常見病原菌包括耐藥病原菌的抗菌藥物治療

常見病原菌包括耐藥病原菌的抗菌藥物治療第一頁，共六十八頁，2022年，8月28日

抗菌藥物的選用原則上應(yīng)根據(jù)病原菌種類及病原菌對抗菌藥物的敏感或耐藥，即對細菌藥物敏感試驗的結(jié)果而定。有條件的醫(yī)療機構(gòu)住院病人必須在開始抗菌藥物治療前，先留取相應(yīng)的標本，立即送細菌培養(yǎng)和藥敏試驗，以盡早明確病原菌和藥敏結(jié)果，根據(jù)結(jié)果調(diào)整給藥方案。第二頁，共六十八頁，2022年，8月28日

一、經(jīng)驗性抗菌藥物選藥依據(jù)

危重患者在未獲知病原菌及藥敏結(jié)果前可根據(jù)患者的發(fā)病情況、發(fā)病場所、原發(fā)病灶、基礎(chǔ)疾病等推斷最可能的病原菌，并結(jié)合當?shù)丶毦退帬顩r先給予抗菌藥物的經(jīng)驗治療。所謂經(jīng)驗性治療不是憑個人意志隨意制訂的用藥方案。良好的經(jīng)驗性用藥應(yīng)該建立在以往類似感染的病原學(xué)診斷、耐藥性監(jiān)測、目標性治療或具有良好的經(jīng)驗性治療基礎(chǔ)上的用藥方案。不僅僅是個人的經(jīng)驗，而且應(yīng)結(jié)合中外學(xué)者多年來總結(jié)積累修正的經(jīng)驗，應(yīng)該是建立在循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上的經(jīng)驗用藥。

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院內(nèi)或院外感染，最可能的致病菌；本地區(qū)及所在醫(yī)院細菌的耐藥性動態(tài)；所選抗菌藥物是否對可能的致病菌有效；抗菌藥物藥動學(xué)（PK）/藥效學(xué)（PD）基本知識如半衰期、組織的濃度等；是否已用過抗菌藥物、無效的原因；是否存在免疫功能低下；是否是特殊人群，如老年患者、新生兒、小兒、妊娠期或哺乳期患者、肝、腎功能減退患者。第四頁，共六十八頁，2022年，8月28日二、在臨床治療中，應(yīng)關(guān)注下列病原菌（包括耐藥菌）引起感染的藥物治療

（1）肺炎鏈球菌（包括耐藥菌）（2）葡萄球菌（包括MRSA、MRSE、MRSCN）（3）腸球菌（包括HLAR、VRE）（4）銅綠假單胞菌（5）鮑曼不動桿菌（6）嗜麥芽窄食單胞菌（嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌）（7）產(chǎn)ＥＳＢＬ的革蘭陰性桿菌（8）產(chǎn)Bush-I型β-內(nèi)酰胺酶又稱Ａmpc酶的革蘭陰性桿菌（9）產(chǎn)碳青霉烯類酶的細菌（10）真菌主要是白色念珠菌

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國內(nèi)有報道，由于第三代頭孢菌素和氟喹諾酮類的廣泛應(yīng)用，革蘭陽性菌有上升趨勢。有學(xué)者對2419株菌的分析，革蘭陽性菌占21%，革蘭陰性菌占50%,真菌占29%。革蘭陽性菌——肺炎鏈球菌中，耐青霉素的肺炎鏈球菌（PRSP）占10～25%，對青霉素中度敏感的肺炎鏈球菌（PISP）占25～30%。革蘭陽性菌——葡萄球菌中，耐甲氧西林金葡菌（MRSA）和耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）占50～90%

革蘭陽性菌——腸球菌中，耐萬古霉素腸球菌（VRE）占0～5%，耐氨基苷類腸球菌（HLAR）占60%。第六頁，共六十八頁，2022年，8月28日1.對肺炎鏈球菌的抗菌藥物選擇

肺炎鏈球菌仍然是引起社區(qū)獲得性肺炎的最常見致病菌。（1）對青霉素敏感的肺炎鏈球菌（PSSP），可首選青霉素G，或阿莫西林或大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素、阿奇霉素等。（2）對青霉素中度敏感的肺炎鏈球菌（PISP），青霉素和氨基青霉素類如阿莫西林等仍可選擇，但需加大劑量；也可選用頭孢菌素類或氟喹諾酮類或萬古霉素類。必要時可聯(lián)合用藥。第七頁，共六十八頁，2022年，8月28日

