回第十三章自檢自檢第十四章附則附則（一）總則GMP作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品。（二）質(zhì)量管理

質(zhì)量保證質(zhì)量控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理

（三）機(jī)構(gòu)與人員1.制藥企業(yè)組織機(jī)構(gòu)2.制藥企業(yè)關(guān)鍵人員企業(yè)負(fù)責(zé)人生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人質(zhì)量受權(quán)人關(guān)鍵人員資質(zhì)要求人員專業(yè)學(xué)歷生產(chǎn)、質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)具體經(jīng)驗(yàn)要求生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人藥學(xué)或相關(guān)本科至少3年至少有一年的藥品生產(chǎn)管理經(jīng)驗(yàn)。質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人藥學(xué)或相關(guān)本科至少5年至少一年的藥品質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)。質(zhì)量受權(quán)人藥學(xué)或相關(guān)本科至少5年從事過(guò)藥品生產(chǎn)過(guò)程控制和質(zhì)量檢驗(yàn)工作。企業(yè)負(fù)責(zé)人企業(yè)負(fù)責(zé)人是藥品質(zhì)量的主要責(zé)任人，全面負(fù)責(zé)企業(yè)日常管理。2010年修訂GMP對(duì)關(guān)鍵人員的相互兼任的限制性規(guī)定質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人不得互相兼任。質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人可以兼任。3.人員衛(wèi)生

人是最大的污染源和最主要的傳播媒介。個(gè)人衛(wèi)生檔案的建立個(gè)人衛(wèi)生工作服衛(wèi)生工作的培訓(xùn)（3）工作服管理工作服材質(zhì)工作服穿戴（四）廠房與設(shè)施

1.廠址選擇與廠區(qū)布局（1）廠址選擇（2）廠區(qū)總體布局廠區(qū)布置的主要內(nèi)容——生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)總體布局應(yīng)合理，不得妨礙。2.潔凈區(qū)（1）潔凈區(qū)各級(jí)別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定

潔凈度級(jí)別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動(dòng)態(tài)(3)≥0.5μm≥5μm(2)≥0.5μm≥5μmA級(jí)(1)352020352020

B級(jí)3520293520002900C級(jí)3520002900352000029000D級(jí)352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定（2）潔凈區(qū)微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)級(jí)別浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu/4小時(shí)(2)表面微生物接觸碟（55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A級(jí)1111B級(jí)10555C級(jí)1005025－D級(jí)20010050－CFU：Colonyformingunits潔凈度級(jí)別最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例C級(jí)背景下的局部A級(jí)高污染風(fēng)險(xiǎn)(1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封）C級(jí)1.產(chǎn)品灌裝（或灌封）；2.高污染風(fēng)險(xiǎn)(2)產(chǎn)品的配制和過(guò)濾；3.眼用制劑、無(wú)菌軟膏劑、無(wú)菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）；4.直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理。D級(jí)1.軋蓋；2.灌裝前物料的準(zhǔn)備；3.產(chǎn)品配制（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的配制）和過(guò)濾直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗。無(wú)菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境可參照表格中的示例進(jìn)行選擇

（1）此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品容易長(zhǎng)菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可密封等狀況；（2）此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品容易長(zhǎng)菌、配制后需等待較長(zhǎng)時(shí)間方可滅菌或不在密閉系統(tǒng)中配制等狀況。潔凈度級(jí)別非最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌生產(chǎn)操作示例B級(jí)背景下的A級(jí)1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運(yùn)，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(2)等；2.灌裝前無(wú)法除菌過(guò)濾的藥液或產(chǎn)品的配制；3.直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放；4.無(wú)菌原料藥的粉碎、過(guò)篩、混合、分裝。B級(jí)1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)；2.直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放。C級(jí)1.灌裝前可除菌過(guò)濾的藥液或產(chǎn)品的配制；2.產(chǎn)品的過(guò)濾。D級(jí)直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌。（1）軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。（2）根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計(jì)、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級(jí)或D級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。A級(jí)送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合A級(jí)區(qū)的靜態(tài)要求。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡。潔凈區(qū)的內(nèi)表面（墻壁、地面、天棚）應(yīng)當(dāng)平整光滑、無(wú)裂縫、接口嚴(yán)密、無(wú)顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行消毒。1.設(shè)備狀態(tài)標(biāo)示顏色備用綠色運(yùn)行綠色清潔綠色維修紅色待清潔紅色封存紅色（五）設(shè)備

