第四章工藝優(yōu)化

化學(xué)制藥工藝學(xué)藥學(xué)院李瓊

Email:qiongli1123@126.com實驗一已知某反應(yīng)A+B→A-B，加堿會加速其反應(yīng)，且堿越多反應(yīng)時間越短，但堿過多又會使產(chǎn)品水解。某廠以前加堿1％，反應(yīng)4小時?，F(xiàn)根據(jù)經(jīng)驗確定堿量變化范圍應(yīng)該在1％～4.4％。為了取得最好實驗結(jié)果，對該實驗進行優(yōu)化設(shè)計，得到最佳加堿量。某制藥廠在試制新藥過程中，為了提高原料藥的收率，需要考察三個因素，通過調(diào)研文獻，每個因素均有三個水平。如下：因素A(溫度)：A1=80℃,A2=85℃,A3=90℃,

因素B(加堿量)：B1=35kg,B2=48kg,B3=55kg；因素C(催化劑種類)：C1=甲,B2=乙,B3=丙，為了取得最高收率，對實驗進行優(yōu)化設(shè)計，得到最佳合成工藝條件。實驗二第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化試驗設(shè)計及優(yōu)選方法是以概率論和數(shù)理統(tǒng)計為理論基礎(chǔ)，安排試驗的應(yīng)用技術(shù)。其目的是通過合理地安排試驗和正確地分析試驗數(shù)據(jù)，以最少的試驗次數(shù)，最少的人力、物力，最短的時間達到優(yōu)化生產(chǎn)工藝方案。第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化試驗設(shè)計及優(yōu)選方法過程包括：試驗設(shè)計、試驗實施和對實驗結(jié)果的分析三個階段。除試驗實施時的數(shù)據(jù)必須準確、重復(fù)性好外，試驗設(shè)計和對結(jié)果的分析尤為重要。如果試驗設(shè)計的好，對試驗結(jié)果分析得法，就能將試驗次數(shù)減少到最低限度，縮短試驗周期，使生產(chǎn)周期達到優(yōu)質(zhì)、高產(chǎn)、低消耗、高效益的目的。本節(jié)將介紹幾種常用的試驗設(shè)計方法。第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化

一、單因素試驗設(shè)計方法如果試驗結(jié)果僅與某個因素有關(guān)，或固定其它因素，只研究一個因素，這些試驗可用單因素試驗設(shè)計方法。若用x表示影響因素，f(x)即為目標函數(shù)，它是試驗結(jié)果與因素之間的數(shù)學(xué)表達式。如果目標函數(shù)只有一個變量，則目標函數(shù)是一元函數(shù)，單因素試驗的目標函數(shù)就是一元函數(shù)。第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化如果目標函數(shù)在某一區(qū)間（a,b)只有一個極點，叫單峰函數(shù)，單峰函數(shù)的一種特殊函數(shù)叫單調(diào)函數(shù)，它沒有極點，隨x增大而遞增或遞減。f(x)abxf(x)abx第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化（一）二分法主要用于目標函數(shù)為單調(diào)函數(shù)。二分法總是在試驗范圍的中點取值做試驗，然后比較結(jié)果，決定下次試驗點。試驗時先考察范圍，然后在考察范圍的中間安排試驗，若試驗的結(jié)果滿意，則停止試驗。如果結(jié)果不好，可去掉中點以下的一半試驗范圍(或去掉中點以上的一半試驗范圍),在余下的范圍內(nèi)繼續(xù)取中點試驗，直到結(jié)果滿意為止。第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化例1：已知加堿會加速某反應(yīng)，且堿越多反應(yīng)時間越短，但堿過多又會使產(chǎn)品水解。某廠以前加堿1％，反應(yīng)4小時?，F(xiàn)根據(jù)經(jīng)驗確定堿量變化范圍在1％～4.4％，得下面試驗結(jié)果，試驗號試驗點（a+b)/2試驗結(jié)果下次試驗范圍（a,b)％1232.281.852.7水解，堿多了結(jié)果良好，可加大堿量結(jié)果仍良好1～2.71.85～2.7停止第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化（二）黃金分割法主要用于目標函數(shù)為單峰函數(shù)。僅知道在試驗范圍內(nèi)有一個最佳點，再大些或再小些試驗結(jié)果都不好，目標函數(shù)為單峰函數(shù)，一般用黃金分割法，也稱為0.618法。本法是在試驗范圍（a,b)內(nèi)，將第一個試驗點x1設(shè)在0.618位置上，而第二個試驗點x2是x1的對稱點。第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化X1＝a+0.618(b-a)X2=a+b-X1abX2X1然后比較兩次試驗結(jié)果，用f(x1)、f(x2)表示。若f(x1)比f(x2)好，則最好的試驗點在(x2,b)之間，因而劃掉(a,x2)，第三次試驗安排在x1的對稱點上。X3=x2+b-X1bX2X1X3第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化若f(x1)不如f(x2)好，則最好的試驗點在(a,x1)之間，因而劃掉(x1,b)，第三次試驗安排在x2的對稱點上。X1X2X3aX3=a+X1-x2如此反復(fù)，直到結(jié)果滿意為止。第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化例2：游離松香可由原料松香加堿制得，某廠由于原料松香的成分變化，加堿量掌握不好，游離松香濃度僅含6.2％，用黃金分割法選擇加堿量：固定原料松香100㎏，溫度102～106℃，加水100㎏，考察范圍9～13㎏，試驗結(jié)果如下：第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化下次試驗范圍/