（3）對耐青霉素的肺炎鏈球菌（PRSP），主張首選氟喹諾酮類，也可選用頭孢菌素類或β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑如哌拉西林/他唑巴坦等及碳青霉烯類；萬古霉素和替考拉寧（太古霉素、肽可霉素）。（4）對青霉素和大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的肺炎鏈球菌：

1）萬古霉素+頭孢曲松是較好的治療組合。

2）磷霉素（），1小時后再用頭孢噻肟鈉（）或克林霉素（）

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（5）對老年或重癥社區(qū)獲得性肺炎，做為經(jīng)驗治療可聯(lián)用β-內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類，其目的是同時覆蓋典型與非典型致病菌，但應(yīng)注意給藥方法。（6）氟喹諾酮與大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合適用于革蘭陽性菌引起感染的治療。第九頁，共六十八頁，2022年，8月28日

在PRSP的治療上，美國胸科協(xié)會建議：若肺炎鏈球菌對青霉素的最低抑菌濃度（MIC）≤2mg/l，可選用頭孢呋辛、大劑量阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、頭孢噻肟、頭孢曲松或新氟喹諾酮類；如果MIC≥4mg/l，則建議應(yīng)用新氟喹諾酮類、萬古霉素或克林霉素治療。第十頁，共六十八頁，2022年，8月28日

新氟喹諾酮類抗生素包括左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星等，其抗菌譜同時覆蓋革蘭陽性菌、陰性菌和非典型病原體，不僅對青霉素敏感的肺炎鏈球菌有效，對耐青霉素肺炎鏈球菌亦有較好的療效。第十一頁，共六十八頁，2022年，8月28日2.對葡萄球菌的抗菌藥物選擇

金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌對苯唑西林、甲氧西林耐藥率較高。多重耐藥的葡萄球菌包括耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（MRSCN）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）。無論其體外試驗的結(jié)果敏感與否，應(yīng)報告對所有的β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，包括青霉素類、頭孢菌素類和碳青霉烯類。因為大多數(shù)多重耐藥的葡萄球菌感染者，臨床上對上述抗生素沒有反應(yīng)。第十二頁，共六十八頁，2022年，8月28日

對MRSA、MRSE、MRSCN有效的藥物有頭霉素如頭孢美唑；氧頭孢烯類如拉氧頭孢（噻嗎靈）和氟氧頭孢（氟嗎寧）；磷霉素；萬古霉素或去甲萬古霉素及替考拉寧（太古霉素）；夫西地酸（立思丁）。一項前瞻性、多中心、非對照、開放性IV期藥物臨床試驗結(jié)果提示：替考拉寧治療中、重度革蘭陽性球菌感染療效確切、安全性好，對臨床高度懷疑耐甲氧西林葡萄球菌或腸球菌感染時，可考慮初始經(jīng)驗性使用。

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必要時要聯(lián)合用藥。如磷霉素加頭孢美唑或氟氧頭孢；磷霉素、利福平、復(fù)方磺胺甲惡唑與萬古霉素或去甲萬古霉素聯(lián)合，不宜單用。對萬古霉素中度敏感的金黃色葡萄球菌（VISA）感染可選用糖肽類與其他抗生素聯(lián)合治療，如利福平、阿米卡星等，亦可選用新型抗生素，如奎奴普丁/達福普丁、利奈唑胺（奈唑利得）等；耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌（VRSA）感染可選用新型抗生素。第十四頁，共六十八頁，2022年，8月28日3.對腸球菌的抗菌藥物選擇

腸球菌感染中尿道感染最常見，其次為傷口感染、菌血癥和心內(nèi)膜炎等。臨床分離的腸球菌以糞球菌居多，約占70～80%。對糞球菌，萬古霉素和替考拉寧均保持良好的抗菌活性；對屎腸球菌，替考拉寧抗菌活性稍高于萬古霉素。單一萬古霉素應(yīng)用療效不顯著時要考慮有多種菌感染或患者免疫過低所致。萬古霉素聯(lián)合泰能或復(fù)方磺胺類可提高其療效。對糞腸球菌引起的菌血癥的治療，聯(lián)合用藥可獲得很好的療效。