2.制藥用水制藥用水包括：飲用水、純化水、注射用水。制藥用水至少應(yīng)當(dāng)采用飲用水。純化水、注射用水的貯罐和輸送所用管道的材料應(yīng)無(wú)毒、耐腐蝕，其管道不應(yīng)有不循環(huán)的靜止角落，并規(guī)定清洗、滅菌周期。貯罐的通氣口應(yīng)安裝不脫纖維的疏水性除菌過(guò)濾器。類別水質(zhì)要求用途飲用水應(yīng)符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GB5749-85（生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)）①藥材凈制時(shí)的漂洗②制藥用具的粗洗純化水應(yīng)符合《中國(guó)藥典》（Ch.P.）標(biāo)準(zhǔn)①配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗(yàn)用水②中藥注射劑、滴眼劑等滅菌制劑所用的提取溶劑③口服、外用制劑配制用溶劑或稀釋劑④非滅菌制劑用具的精洗用水⑤非滅菌制劑所用藥材的提取溶劑注射用水應(yīng)符合《中國(guó)藥典》（Ch.P.）標(biāo)準(zhǔn)①配制注射劑的溶劑或稀釋劑②注射用容器的精洗③滴眼劑配制的溶劑滅菌注射用水應(yīng)符合《中國(guó)藥典》（Ch.P.）標(biāo)準(zhǔn)①注射用滅菌粉末的溶劑②注射劑的稀釋劑

工藝用水的水質(zhì)要求和用途純化水、注射用水的制備、儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)應(yīng)能防止微生物滋生和防污染。純化水可采用循環(huán)。注射用水的儲(chǔ)存可采用70℃以上保溫循環(huán)。1.物料與產(chǎn)品種類物料包括原料、輔料和包裝材料。產(chǎn)品包括中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、成品。（六）物料與產(chǎn)品

3.物料儲(chǔ)存期按規(guī)定的物料使用期限儲(chǔ)存，無(wú)規(guī)定使用期限的，其儲(chǔ)存期一般不超過(guò)三年。（七）確認(rèn)與驗(yàn)證

1.確認(rèn)與驗(yàn)證的定義確認(rèn)（Qualification）是指證明廠房、設(shè)施、設(shè)備能正確運(yùn)行并可達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)。驗(yàn)證（Validation）是指證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)。2、驗(yàn)證關(guān)鍵種類凍干粉針劑工藝驗(yàn)證清潔驗(yàn)證滅菌柜驗(yàn)證

注射用水驗(yàn)證（八）文件管理

良好的文件管理系統(tǒng)是質(zhì)量保證體系的重要組成部分。書面的文件能防止由口頭交流可能引起的差錯(cuò)并使批的歷史具有可追溯性。在藥品生產(chǎn)過(guò)程中，要做到一切要有文字規(guī)定，一切要按規(guī)定辦事，一切活動(dòng)要記錄在案，一切要由數(shù)據(jù)說(shuō)話，一切工作要有人簽字負(fù)責(zé)。1.文件種類文件通常分為產(chǎn)品生產(chǎn)管理文件和產(chǎn)品質(zhì)量管理文件。產(chǎn)品生產(chǎn)管理文件分為(1)生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)。(2)崗位操作記錄、批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄。(3)批檔案批檔案指每一批物料或產(chǎn)品與該批質(zhì)量有關(guān)的各種必要記錄的匯總，產(chǎn)品批檔案的建立有利于產(chǎn)品質(zhì)量的評(píng)估以及追溯查考。產(chǎn)品質(zhì)量管理文件(1)藥品的申請(qǐng)和審批文件。(2)物料、中間產(chǎn)品和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其檢驗(yàn)操作規(guī)程。(3)產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察文件。(4)批檢驗(yàn)記錄。（九）生產(chǎn)管理