㎏試驗號1234加堿量（㎏）熬制時間/h游離松香/%9＋0.618×（13－9)=11.5620.19＋13－11.5=10.5618.810.5~1310.5＋13－11.5=126皂化10.5~1210.5＋12－11.5=11619.0停止第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化二、多因素試驗設(shè)計方法在實際工作中，常常遇到得問題是多種因素對試驗結(jié)果都有影響，往往難以分清主次，這時多采用多因素試驗設(shè)計方法。第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化二、多因素試驗設(shè)計方法（1）固定其中一個因素在適當(dāng)?shù)奈恢茫蛘叻旁?.618處，對另外一個因素使用單因素優(yōu)選法，找出好點（2）固定該因素于好點，反過來對前一個因素使用單因素優(yōu)選法，選出更好點，如此反復(fù)直至找到最佳點。1.等高線法（坐標輪換法）第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化1.等高線法（坐標輪換法）（1）固定溫度于0.618處（2）優(yōu)選出用量的最佳點A（3）固定用量于點A（4）優(yōu)選溫度最佳點B（5）固定溫度于點B（6）再次優(yōu)選用量最佳點C …………因素1因素22000℃1618℃1000℃1000g2000gABCD例如：有兩個因素一個是用量，其范圍（1000，2000），另一個是溫度，其范圍（1000℃，2000℃）。第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化1.等高線法（坐標輪換法）例3：阿托品是一種抗膽堿藥。為了提高產(chǎn)量，降低成本，利用優(yōu)選法選擇合適的酯化工藝條件：根據(jù)分析，主要因素為溫度于時間，定出其試驗范圍： 溫度：55℃－75℃

時間：30－210分鐘第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化（1）參照生產(chǎn)條件，先固定溫度為55℃，用單因素法優(yōu)選時間，得最優(yōu)時間為150分鐘，其收率為41.6％。（2）固定時間為150分鐘，用單因素法優(yōu)選溫度，得最優(yōu)溫度為67℃，其收率為51.5％。（3）固定溫度為67℃，用單因素法優(yōu)選時間，得最優(yōu)時間為80分鐘，其收率為56.9％。（4）再固定時間為80分鐘，又對溫度進行優(yōu)選，結(jié)果還是67℃。此時試驗結(jié)束，可以認為最優(yōu)條件為： 溫度：67℃；時間：80分鐘。采用此工藝生產(chǎn)，平均收率提高了15％。第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化2.正交試驗設(shè)計法在實際研究中，常常遇到得問題是多種因素（3種以上）對試驗結(jié)果都有影響，往往難以分清主次，這里主要介紹正交試驗設(shè)計方法。該方法是在20世紀50年代推廣使用的，它是在全面試驗中挑選出最具有代表性的點做試驗，挑選出的點在其范圍內(nèi)具有“均勻分散”和“整齊可比”的特點。第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化

“均勻分散”是指試驗點均勻的分散在試驗范圍內(nèi)，每個試驗有充分的代表性?！罢R可比”是指試驗結(jié)果分析方便，易于分析各個因素對目標函數(shù)的影響。正交設(shè)計不適用于因素考慮范圍寬，需安排水平數(shù)多的情況，而主要用于影響因素較多，水平數(shù)安排較小的情況。正交設(shè)計就是利用正交表一一安排試驗并進行數(shù)據(jù)分析的一種方法。第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化例5:為提高某化工產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化率，選擇了三個有關(guān)的因素進行條件試驗，反應(yīng)溫度（A），反應(yīng)時間（B），用堿量（C），并確定了它們的試驗范圍：