第十五頁，共六十八頁，2022年，8月28日

糞腸球菌引起的尿道感染，用呋喃妥因治療，可獲得較好的療效。第一代頭孢硫脒是唯一對腸球菌有效的頭孢菌素。耐高濃度氨基苷類腸球菌（HLAR）、耐萬古霉素腸球菌（VRE）的出現(xiàn)和傳播往往使聯(lián)合治療失敗。糞腸球菌對高濃度氨基苷類的耐藥率為41.9～70.1%。腸球菌耐藥性的這種變遷，可能是交叉感染和濫用抗生素的結(jié)果。臨床上廣泛使用萬古霉素治療革蘭陽性菌感染，使耐萬古霉素腸球菌（VRE）引起院內(nèi)感染的比例上升。臨床上VRE具有VanA、VanB、VanC、VanD、VanE五種表型。第十六頁，共六十八頁，2022年，8月28日

對于耐萬古霉素腸球菌（VRE）引起的感染，目前還沒有治療的理想藥物，總的原則是扦測細菌對所有可獲得的抗生素的敏感度，確定何種藥物有效。

VamA型對萬古霉素和替考拉寧均耐藥，如菌株對青霉素和氨基苷類均呈一定敏感性，則可用氨芐西林與氨基苷類合用；如菌株對青霉素耐藥，則可用頭孢曲松或頭孢噻肟合并氨基苷類或環(huán)丙沙星。

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VanB型對萬古霉素耐藥而對替考拉寧敏感，可采用替考拉寧與氨基苷類或環(huán)丙沙星合用。利奈唑胺與已知抗生素無交叉耐藥性，對革蘭陽性菌，特別是對糞/屎腸球菌（包括VRE）具有良好的抗菌活性。其他尚有達托霉素、達福普丁/喹奴普丁等也可用于VRE治療。第十八頁，共六十八頁，2022年，8月28日

需聯(lián)合使用具有協(xié)同作用的殺菌藥物，可用糖肽類藥物加氨基苷類藥物，也可再聯(lián)用β-內(nèi)酰胺類或磷霉素。

體外試驗發(fā)現(xiàn)大多數(shù)VRE對氯霉素仍敏感，必要時也可選用．

有資料提示：腸球菌對頭孢菌素、氨基苷類、克林霉素和SMZ/TMP，可在體外顯示活性，但臨床無效，因此對上述藥物不應(yīng)該報告為“敏感”。第十九頁，共六十八頁，2022年，8月28日4.對銅綠假單胞菌的抗菌藥物選擇

銅綠假單胞菌（MDRP）為非發(fā)酵革蘭陰性桿菌，其引起的感染是世界范圍內(nèi)治療的棘手問題?？蓳碛卸喾N耐藥機制。包括青霉素結(jié)合靶蛋白的改變、外膜通透性改變、外排泵過度表達、碳青霉烯酶生成等。感染與多種醫(yī)療性操作，長期應(yīng)用抗生素和免疫抑制劑有關(guān)，是醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎，尤其是重癥監(jiān)護病房肺部感染或呼吸機相關(guān)性肺炎的首位致病菌。

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所有廣譜抗生素對其耐藥率已升高至20～37%。目前對控制耐藥銅綠假單胞菌尚無好辦法，最佳策略是控制該菌在醫(yī)院內(nèi)的傳播。在體外，亞胺培南和阿米卡星聯(lián)用，耐藥率可降至7%，與環(huán)丙沙星聯(lián)用時可降至10%。第二十一頁，共六十八頁，2022年，8月28日

可選用的藥物有碳青霉烯類如泰能等；第四代頭孢菌素如頭孢吡肟（馬斯平）等；氨曲南；第三代頭孢菌素中頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢哌酮/舒巴坦；青霉素類的哌拉西林、美洛西林、替卡西林、哌拉西林/他唑巴坦；還有氨基苷類如阿米卡星等與氟喹諾酮類如環(huán)丙沙星等。

第二十二頁，共六十八頁，2022年，8月28日

對多重耐藥的銅綠假單胞菌感染多主張兩種以上聯(lián)合用藥。聯(lián)合用藥方案：碳青霉烯類加氨基苷類或氟喹諾酮類。頭孢菌素類加氟喹諾酮類。如頭孢吡肟或泰能加左氧沙星、阿米卡星、氨曲南等。先給予磷霉素1小時后，再用第三代頭孢菌素如頭孢他啶或氨基苷類、氟喹諾酮類等靜脈給予。哌拉西林/他唑巴坦對銅綠假單胞菌的抗菌作用比頭孢哌酮/舒巴坦稍高。第二十三頁，共六十八頁，2022年，8月28日