1、嚴(yán)格執(zhí)行規(guī)程（1）必須嚴(yán)格按照明確的操作規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)操作，以確保藥品達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并符合藥品生產(chǎn)許可和藥品注冊(cè)批準(zhǔn)的要求。（2）應(yīng)由稱職的人員從事藥品的生產(chǎn)操作和管理。（3）所有藥品的生產(chǎn)和包裝均應(yīng)按照工藝規(guī)程和操作規(guī)程執(zhí)行，并有相關(guān)記錄。2.批管理（1）應(yīng)建立產(chǎn)品劃分生產(chǎn)批次的規(guī)定，生產(chǎn)批次的劃分應(yīng)能確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。（2）應(yīng)建立編制藥品生產(chǎn)批號(hào)和確定生產(chǎn)日期的操作規(guī)程。每批藥品均應(yīng)編制唯一的生產(chǎn)批號(hào)。生產(chǎn)日期應(yīng)至少以產(chǎn)品成型或灌裝（封）前經(jīng)最后混合的操作日期為生產(chǎn)日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。（3）每批產(chǎn)品應(yīng)檢查產(chǎn)量和物料平衡，確保物料平衡符合設(shè)定的限度。如有差異，必須查明原因，在得出合理解釋、確認(rèn)無(wú)潛在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)后，方可按正常產(chǎn)品處理。（4）不同品種和規(guī)格的藥品生產(chǎn)操作不得在同一生產(chǎn)操作間同時(shí)進(jìn)行。批號(hào)的管理應(yīng)建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程，生產(chǎn)批次的劃分應(yīng)當(dāng)能夠確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。批（Batch/lot）批是指經(jīng)一個(gè)或若干加工過(guò)程生產(chǎn)的、具有預(yù)期均一質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的原輔料、包裝材料或成品。批號(hào)（Batch/LotNumber）批號(hào)是用于識(shí)別一個(gè)特定批次的具有唯一性的數(shù)字和（或）字母的組合。批的劃分原則如下(1)大、小容量注射劑以同一配液罐一次配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。(2)粉針劑以同一批原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。(3)凍干粉針劑以同一批藥液使用同一臺(tái)凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。(4)固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺(tái)混合設(shè)備的一次混合量所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。(5)液體制劑以灌裝（封）前經(jīng)最后混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。(6)原料藥的批劃分出幾種情況：①連續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在一定時(shí)間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。②間歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。(7)中藥制劑批的劃分原則：①固體制劑在成型或分裝前使用同一臺(tái)混合設(shè)備一次混合量所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。②液體制劑、浸膏、流浸膏等以灌裝(封)前經(jīng)同一臺(tái)混合設(shè)備最后一次混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。3.標(biāo)識(shí)管理（1）在生產(chǎn)的每一階段，應(yīng)保護(hù)產(chǎn)品和物料免受微生物和其它污染。（2）在干燥物料或產(chǎn)品，尤其是高活性或高致敏性物料或產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程中，應(yīng)采取特殊措施，防止粉塵的產(chǎn)生和擴(kuò)散。（3）為防止混淆和差錯(cuò)，生產(chǎn)期間所有使用的物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的容器、主要設(shè)備及必要的操作室均應(yīng)貼簽標(biāo)識(shí)或以其它方式標(biāo)明生產(chǎn)中的產(chǎn)品或物料名稱、規(guī)格和批號(hào)，如有必要，還應(yīng)標(biāo)明生產(chǎn)工序。(4)容器、設(shè)備或設(shè)施所用標(biāo)識(shí)應(yīng)清晰明了，其格式應(yīng)經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)。除在標(biāo)識(shí)上使用文字說(shuō)明外，還可采用不同的顏色區(qū)分被標(biāo)識(shí)物的狀態(tài)（如：待驗(yàn)、合格、不合格或已清潔等）。(5)應(yīng)檢查產(chǎn)品從一個(gè)區(qū)域輸送至另一個(gè)區(qū)域的管道和其它設(shè)備連接，確保連接正確無(wú)誤。4.清場(chǎng)管理(1)每批藥品的每一生產(chǎn)階段完成后必須由生產(chǎn)操作人員清場(chǎng)，填寫清場(chǎng)記錄。清場(chǎng)記錄內(nèi)容包括：操作間編號(hào)、品名、生產(chǎn)批號(hào)、生產(chǎn)工序、清場(chǎng)日期、檢查項(xiàng)目及結(jié)果、清場(chǎng)負(fù)責(zé)人及復(fù)核人簽名。清場(chǎng)記錄應(yīng)納入批生產(chǎn)記錄。(2)應(yīng)盡可能避免出現(xiàn)任何偏離生產(chǎn)工藝規(guī)程或操作規(guī)程的偏差。一旦出現(xiàn)偏差（Deviation），應(yīng)立即報(bào)告主管人員和質(zhì)量管理部門，并經(jīng)簽字批準(zhǔn)，必要時(shí)，應(yīng)由質(zhì)量管理部門參與調(diào)查并做出處理。(3)生產(chǎn)廠房應(yīng)僅限于經(jīng)批準(zhǔn)的人員出入。5.防止生產(chǎn)過(guò)程中的污染和交叉污染生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：①在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品；②采用階段性生產(chǎn)方式；③設(shè)置必要的氣鎖間和排風(fēng)；空氣潔凈度級(jí)別不同的區(qū)域應(yīng)有壓差控制；④應(yīng)降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)導(dǎo)致污染的風(fēng)險(xiǎn)；⑤在易產(chǎn)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員應(yīng)穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o(hù)服；⑥采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔；必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)與物料直接接觸的設(shè)備表面的殘留物進(jìn)行檢測(cè)；⑦采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)；干燥設(shè)備的進(jìn)風(fēng)應(yīng)有空氣過(guò)濾器，排風(fēng)應(yīng)有防止空氣倒流裝置；⑧生產(chǎn)和清潔過(guò)程中應(yīng)避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時(shí)，應(yīng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施；⑨液體制劑的配制、過(guò)濾、灌封、滅菌等工序應(yīng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成；軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)規(guī)定貯存期和貯存條件。