A：80-90℃

B：90-150minC：5-7%

試驗?zāi)康氖歉闱宄蛩谹、B、C對轉(zhuǎn)化率的影響，哪些是主要因素，哪些是次要因素，從而確定最優(yōu)生產(chǎn)條件，即溫度、時間及用堿量各為多少才能使轉(zhuǎn)化率提高。試制定試驗方案。第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化（一）指標、因素和水平試驗需要考慮的結(jié)果稱為試驗指標（簡稱指標）可以直接用數(shù)量表示的叫定量指標；不能用數(shù)量表示的叫定性指標。定性指標可以按評定結(jié)果打分或者評出等級，可以用數(shù)量表示，稱為定性指標的定量化第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化（一）指標、因素和水平試驗中要考慮的對試驗指標可能有影響的變量簡稱為因素，用大寫字母A、B、C…表示每個因素可能出的狀態(tài)稱為因素的水平（簡稱水平）第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化A：A1＝80℃、A2＝85℃、A3＝90℃B：B1＝90min、B2＝120min、B3＝150min

C：C1＝5%、C2＝6%、C3＝7%這里，對因素A、B、C在試驗范圍內(nèi)分別選取三個水平第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化（1）全面實驗法：

A1B1C1A2B1C1A3B1C1A1B1C2A2B1C2A3B1C2A1B1C3A2B1C3A3B1C3A1B2C1A2B2C1A3B2C1A1B2C2A2B2C2A3B2C2A1B2C3A2B2C3A3B2C3A1B3C1A2B3C1A3B3C1A1B3C2A2B3C2A3B3C2A1B3C3A2B3C3A3B3C3A1A2A3B3B2B1C1C2C3第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化全面試驗法的優(yōu)缺點：優(yōu)點：對各因素于試驗指標之間的關(guān)系剖析得比較清楚缺點：(1)試驗次數(shù)太多，費時、費事，當(dāng)因素水平比較多時，試驗無法完成。

(2)不做重復(fù)試驗無法估計誤差。

(3)無法區(qū)分因素的主次。例如選六個因素，每個因素選五個水平時，全面試驗的數(shù)目是56＝15625次。第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化（2）簡單比較法變化一個因素而固定其它因素，如首先固定B、C于

B1、C1，使A變化之，則：

A1B1C1A2A3(好結(jié)果)如果得出結(jié)果A3最好，則固定A于A3，C還是C1，使B變化，則：

B1A3C1B2(好結(jié)果)B3第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化（2）簡單比較法得出結(jié)果B2最好，則固定B于B2，A于A3，使C變化，試驗結(jié)果以C2最好。于是得出最佳工藝條件為A3B2C2。

C1A3B2C2(好結(jié)果)C3第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化A1A2A3B3B2B1C1C2C3簡單比較法的試驗點簡單比較法的優(yōu)缺點：優(yōu)點：試驗次數(shù)少缺點：（1）試驗點不具代表性?？疾斓囊蛩厮絻H局限于局部區(qū)域，不能全面地反映因素的全面情況。（2）無法分清因素的主次。（3）無法確定最佳分析條件的精度。第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化正交試驗的提出：考慮兼顧全面試驗法和簡單比較法的優(yōu)點，利用根據(jù)數(shù)學(xué)原理制作好的規(guī)格化表－－正交表來設(shè)計試驗不失為一種上策。用正交表來安排試驗及分析試驗結(jié)果，這種方法叫做正交試驗法。事實上，正交最優(yōu)化方法的優(yōu)點不僅表現(xiàn)在試驗的設(shè)計上，更表現(xiàn)在對試驗結(jié)果的處理上。第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化正交試驗法優(yōu)點：（1）試驗點代表性強，試驗次數(shù)少。（2）不需做重復(fù)試驗，就可以估計試驗誤差。（3）可以分清因素的主次。（4）可以使用數(shù)理統(tǒng)計的方法處理試驗結(jié)果，提出展望好條件。正交試驗（表）法的特點：（1）均衡分散性－－代表性。（2）整齊可比性－－可以用數(shù)理統(tǒng)計方法對試驗結(jié)果進行處理。第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化

用正交表安排試驗時，對于例1－1：A1A2A3B3B2B1C1C2C3123654789用正交試驗法安排試驗只需要9次試驗第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化

正交表是正交試驗工作者在長期工作中總結(jié)出來的一種數(shù)據(jù)表格。正交表用Ln(tq)表示，其中L代表正交設(shè)計，t表示水平數(shù)，q表示因子，n表示試驗次數(shù)。（二）正交表第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化

L8(27)正交表的代號正交表的橫行數(shù)字碼數(shù)（因素的水平數(shù)）正交表的縱列數(shù)（最多允許安排因素的個數(shù)）第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化二水平：L4(23)、L8(27)、L12(211)、L16(215)；

三水平：L9(34)、L18(37)、L27(313)；

四水平：L16(45)、L32(49)；五水平：L25(56)、L50(511)

L9(34)和L8(27)。（二）正交表第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化正交表的類別