慢性銅綠假單胞菌感染，往往有生物被膜形成，隱藏在由多糖蛋白復(fù)合物構(gòu)成的生物被膜下的細菌呈“亞冬眠狀態(tài)”，對殺菌劑不敏感，同時抗生素也很難穿透生物被膜作用于細菌。大環(huán)內(nèi)酯類與某些氟喹諾酮類抗生素可破壞生物被膜，增強敏感抗生素對銅綠假單胞菌的抗菌活性。對生物膜型銅綠假單胞菌感染可加用小劑量大環(huán)內(nèi)酯類長程治療。具有破壞細菌生物膜作用的抗菌藥物還有磷霉素。第二十四頁，共六十八頁，2022年，8月28日

最近美國感染疾病學(xué)會建議：對收入ICU的銅綠假單胞菌社區(qū)獲得性肺炎，首選抗銅綠假單胞菌藥物+環(huán)丙沙星或抗銅綠假單胞菌藥物+氟喹諾酮類/大環(huán)內(nèi)酯類。第二十五頁，共六十八頁，2022年，8月28日5.對鮑曼不動桿菌的抗菌藥物選擇

鮑曼不動桿菌為非發(fā)酵革蘭陰性桿菌，廣泛分布于自然界、院內(nèi)環(huán)境和人體的皮膚表面，是引起院內(nèi)感染的重要病原菌。主要通過產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶、菌膜通透性降低、青霉素結(jié)合蛋白的缺失和親和力下降，對多種抗生素耐藥。主要引起醫(yī)院獲得性肺炎，尤其在免疫受損、氣管切開、使用呼吸機的病人中。

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來自呼吸道標本的215株不動桿菌休外藥敏進行分析，結(jié)果顯示：不動桿菌對青霉素類、頭孢菌素類、氨基苷類、氟喹諾酮類抗生素等的平均耐藥率為89.8%。其中亞胺培南耐藥率最低，為3.3%，其次是頭孢哌酮/舒巴坦為34.9%。亞胺培南敏感率仍然是最高，達90%，明顯優(yōu)于其他抗菌藥物。頭孢哌酮/舒巴坦抗菌活性明顯高于哌拉西林/他唑巴坦，敏感率為70%。對頭孢曲松、頭孢噻肟基本耐藥，耐藥率90%左右，對頭孢他啶稍好，耐藥率呈現(xiàn)一定波動，維持在40～60%。阿米卡星耐藥率呈現(xiàn)下降趨勢，自70%降至18%。第二十七頁，共六十八頁，2022年，8月28日

可作為臨床選用藥物有：阿米卡星、環(huán)丙沙星、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦。可作為嚴重感染的主要藥物是碳青霉烯類，如泰能等?？晒┻x擇的還有多粘菌素B；也可根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選用，如頭孢他啶、環(huán)丙沙星。第二十八頁，共六十八頁，2022年，8月28日

6.對嗜麥芽窄食單胞菌的抗菌藥物選擇

嗜麥芽窄食單胞菌又稱嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌，為非發(fā)酵革蘭陰性桿菌，是條件致病菌，已成為醫(yī)院感染的重要致病菌。感染經(jīng)常發(fā)生于免疫功能低下、惡性腫瘤、血液透析、糖尿病及應(yīng)用免疫抑制劑等患者。其耐藥機制主要是產(chǎn)生兩種β-內(nèi)酰胺酶L1和L2。

L1為一種金屬β-內(nèi)酰胺酶，它主要水解碳青霉烯類抗生素，對亞胺培南天然耐藥。L2為頭孢菌素酶，能水解青霉素和頭孢菌素類抗生素。第二十九頁，共六十八頁，2022年，8月28日

兩種β-內(nèi)酰胺酶均可同時誘導(dǎo)產(chǎn)生，因此表現(xiàn)對幾乎所有的β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥。同時還具有天然的氨基苷類修飾酶，對氨基苷類抗生素也天然耐藥。對其余常用抗生素幾乎均耐藥。亞胺培南/西司他丁、頭孢曲松耐藥率為100%，阿米卡星為87.5%，頭孢他啶、頭孢哌酮/舒巴坦為50%，環(huán)丙沙星、復(fù)方新諾明為37.5%，替卡西林/克拉維酸耐藥率最低，為25%。要高度重視嗜麥芽窄食單胞菌感染的危險因子，及早進行病原學(xué)檢查，盡早根據(jù)藥敏選擇用藥，以防耐藥產(chǎn)生。第三十頁，共六十八頁，2022年，8月28日