⑩應(yīng)定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評(píng)估其適用性和有效性。（十）藥品質(zhì)量管理全面質(zhì)量管理的中心思想是：全面的管理；全過(guò)程的管理；全員參與的管理。強(qiáng)調(diào)用數(shù)據(jù)說(shuō)話，強(qiáng)調(diào)質(zhì)量過(guò)程控制，強(qiáng)調(diào)零缺陷的質(zhì)量控制。第一節(jié)質(zhì)量管理第二節(jié)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理第三節(jié)物料與產(chǎn)品放行第四節(jié)持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃第五節(jié)變更控制第六節(jié)偏差處理第七節(jié)糾正與預(yù)防措施第八節(jié)供應(yīng)商的評(píng)估與批準(zhǔn)第九節(jié)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析第十節(jié)投訴（十一）藥品委托生產(chǎn)1.藥品委托生產(chǎn)的定義及特點(diǎn)（1）藥品委托生產(chǎn)的定義藥品委托生產(chǎn)是指取得國(guó)家藥品批準(zhǔn)文號(hào)的企業(yè)委托其他取得《藥品生產(chǎn)許可證》的藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行該藥品品種生產(chǎn)的行為。（2）藥品委托生產(chǎn)的特點(diǎn)

委托生產(chǎn)的藥品批準(zhǔn)文號(hào)不變更；涉及該藥品生產(chǎn)的有關(guān)對(duì)外的責(zé)任仍由藥品批準(zhǔn)文號(hào)持有者承擔(dān)；委托生產(chǎn)的藥品由委托方銷售；藥品委托生產(chǎn)的受托方只負(fù)責(zé)按照委托方的要求生產(chǎn)藥品。（十二）產(chǎn)品的發(fā)放與召回1、每批產(chǎn)品均應(yīng)有發(fā)放記錄。根據(jù)發(fā)放記錄，應(yīng)能追查每批產(chǎn)品的售出情況，必要時(shí)應(yīng)能及時(shí)全部追回，發(fā)放記錄內(nèi)容應(yīng)包括：品名、生產(chǎn)批號(hào)、規(guī)格、數(shù)量、收貨單位和地址、工作及非工作時(shí)間的聯(lián)系電話和傳真、發(fā)貨日期。2、發(fā)放記錄應(yīng)保存至藥品有效期后一年。（十三）自檢1.應(yīng)由企業(yè)指定的主管人員獨(dú)立、細(xì)致地進(jìn)行自檢，也可請(qǐng)外部人員或?qū)＜疫M(jìn)行獨(dú)立的質(zhì)量審計(jì)。2.自檢應(yīng)有記錄。自檢完成后應(yīng)有自檢報(bào)告，內(nèi)容應(yīng)包括自檢過(guò)程中觀察到的所有情況、評(píng)價(jià)的結(jié)論以及提出整改措施的建議。此外，后續(xù)的整改措施也應(yīng)有相應(yīng)的記錄。四、藥品GMP認(rèn)證國(guó)家依法對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)(車間)實(shí)施藥品GMP監(jiān)督檢查并取得認(rèn)可的制度。國(guó)家藥品監(jiān)督管理工作的重要內(nèi)容。保證藥品質(zhì)量的一種科學(xué)先進(jìn)的管理方法。國(guó)際貿(mào)易藥品質(zhì)量認(rèn)證體制的重要內(nèi)容。與國(guó)際認(rèn)證機(jī)構(gòu)開(kāi)展雙邊、多邊認(rèn)證合作的基礎(chǔ)。（一）藥品GMP認(rèn)證組織機(jī)構(gòu)1．SFDA主管全國(guó)藥品GMP認(rèn)證工作，負(fù)責(zé)制定、修訂GMP，GMP認(rèn)證檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)；設(shè)立國(guó)家藥品GMP認(rèn)證檢查員庫(kù)及其管理工作；負(fù)責(zé)生產(chǎn)注射劑、放射性藥品、規(guī)定的生物制品的企業(yè)認(rèn)證工作；負(fù)責(zé)進(jìn)口藥品GMP認(rèn)證和國(guó)際藥品貿(mào)易中藥品GMP互認(rèn)工作。SFDA藥品GMP認(rèn)證中心簡(jiǎn)稱局認(rèn)證中心，承辦SFDA的GMP認(rèn)證具體工作。2．省級(jí)藥品監(jiān)督管理局的職權(quán)職責(zé)負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)，生產(chǎn)注射劑、放射性藥品、規(guī)定的生物制品的企業(yè)藥品GMP認(rèn)證的初審工作。負(fù)責(zé)除上述品種、劑型以外的其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的藥品G