1、等水平正交表各列水平數(shù)相同的正交表稱為等水平正交表。如L4(23)、L8(27)、L12(211)等各列中的水平為2，稱為2水平正交表；L9(34)、L27(313)等各列水平為3，稱為3水平正交表。

2、混合水平正交表各列水平數(shù)不完全相同的正交表稱為混合水平正交表。如L8(4×24)表中有一列的水平數(shù)為4，有4列水平數(shù)為2。也就是說該表可以安排一個4水平因素和4個2水平因素。再如L16(44×23)，L16(4×212)等都混合水平正交表。第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化L9(34)正交表試驗號因子A因子C因子B因子D123456789111222333123123123123231312123312231第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化L8(27)正交表試驗號因子A因子C因子B因子D1234567811112222112211221122221112121212因子E因子F因子G121221211222112112212112第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化正交表的特點1、正交表中任意一列中，不同的數(shù)字出現(xiàn)的次數(shù)相等；表示：在試驗安排中，所挑選出來的水平組合是均勻分布的（每個因素的各水平出現(xiàn)的次數(shù)相同）

——均衡分散性第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化正交表的特點2、正交表中任意兩列，把同行的兩個數(shù)字看成有序數(shù)對時，所有可能的數(shù)對出現(xiàn)的次數(shù)相同。表示：任意兩因素的各種水平的搭配在所選試驗中出現(xiàn)的次數(shù)相等

——整齊可比性這是設(shè)計正交試驗表的基本準則

第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化

正交試驗設(shè)計法的步驟：（1）找出制表因子，確定水平數(shù)。（2）選取合適的正交表。（3）制定試驗方案。（4）進行試驗并記錄結(jié)果。（5）試驗結(jié)果的計算分析。

試驗?zāi)康呐c要求試驗指標選因素、定水平因素、水平確定選擇合適正交表表頭設(shè)計列試驗方案試驗結(jié)果分析第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化

例5：為了提高某藥物中間體的轉(zhuǎn)化率，選擇了三個有關(guān)因素進行試驗，即反應(yīng)溫度（A)、反應(yīng)時間（B）、用堿量（C），并確定了它們的試驗范圍（A,80～90℃;

B：90～150

分鐘；C,5%～7%）。試驗?zāi)康氖菫榱烁闱宄蜃覣、B、C對轉(zhuǎn)化率指標有什么影響，哪些是主要的，哪些是次要的，從而確定最佳工藝條件。（1）找出制表因子，確定水平數(shù)對A、B、C三個因子分別確定以下三水平。第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化水平123溫度（℃）時間（min）堿量％80859090120150567因素水平ABC123A1A2A3B1B2B3C1C2C3第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化（2）選取合適的正交表

選用正交表時，應(yīng)使確定的水平數(shù)與正交表中因子的水平數(shù)一致，正交表的數(shù)目應(yīng)大于要考察的因子數(shù)。本例中選用正交表。（3）制定試驗方案首先進行因子排列，把所考察的每個因子任意的對應(yīng)于正交表中的各列，然后把每列的數(shù)字轉(zhuǎn)換成所對應(yīng)因子的水平，這樣，每一行的三個水平組合就構(gòu)成了一個試驗條件，從上到下就是這個正交試驗的方案。第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化水平組合123456789溫度（℃）

A

時間（min）

B堿量％

C808080858585909090

901201509012015090120150567675756試驗號A1B1C1A1B2C2A1B3C3A2B1C2A2B2C3A2B3C1A3B1C3A3B2C1A3B3C2第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化（4）進行試驗并記錄結(jié)果水平組合123456789溫度（℃）A

時間（min）

B堿量％

C808080858585909090

901201509012015090120150567675756試驗號A1B1C1A1B2C2A1B3C3A2B1C2A2B2C3A2B3C1A3B1C3A3B2C1A3B3C2轉(zhuǎn)化率％315438534942576264第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化（5）試驗結(jié)果的計算分析

以例1－1為例分析內(nèi)容：3個因素中，哪些因素對收益率影響大，哪些因素影響??；如果某個因素對試驗數(shù)據(jù)影響大，那么它對應(yīng)的哪個水平對提高收益率有利。利用正交表的“整齊可比”性進行分析：進行試驗，記錄試驗結(jié)果試驗結(jié)果極差分析計算K值計算k值計算極差R繪制因素指標趨勢圖優(yōu)水平因素主次順序優(yōu)組合結(jié)論試驗結(jié)果分析：試驗結(jié)果方差分析列方差分析表，進行F檢驗計算各列偏差平方和、自由度分析檢驗結(jié)果，寫出結(jié)論第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化結(jié)果分析步驟（1）計算Ki值。Ki為同一水平之和。（2）計算各因素同一水平的平均值Ki。注：不考察交互作用的試驗結(jié)果分析（3）計算各因素的極差R，R表示該因素在其取值范圍內(nèi)試驗指標變化的幅度。