對復(fù)方甲基異惡唑最敏感，顯示較低耐藥率，其次為多西環(huán)素（強力霉素、脫氧土霉素），耐藥率也較低。對頭孢他啶抗菌活性稍好，但有一定波動。臨床推薦的藥物有：復(fù)方新諾明；多西環(huán)素、米諾環(huán)素；氟喹諾酮類如環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧沙星、莫西沙星、司帕沙星及哌拉西林或替卡西林/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。嚴重感染時還可考慮聯(lián)合用藥。替卡西林/克拉維酸+復(fù)方新諾明聯(lián)合治療有效率達80%以上，高于單獨用藥的療效。

第三十一頁，共六十八頁，2022年，8月28日

有資料報道推薦治療方案：先給予磷霉素（靜滴，2次/日）1小時后，再聯(lián)用派拉西林或替卡西林/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（靜滴，2次/日）或左氧沙星（靜滴，2次/日）。

在敏感的氟喹諾酮類治療過程中，易誘發(fā)突變株造成多重耐藥，引起抗感染的失敗。其往往為混合感染，感染難治，病死率高。第三十二頁，共六十八頁，2022年，8月28日7.對產(chǎn)生ESBL-s的革蘭陰性桿菌的抗菌藥物選擇

ESBL-s或ESBL系稱產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶，是由質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶，能夠水解青霉素類和第一、二代頭孢菌素，并能擴張到水解第三、四代頭孢菌素類及單酰胺類抗生素，可形成嚴重的醫(yī)院內(nèi)感染和院外耐藥菌株的傳播。

第三十三頁，共六十八頁，2022年，8月28日

主要由肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌產(chǎn)生，也可由產(chǎn)氣腸桿菌、不動桿菌、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌、奇異變形桿菌、沙門氏菌等產(chǎn)生。其產(chǎn)ESBL-s肺炎克雷伯菌占42.86%、大腸埃希菌占25%，其他菌占32.14%。ESBL細菌已成為除MRSA和VRE外的另一類醫(yī)院感染的主要致病菌。第三十四頁，共六十八頁，2022年，8月28日

經(jīng)驗表明，ESBL可水解青霉素類、第一、二、三代頭孢菌素及單環(huán)類

β-內(nèi)酰胺類抗生素，但對碳青霉烯類、頭霉素類抗生素無影響，酶抑制劑如克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦等對ESBL有抑制作用。第三十五頁，共六十八頁，2022年，8月28日

總的治療原則

避免用：青霉素類、頭孢菌素類和氨曲南可以用：碳青霉烯類

β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑頭霉素類氨基苷類第三十六頁，共六十八頁，2022年，8月28日

頭霉素如頭孢美唑、頭孢西丁和碳青霉烯類如亞胺培南、美洛培南是較理想的選擇。β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑對ESBLs的抗菌活性，因種類不同有差異。哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦等體外活性尚好，要參照藥敏試驗選用。產(chǎn)ESBL菌對氨基苷類和氟喹諾酮類藥物有一定交叉耐藥，應(yīng)參照藥敏試驗。在我國，產(chǎn)ESBL的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌對氟喹諾酮類的耐藥率較高。第三十七頁，共六十八頁，2022年，8月28日

產(chǎn)ESBLs細菌即使體外表現(xiàn)對第三代、第四代頭孢菌素敏感，也應(yīng)視為耐藥。但最近國外的一些研究得出的結(jié)論不盡相同。第四代頭孢菌素對產(chǎn)ESBL菌感染的療效尚有爭議。有報道產(chǎn)ESBL細菌對第三代、第四代頭孢菌素體外敏感性在40～90%，一些學(xué)者推薦可以參考體外試驗來使用頭孢他啶、頭孢吡肟治療產(chǎn)ESBLs細菌所感染。

第三十八頁，共六十八頁，2022年，8月28日

臨床研究顯示：用第四代頭孢菌素如頭孢吡肟治療體外敏感的產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌感染，細菌完全清除率為80%。頭孢吡肟不易被β-內(nèi)酰胺酶水解，對ESBL親和力弱，高度穩(wěn)定，對產(chǎn)ESBL菌的敏感性高于第三代頭孢菌素，抗菌活性較第三代頭孢菌素強，與頭孢菌素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑相當。第三十九頁，共六十八頁，2022年，8月28日

用藥選擇：對產(chǎn)ESBL菌株的一般感染，可選用哌拉西林/他唑巴坦等含酶抑制劑、頭孢吡肟或某些氨基苷類如阿米卡星等。對產(chǎn)ESBL菌株的嚴重感染首選亞胺培南。也可根據(jù)藥敏結(jié)果作為目標用藥。對產(chǎn)超級廣譜酶（SSBL）的革蘭陰性桿菌感染，用藥選擇只能是碳青霉烯類如亞胺培南等，其它藥物只能參考藥敏結(jié)果選擇。第四十頁，共六十八頁，2022年，8月28日8.對產(chǎn)Bush-I型β-內(nèi)酰胺酶的革蘭陰性桿菌的抗菌藥物選擇

Bush-I型β-內(nèi)酰胺酶常常被稱為Ampc酶。對Ampc酶了解較少，其原因目前對Ampc酶尚無簡單實用的臨床監(jiān)測方法，各醫(yī)院還不能對其進行監(jiān)測報告。染色體介導(dǎo)機制主要產(chǎn)生Bush-I型β-內(nèi)酰胺酶。它的產(chǎn)生是由染色體上Ampc基因所編碼。通常Ampc基因的編碼作用被AmpD基因所抑制，當AmpD基因去抑制突變時，抑制作用被解除，產(chǎn)生高產(chǎn)Ampc酶。這個酶可以降解所有第三代頭孢菌素，并且不被酶抑制劑如舒巴坦、克拉維酸、他唑巴坦所抑制。第四十一頁，共六十八頁，2022年，8月28日

高產(chǎn)Bush-I型β-內(nèi)酰胺酶的細菌主要有：陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌和弗勞地構(gòu)櫞酸桿菌，還有沙雷氏菌、銅綠假單胞菌。第三代頭孢菌素廣泛應(yīng)用引起產(chǎn)Ampc酶的耐藥菌廣泛傳播；第三代頭孢菌素選擇出高產(chǎn)Ampc酶耐藥菌的速度極快；第三代頭孢菌素選高產(chǎn)Ampc酶腸桿菌屬的耐藥發(fā)生率是其他藥物組的3倍；第三代頭孢菌素使用4～18天后就可選擇出高產(chǎn)Ampc酶腸桿菌耐藥菌。第四十二頁，共六十八頁，2022年，8月28日

產(chǎn)Ampc酶的革蘭陰性菌已成為醫(yī)院感染的流行菌，產(chǎn)Ampc酶的耐藥菌引發(fā)嚴重的臨床后果。產(chǎn)AMPC酶細菌對青霉素類、第一、二、三代頭孢菌素、頭霉素及酶抑制劑均耐藥，對碳青霉烯類及第四代頭孢菌素敏感。耐藥發(fā)生率高，感染流行廣泛，可選擇藥物較少，臨床死亡率較高。產(chǎn)Ampc酶腸桿菌屬感染患者，死亡率是非耐藥菌感染患者的2倍。

第四十三頁，共六十八頁，2022年，8月28日

頭孢吡肟對Ampc酶穩(wěn)定，對產(chǎn)Ampc酶的耐藥菌仍保持高度抗菌活性，在有效控制Ampc酶耐藥菌后，并可恢復(fù)產(chǎn)Ampc酶耐藥菌對其他抗菌藥物的敏感性。頭孢吡肟對產(chǎn)Ampc酶耐藥菌的臨床治愈率高達93%，細菌清除率高達100%。非β—內(nèi)酰胺類抗生素——氟喹諾酮類、氨基苷類部分有效，需根據(jù)藥敏試驗選用。第四十四頁，共六十八頁，2022年，8月28日總的治療原則：

避免用：青霉素類、第一、二、三代頭孢菌素、氨曲南、頭霉素、β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑?？梢杂茫禾记嗝瓜╊?、第四代頭孢菌素如頭孢吡肟。第四十五頁，共六十八頁，2022年，8月28日

用藥選擇：亞胺培南可以作為經(jīng)驗用藥，頭孢吡肟、阿米卡星可以根據(jù)藥敏試驗結(jié)果，作為目標用藥。目前，臨床上所面臨的革蘭陰性菌耐藥形式很多，但以細菌產(chǎn)生廣譜β-內(nèi)酰胺酶的形式最常見。其中主要原因是由于第三代頭孢菌素的廣泛使用有關(guān)，細菌在抗生素高選擇壓力下，產(chǎn)生Ampc酶和ESBL。革蘭陰性菌產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶有兩種機制：質(zhì)粒介導(dǎo)機制產(chǎn)生ESBL，染色體介導(dǎo)機制主要產(chǎn)生Ampc酶。第四十六頁，共六十八頁，2022年，8月28日高產(chǎn)Ampc酶或ESBL的革蘭陰性細菌對各種抗生素的敏感性