R=max（Ki）-min（Ki）第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化（4）根據(jù)極差大小，判斷因素的主次影響順序。R越大，表示該因素的水平變化對試驗指標的影響越大，因素越重要。（5）做因素與指標趨勢圖，直觀分析出指標與各因素水平波動的關(guān)系。（6）選優(yōu)組合，即根據(jù)各因素各水平的平均值確定優(yōu)水平，進而選出優(yōu)組合。

第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化極差分析法簡單明了，通俗易懂，計算工作量少便于推廣普及。但這種方法不能將試驗中由于試驗條件改變引起的數(shù)據(jù)波動同試驗誤差引起的數(shù)據(jù)波動區(qū)分開來，也就是說，不能區(qū)分因素各水平間對應(yīng)的試驗結(jié)果的差異究竟是由于因素水平不同引起的，還是由于試驗誤差引起的，無法估計試驗誤差的大小。此外，各因素對試驗結(jié)果的影響大小無法給以精確的數(shù)量估計，不能提出一個標準來判斷所考察因素作用是否顯著。為了彌補極差分析的缺陷，可采用方差分析。第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化總偏差平方和＝各列因素偏差平方和+誤差偏差平方和（1）偏差平方和分解：（2）自由度分解：（3）方差：第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化（4）構(gòu)造F統(tǒng)計量：（5）列方差分析表，作F檢驗若計算出的F值F0>Fa，則拒絕原假設(shè)，認為該因素或?qū)υ囼灲Y(jié)果有顯著影響；若F0?Fa，則認為該因素對試驗結(jié)果無顯著影響。第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化對于因素A

A溫度（℃）B時間（Min）C用堿量（x%）4轉(zhuǎn)化率（x%）1 1(80℃) 1(90Min)1(5%)

1312 2(120Min)2(6%)2543

3(150Min)3(7%)3384 2(85℃) 1(90Min)2(6%)3535 2(120Min)3(7%)1496 3(150Min)1(5%)2427 3(90℃)1(90Min)3(7%)2578 2(120Min)

1(5%)3629 3(150Min)

2(6%)164列號試驗號第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化計算方法如下：

K1A=x1+x2+x3=31+54+38=123k1=K1A/3=123/3=41K2A=x4+x5+x6=53+49+42=144k2=K2A/3=144/3=48K3A=x7+x8+x9=57+62+64=183k3=K3A/3=183/3=61

可以把K1、K2、K3

之間的差異看作是A取了三個不同水平引起的。

——正交設(shè)計的整齊可比性第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化對于因素B

A溫度（℃）B時間（Min）C用堿量（x%）4轉(zhuǎn)化率（x%）1 1(80℃)

1(90Min)1(5%) 1314 2(85℃) 2(6%) 3537 3(90℃)3(7%) 2572 1(80℃) 2(120Min)2(6%)2545 2(85℃)3(7%) 1498 3(90℃)1(5%)

3

623 1(80℃) 3(150Min)3(7%) 3386 2(85℃)1(5%)

24293(90℃)2(6%)

164列號試驗號第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化同理可以算出：

K1B=x1+x2+x3=31+53+57=141k1=K1B/3=141/3=47K2B=x4+x5+x6=54+49+62=165k2=K2B/3=165/3=55K3B=x7+x8+x9=38+42+64=144k3=K3B/3=183/3=48

可以把K1、K2、K3之間的差異看作是B取了三個不同水平引起的。對于C與此同理第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化

9012015090120150901201504755488操作者123456789K1K2K3R溫度（℃）

時間（min）堿量％8080808585859090904148612056767575645574812試驗號－－－－－－－－－轉(zhuǎn)化率％315438534942576264第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化①獲得試驗結(jié)果從表中9個試驗中直接用轉(zhuǎn)化率最高的試驗號9號，此反應(yīng)條件（反應(yīng)溫度90℃，反應(yīng)時間150min，用堿量6％）作為最佳反應(yīng)條件，代表性較好。②計算分析試驗結(jié)果

80℃85℃

第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化90℃③分析試驗結(jié)果極差R的大小可用衡量試驗中相應(yīng)因子作用的大小。因子水平完全一致時，R大的因素為主要影響因素，R小的因素為次要影響因素。本例中主要影響因素A（溫度）。K1、K2、K3中數(shù)據(jù)最大者對應(yīng)的水平為最佳水平，即轉(zhuǎn)化率最高。本例中的最佳水平組合為A3B2C2,即最佳工藝條件為反應(yīng)溫度90℃，反應(yīng)時間120分鐘，用堿量6％。第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化多指標問題的處理單指標試驗：衡量試驗效果的指標只有一個多指標試驗：衡量試驗效果的指標有多個