抗生素持續(xù)高產(chǎn)染色體介導(dǎo)的Ampc酶

質(zhì)粒介導(dǎo)的ESBL第三代頭孢類耐藥多數(shù)耐藥頭霉素耐藥敏感第四代頭孢類敏感多數(shù)敏感（頭孢吡肟）碳青霉烯類敏感敏感（亞胺培南）第四十七頁，共六十八頁，2022年，8月28日9.對產(chǎn)碳青霉烯類酶的細菌的抗菌藥物選擇

碳青霉烯類酶，又稱金屬酶，幾乎能水解所有的β-內(nèi)酰胺類抗生素，對氨曲南水解能力弱?？偟闹委熢瓌t：避免用：青霉素類、頭孢菌素類和所有的β-內(nèi)酰胺類、碳青霉烯類、β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。可以用：抗假單胞菌的氨基苷類、抗假單胞菌的氟喹諾酮類。第四十八頁，共六十八頁，2022年，8月28日10.對真菌感染的藥物選擇

真菌感染主要是白色念珠菌感染。深部真菌感染死亡率高，但臨床缺乏特異性診斷，因此嚴重感染，尤其在病情復(fù)雜、病程長的危重病人，經(jīng)廣譜、強效、足量的抗生素治療一周以上仍無好轉(zhuǎn)，有兼有下列線索之一者，可考慮抗真菌經(jīng)驗治療。這些線索是：口咽部或痰中、尿中發(fā)現(xiàn)真菌；原因不明的進展性肺、肝、腎功能障礙；有明顯免疫低下如粒細胞減少；使用皮質(zhì)激素或免疫抑制劑；長時間靜脈營養(yǎng)。第四十九頁，共六十八頁，2022年，8月28日

首選藥物為氟康唑，但要注意少數(shù)耐氟康唑的真菌感染，可選用伊曲康唑靜脈給藥。也可考慮二線藥物：兩性霉素B，其抗菌譜廣，殺真菌更強，且毒性大，不良反應(yīng)多見。但又常是某些致命性深部真菌病唯一有肯定療效的治療藥物，因此必須從其拯救生命的效益和可能發(fā)生的不良反應(yīng)兩方面權(quán)衡考慮是否選用。

第五十頁，共六十八頁，2022年，8月28日

耐藥的白色念珠菌治療的主要方案：氟康唑+氟胞嘧啶兩性霉素B+氟胞嘧啶原用的抗菌藥物不宜立即撤除，可維持現(xiàn)狀或減少用量或停用其中一種，待病情好轉(zhuǎn)后逐漸撤出。第五十一頁，共六十八頁，2022年，8月28日

吡咯類：包括咪唑類和三唑類。咪唑類藥物有酮康唑、咪康唑、克霉唑，三唑類藥物有氟康唑、伊曲康唑。第五十二頁，共六十八頁，2022年，8月28日氟康唑的適應(yīng)證：

（1）念珠菌?。褐委熆谘什亢褪车滥钪榫腥荆徊ド⑿阅钪榫?，包括血液感染、腹膜炎、肺炎、尿路感染等；念珠菌陰道炎；（2）隱球菌?。河糜谀X膜以外的隱球菌?。浑[球菌腦膜炎患者經(jīng)兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶治療病情好轉(zhuǎn)后可選用本藥作為維持治療藥物；（3）球孢子菌?。?）芽生菌病、組織胞漿菌病。

第五十三頁，共六十八頁，2022年，8月28日伊曲康唑注射液特性：廣譜抗真菌活性（念珠菌，曲霉菌等）良好的安全性卓越的臨床療效適應(yīng)證：

適應(yīng)于治療芽生菌病、組織胞漿菌病，以及不能耐受兩性霉素B或兩性霉素B治療無效的曲霉病、念珠菌病。用法用量：第1、2天治療方法：每日2次，每次1個小時靜滴200mg,從第3天起，每日1次，每次1個小時靜滴200mg，靜脈用藥超過14天安全性尚不清楚。第五十四頁，共六十八頁，2022年，8月28日注意事項：

（1）禁用于對本類藥物及其賦形劑過敏的患者。（2）本類藥物可致肝毒性。多表現(xiàn)為一過性肝酶升高，偶可見嚴重肝毒性。治療期間應(yīng)嚴密觀察臨床征象及監(jiān)測肝功能，一旦出現(xiàn)臨床癥狀或肝功能持續(xù)異常，須立即停止治療。肝病患者有明確應(yīng)用指征時，應(yīng)權(quán)衡利弊后決定是否用藥。（3）妊娠期患者確有應(yīng)用指征時，應(yīng)充分權(quán)衡利弊后決定是否應(yīng)用。哺乳期患者用藥期間應(yīng)停止哺乳。第五十五頁，共六十八頁，2022年，8月28日