多個指標之間可能存在一定的矛盾，這時需要兼顧各個指標，尋找使得每個指標都盡可能好的生產(chǎn)條件。第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化一、綜合評分法在對各個指標逐個測定后，按照由具體情況確定的原則，對各個指標綜合評分，將各個指標綜合為單指標。 此方法關(guān)鍵在于評分的標準要合理第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化一、綜合評分法例6：白地雷核酸生產(chǎn)工藝的試驗試驗?zāi)康模涸瓉砩a(chǎn)中核酸的得率太低，成本太高，甚至造成虧損。試驗?zāi)康氖翘岣吆?，尋找好的工藝條件。

L9(34)正交試驗的情況。第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化因素水平白地雷核酸含量（％）腌制時間（小時）加熱時PH值124404.86.09.0加水量1:41:31:2因素－水平表分數(shù)＝2.5×純度＋0.5×回收率第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化試驗方案及結(jié)果1o

核酸純度（％）,2oo

純核酸回收率（％）2.5×17.8+0.5×29.8=59.4123456789111222333列號試驗號A1B2C3D4試驗指標1o2oo17.87.34.429.841.359.924.350.658.230.920.473.459.451.245.532.236.639.436.828.547.7綜合評分123123123123231312123312231第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化列號試驗號123456789K1K2K3k1k2k3RA1B2C3D4L9(34)156.1108.211352.036.137.715.9128.4116.3132.642.838.844.25.2127.3131.1118.942.443.739.64.1143.7127.5106.247.942.535.412.5試驗指標1o2oo17.87.34.429.841.359.924.350.658.230.920.473.459.451.245.532.236.639.436.828.547.7綜合評分1o

核酸純度（％）2oo

純核酸回收率（％）2.5×17.8+0.5×29.8=59.4結(jié)果分析第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化

A1A2A3B1B2B3C1C2C3D1D2D3因素指標（得分）－因素圖5550454035指標

A1B3C2D1

第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化A D B C主

次圖上和表上的極差都看出，因素的主次為：所以，A取A1，D取D1，PH值選取便于操作的水平C2，B取B3，故，最優(yōu)條件為：A1B3C2D1第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化事實上，試驗結(jié)果也證明，上述最優(yōu)條件效果很好。投產(chǎn)后核酸質(zhì)量得到顯著提高，做到了不經(jīng)提純一次可以入庫。第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化二、綜合平衡法（1）對各個指標進行分析，與單指標的分析方法完全一樣，找出各個指標的最優(yōu)生產(chǎn)條件。（2）將各個指標的最優(yōu)生產(chǎn)條件綜合平衡，找出兼顧每個指標都盡可能好的條件。第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化例7:液體葡萄糖生產(chǎn)工藝最佳條件選取

試驗?zāi)康模荷a(chǎn)中存在的主要問題是出率低，質(zhì)量不穩(wěn)定，經(jīng)過問題分析，認為影響出率、質(zhì)量的關(guān)鍵在于調(diào)粉、糖化這兩個工段，決定將其它工段的條件固定，對調(diào)粉、糖化的工藝條件進行探索。第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化例7:液體葡萄糖生產(chǎn)工藝最佳條件選?。?）產(chǎn)量：越高越好（2）總還原糖：在32％～40％之間（3）明度：比濁度越小越好，不得大于300mg/l（4）色澤：比色度越小越好，不得大于20ml。第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化因素水平A粉漿濃度（%）B粉漿酸度（PH）C穩(wěn)壓時間（分）1231618201.52.02.50510D工作壓力（kg/cm2）因素－水平表第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化試驗方案及結(jié)果123456789111222333列號試驗號A1B2C3D4試驗指標99611351135115410241079100210991019123123123123231312123312231產(chǎn)量（斤）第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化結(jié)果計算表列號試驗號1...9K1K2K3k1k2k3RA1B2C3D4L9(34)3266325731201088.71085.7104048.73125325832331050.710861077.735.331743308316110581102.71053.749303932163318101310701129.3116.3試驗結(jié)果產(chǎn)量（斤）996...1019第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化

A1A2A3B1B2B3C1C2C3D1D2D3因素11301110107010401010產(chǎn)量（斤）

A1B2C2D3

指標－因素圖-1第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化試驗方案及結(jié)果123456789111222333列號試驗號A1B2C3D4試驗指標41.639.43142.440.630123123123123231312123312231還原糖（%）第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化結(jié)果計算表列號試驗號1...9K1K2K3k1k2k3RA1B2C3D4L9(34)112109.811337.336.337.71.4126.4117.230.411.7112.4111.8110.637.537.336.90.6108.811211436.337.3381.7試驗結(jié)果還原糖（%）41.6...30第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化

A1A2A3B1B2B3C1C2C3D1D2D3因素4239363330還原糖（%）

A3B2C1D3

指標－因素圖-2第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化試驗方案及結(jié)果123456789111222333列號試驗號A1B2C3D4試驗指標近500近400近400<200<125近200<125<100<300123123123123231312123312231明度（mg/l）第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化結(jié)果計算表列號試驗號1...9K1K2K3k1k2k3RA1B2C3D4L9(34)<1300<525<525<433.3<175<175258.3<825<625<900<275<208.3<30091.7<800<900<650<266.7<300<216.783.3<925<725<700<308.3<241.7<233.375試驗結(jié)果明度（mg/l）近500...<300第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化

A1A2A3B1B2B3C1C2C3D1D2D3因素450390330270210150明度（mg/l）

A3B2C3D3

或A3B2C3D3

指標－因素圖-3第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化試驗方案及結(jié)果123456789111222333列號試驗號A1B2C3D4試驗指標101025<30近20近30近20<20<40123123123123231312123312231色澤（ml）第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化結(jié)果計算表列號試驗號1...9K1K2K3k1k2k3RA1B2C3D4L9(34)4580801526.726.711.76050952016.731.7156080652026.721.76.770607523.320255試驗結(jié)果色澤（ml）10...<40第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化

A1B2C1D2

指標－因素圖-4

A1A2A3B1B2B3C1C2C3D1D2D3因素33302724211815色澤（ml）第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化四個因素對四個指標的主次關(guān)系為： 產(chǎn)量：

D——C——A——B

還原糖：B——D——A——C

明度：

A——B——C——D

色澤：

B——A——C——D主

次第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化綜合考察四個指標，還原糖含量要求在32～40％之間，從趨勢及因素主次知道B的影響最重要，粉漿酸度pH取1.5和2.5都不行，只有選2.0最合適。B取B2最好。從色澤來看，B最重要，而且仍然以B2最好；從明度來看，B為次要因素，但也仍以B2為好；因此可確定B2是最優(yōu)水平。第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化粉漿濃度A對產(chǎn)量影響很大，取A1最好，其次是A2。但對于明度來說，取A1大于300不合適，濃度A2時比A1低一些，但色澤A1比A2好。最后考慮主次因素決定。工作壓力對產(chǎn)量影響最大，取D3最好。但它的色澤不好，用2.7產(chǎn)量會低一些，但其余指標都還比較好，因此確定為D2。因此粉漿濃度定位A2。第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化穩(wěn)壓時間對四個指標來說，對產(chǎn)量影響最大，對還原糖沒有什么影響，對明度也不大，照顧產(chǎn)量應(yīng)選C2＝5分鐘。但此時色澤不好，應(yīng)選C1,先確定組合A2B2C1D2經(jīng)過再次試驗驗證，最后得出最優(yōu)條件為：A2B2C1D2

。事實上，結(jié)果證明采用后各項指標都有明顯提高。第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化混合水平正交表的使用一、直接套用混和正交表例8：為了探索某膠壓板的制造工藝，因素—水平如下表因素水平A壓力（公斤）B溫度（℃

）C時間（分

）123481011129590912第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化此試驗方案可以直接套用混和正交表L8(4×24)因素水平12345678A1B2C345四塊膠板得分指標總分112233441212121212122121122112211212211266442446653414356423142464221212241911135141017試驗方案及計算結(jié)果表第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化試驗方案及計算結(jié)果表K1K2K3K4k1k2k3k4R412419275.13.048633.03.90.964474.02.91.157545952系數(shù)對極差分析第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化因素水平完全一樣時，因素的主次關(guān)系完全由極差R的大小來決定。當(dāng)水平數(shù)不完全一樣時，直接比較是不行的，因為量因素對指標有同等影響時，水平多的因素極差應(yīng)大一些。因此要用系數(shù)對極差進行折算。第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化折算系數(shù)水平數(shù)折算系數(shù)d23456789100.710.520.450.400.370.350.340.320.31第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化折算后用R′的大小衡量因素的主次，R′的計算公式為：其中n指該因素平均每個水平對應(yīng)的指標數(shù)第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化試驗方案及計算結(jié)果表K1K2K3K4k1k2k3k4RR’412419275.13.03.448633.064474.057545952A——C——B主 次第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化二、并列法 對于有混和水平的問題，除了直接應(yīng)用混和水平的正交表外，還可以將原來已知正交表加以適當(dāng)?shù)母脑欤玫叫碌幕旌退降恼槐怼?/p>

L8(4×24)表就是由L8(27)改造而來：第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化L8(27)正交表試驗號