（4）氟康唑和伊曲康唑不推薦用于6個月以下嬰兒。兒童患者確有應(yīng)用指征時，須充分權(quán)衡利弊后決定是否應(yīng)用。（5)本類藥物禁止與西沙必利、阿司咪唑、特非那定和三唑侖合用，因可導(dǎo)致嚴重的心律紊亂。（6）伊曲康唑不可用于充血性心力衰竭以及有充血性心力衰竭病史的患者；不宜用于尿路感染和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的治療，因尿液和腦脊液中均無原型藥；注射劑不可用于腎功能減退、肌酐清除率＜30ml/min的患者，因注射劑中的賦形劑主要經(jīng)腎排泄。第五十六頁，共六十八頁，2022年，8月28日兩性霉素B去氧膽酸鹽的適應(yīng)證

適應(yīng)于下列真菌所至侵襲性真菌感染治療：隱球菌病、北美芽生菌病、播散性念珠菌病、球孢子菌病、組織胞漿菌病；由毛霉屬、根霉屬、犁頭霉屬和蛙糞霉屬等所致的毛霉病；由申克孢子絲菌引起的孢子絲菌病、曲霉所致的曲霉病、暗色真菌病等。用于敏感真菌所致的深部真菌感染且病情呈進行性發(fā)展者，如敗血癥、心內(nèi)膜炎、腦膜炎（隱球菌及其他真菌）、腹腔感染（包括與透析相關(guān)者）、肺部感染、尿路感染和眼內(nèi)膜炎等。第五十七頁，共六十八頁，2022年，8月28日

兩性霉素B去氧膽酸鹽有廣譜和很強的抗真菌活性，但其毒副作用嚴重，特別對腎臟的毒性，使其應(yīng)用受到限制。為了減少其毒、副作用，對其劑型進行了改進，相繼有不同的脂質(zhì)體問世。這些新制劑具有與兩性霉素B去氧膽酸鹽相等的臨床療效，但毒理學(xué)特性卻不同。兩性霉素B含脂制劑包括兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體（ABLC、Abelcet）、兩性霉素B膽固醇復(fù)合體（ABCD、Amphotec、Amphocil）和兩性霉素B脂質(zhì)體（LiposomalAmBisome)

第五十八頁，共六十八頁，2022年，8月28日

兩性霉素B含脂制劑的適應(yīng)證：

主要適用于不能耐受兩性霉素B去氧膽酸鹽或經(jīng)兩性霉素B去氧膽酸鹽治療無效的患者。兩性霉素B脂質(zhì)體還可用于疑為真菌感染的粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗治療。由于劑型不同，臨床上用法用量也不相同，應(yīng)準確掌握其應(yīng)用方法，達到合理用藥的目的。第五十九頁，共六十八頁，2022年，8月28日

（1）兩性霉素B去氧膽酸鹽，臨用前，加滅菌注射用水適量使溶解（不可用氯化鈉注射液溶解與稀釋），再加入5%葡萄糖注射液（pH＞4.2）中，濃度每1ml不超過1mg。靜脈滴注：開始以1～2mg或體重的0.02～0.1mg/kg給藥，以后根據(jù)患者耐受情況每日或隔日增加5mg，當增至一次0.6～0.7mg/kg時，即可暫停增加劑量，此為一般治療量。成人最高一日劑量不超過1mg/kg，每日或隔1～2日給藥1次，累積總量1.5～3.0g，療程1～3個月，也可長至6個月，視病情及疾病種類而定。臨床上亦可鞘內(nèi)注射、霧化吸入、局部病灶注射及局部外用。第六十頁，共六十八頁，2022年，8月28日

（2）兩性霉素B脂質(zhì)體（Liposomal），商品名為AmBisome，是利用兩性霉素B與磷脂親和性高的特點，由單層脂質(zhì)雙分子層構(gòu)成的兩性霉素B脂質(zhì)體。臨床應(yīng)用時，起始劑量1mg/kg·d，逐漸增至3～5mg/kg·d。（3）兩性霉素B膽固醇復(fù)合體（ABCD），商品名為Amphocil和Amphotec，是用硫酸膽固醇與等量的兩性霉素B混合包裹而