A

C

B

D1234567811112222112211221122221112121212

E

F

G121221211222112112212112第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化（1）首先從L8(27)中隨便選兩列，例如1、2列,將此兩列同橫行組成的8個數(shù)對，恰好4種不同搭配各出現(xiàn)兩次，我們把每種搭配用一個數(shù)字來表示：新列試驗號1212345678111122221122112211223344規(guī)則：(1,1) 1(1,2) 2(2,1) 3(2,2) 4第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化（2）于是1、2列合起來形成一個具有4水平的新列，再將1、2列的交互作用列第3列從正交表中去除，因為它已不能再安排任何因素，這樣就等于將1、2、3列合并成新的一個4水平列：列號試驗號1234567123456781122334412121212121221211221122112212112L8(4×24)正交表第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化因素水平12345678A1B2C345四塊膠板得分指標總分112233441212121212122121122112211212211266442446653414356423142464221212241911135141017試驗號因素得分ABC111111221222263211224422211553121266321218741221984211210K1821242324K2929262726K314K419k14.05.26.05.86.0k6.86.5k37.0k49.5極差R5.52.00.510.5因素主→次ABC優(yōu)方案A4B2C2

或A4B2C1第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化擬水平設(shè)計法在正交設(shè)計中，某個或某幾個試驗因素的水平個數(shù)是自然形成的，只有確定的個數(shù)，不能隨意選取水平數(shù)，或有的因素由于受某種條件的限制，不能多取水平，而又沒有現(xiàn)成的混合型正交表可用，這時可采用擬水平設(shè)計法。它是把水平少的因素虛擬一個或幾個水平，使之與正交表相應(yīng)列的水平數(shù)相等，這種虛擬水平稱為擬水平，其設(shè)計方法就稱為擬水平法。第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化例9：在高效液相色譜法測定食品中胡蘿卜素的研究中，欲通過正交試驗選擇柱層析法凈化條件，試驗指標為胡蘿卜素回收率，不考慮交互作用，試驗因素水平表見表?；罨瘻囟取鍭柱高cmB過柱體積mlC110081521201220314025因素水平表12第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化試驗方案設(shè)計

A、C均為三水平，而因素B由于受試驗條件的限制，只能取二水平?？蛇xL18(2*37)表安排試驗，但試驗次數(shù)太多。若B取三水平，就可直接用L9(34)表安排試驗。為此虛擬一個水平，把因素B湊足三個水平。根據(jù)試驗的需要選取重點要考察的那個水平進行虛擬另一水平。虛擬結(jié)果相當(dāng)于把L9(34)表作了改造（表10-36）。第2列11，22，32擬水平列：第2列試驗方案及極差分析水平因素溫度（A）/℃甲醇鈉量（B）/mL醛狀態(tài)（C）縮合劑量（D）/mL1353固0.92255液1.23454液1.5第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化試驗號因素合成率/%（合成率－70）/%ABCD1111（1）169.2－0.82122（2）271.81.83133（2）378.08.04212（2）374.14.15223（2）177.67.66231（1）266.5－3.57313（2）269.2－0.88321（1）369.7－0.39332（2）178.88.8K19.02.5－4.615.6K－2.5K37.713.311.8k13.00.8－1.55.2k22.73.04.9－0.8k極差R6因素主→次CDBA優(yōu)方案C2D1B3A2一、引言正交試驗設(shè)計利用：均衡分散：試驗點在試驗范圍內(nèi)排列規(guī)律整齊。整齊可比：試驗點在試驗范圍內(nèi)散布均勻。可以進行部分試驗而得到基本上反映全面情況的試驗結(jié)果，但是，當(dāng)試驗中因素數(shù)或水平數(shù)比較大時，正交試驗的次數(shù)也會很大。如5因素5水平，用正交表需要安排52＝25次試驗。這時，可以選用均勻設(shè)計法，僅用5次試驗就可能得到能滿足需要的結(jié)果。3.均勻設(shè)計法第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化1978年，七機部由于導(dǎo)彈設(shè)計的要求，提出了一個五因素的試驗，希望每個因素的水平數(shù)要多于10，而試驗總數(shù)又不超過50，顯然優(yōu)選法和正交設(shè)計都不能用，方開泰與王元經(jīng)過幾個月的共同研究，提出了一個新的試驗設(shè)計，即所謂“均勻設(shè)計”，將這一方法用于導(dǎo)彈設(shè)計，取得了成效。第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化1.定義

從全面實驗中挑選出更少的實驗點為代表進行實驗，得到的結(jié)果仍能反應(yīng)該分析體系的主要特征，這種從均勻性出發(fā)的設(shè)計方法為均勻設(shè)計試驗法。均勻設(shè)計法愈正交設(shè)計法的不同：均勻設(shè)計法不再考慮“數(shù)據(jù)整齊可比”性，只考慮試驗點在試驗范圍內(nèi)充分“均衡分散”第四章化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化