藥源性腎損害

關(guān)于藥源性腎損害第一頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日

概述藥源性疾病在全球范圍內(nèi)已成為導(dǎo)致死亡的重要原因。因?yàn)槟I臟生理代謝功能的特殊性，大部分藥物要經(jīng)過(guò)腎代謝或排泄，藥物毒副作用易對(duì)腎臟產(chǎn)生不良影響。不同種類的藥物可通過(guò)直接的或間接的毒性，及免疫性損害導(dǎo)致多種形式的腎臟疾病發(fā)生。年老、體液不足、已存在慢性腎功能或臟器功能不全及其它腎毒性因素的共同存在，都是導(dǎo)致藥源性腎損害發(fā)生的危險(xiǎn)因素。第二頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日概述據(jù)臨床統(tǒng)計(jì)，20%的成人急性腎衰是由藥物引起，近l0多年來(lái)，藥物性腎損害的發(fā)生率呈上升趨勢(shì)。老年人口的增加、糖尿病和高血壓等疾病的高發(fā)，以及高難度手術(shù)的增多，多藥合用增多，都成為藥源性腎損害發(fā)生的基礎(chǔ)。由于腎臟在人體代謝中的重要性及損害后的嚴(yán)重性，因此必須重視藥源性腎損害并對(duì)其進(jìn)行有效的預(yù)防和治療。第三頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日一、腎臟易受藥物損傷的原因

腎血流豐富，占心排量的25％，腎的重量?jī)H為體重的0.4％，因而藥物隨血液到達(dá)腎的藥物量大。腎在人體的新陳代謝及維持人體內(nèi)平衡方面具有重要作用，腎血流調(diào)節(jié)有特殊性，一些藥物容易引起腎血流動(dòng)力學(xué)異常，如ACEI、NSAIDs、甘露醇、顯影劑等。腎內(nèi)的一些酶將藥物(例如對(duì)乙酰氨基酚、非那西丁等)降解為有腎毒性的產(chǎn)物。

第四頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日腎臟易受藥物損傷的原因腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮面積大，抗原一抗體復(fù)合物沉積機(jī)會(huì)多，腎小管上皮細(xì)胞表面積大，與藥物接觸的機(jī)會(huì)多。因?yàn)槟I小管耗能大，缺血、缺氧時(shí)易受到損傷，對(duì)藥物腎毒性的易感性較高。因?yàn)槟I小管具有濃縮功能，腎小管液中藥物濃度隨小管液的濃縮大大升高。因?yàn)槟I小管的重吸收功能，藥物可能在腎組織蓄積。腎有酸化功能，尿pH較低，一些藥物(如氨甲碟呤、磺胺類藥物等)易沉淀析出。第五頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日二、藥物腎毒性作用機(jī)理

細(xì)胞毒作用免疫性損傷腎前性或梗阻性因素的腎臟損害細(xì)胞因子的作用第六頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日細(xì)胞毒作用藥物通過(guò)直接作用損傷腎小管上皮細(xì)胞，其毒力程度與藥物濃度有關(guān)。藥物濃度低時(shí)，毒性作用主要累及腎小管細(xì)胞的功能：近端小管損害引起范可尼綜合征等癥狀；遠(yuǎn)端小管病變則為尿濃縮功能和酸化功能障礙，表現(xiàn)為腎性尿崩癥或腎小管酸中毒。

第七頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日細(xì)胞毒作用

當(dāng)藥物濃度過(guò)高時(shí)，可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞壞死，發(fā)生急性腎功能衰竭。藥物的細(xì)胞毒作用可能是通過(guò)干擾細(xì)胞的氧傳遞系統(tǒng)導(dǎo)致缺氧，改變細(xì)胞膜的通透性或抑制某些酶的功能，對(duì)腎小管上皮細(xì)胞造成直接損害。

第八頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日細(xì)胞毒作用

其中，溶酶體損害在細(xì)胞壞死中起重要作用。溶酶體含有多種水解酶，能降解或“消化”多種物質(zhì)。藥物或一些有機(jī)物質(zhì)(蛋白質(zhì)、糖蛋白、脂類及多肽等)可在腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)貯存和代謝。當(dāng)溶酶體內(nèi)的藥物超負(fù)荷蓄積時(shí)，則能引起溶酶體損傷和小管上皮細(xì)胞壞死。這是某些藥物引起腎小管壞死的重要機(jī)制之一。第九頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日細(xì)胞毒作用

溶酶體損傷導(dǎo)致細(xì)胞壞死的原因可能有兩點(diǎn)①溶酶體破裂釋放出酸性水解酶和大量藥物分子，造成其他細(xì)胞器嚴(yán)重?fù)p傷，如線粒體呼吸障礙、微粒體蛋白質(zhì)合成受阻等；同時(shí)氧自由基增多，鈣離子細(xì)胞內(nèi)流增多，導(dǎo)致細(xì)胞損傷直至壞死。②由于溶酶體膜融合能力受抑制，藥物分子進(jìn)入細(xì)胞漿中重新分布，造成細(xì)胞器損傷和細(xì)胞壞死。

第十頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日免疫性損傷許多藥源性腎小管-間質(zhì)病變或腎小球損害是由于藥物及其降解產(chǎn)物，作為外援性抗原與宿主蛋白相互作用，改變了宿主蛋白的結(jié)構(gòu)，觸發(fā)了免疫反應(yīng)介導(dǎo)的腎組織病理?yè)p害過(guò)程所致。其中大部分病理類型為急性間質(zhì)性腎炎(AIN)，少數(shù)為腎小球病變(如膜性腎病等)。

第十一頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日免疫性損傷藥物可作為半抗原與血清蛋白或細(xì)胞蛋白結(jié)合形成靶抗原，被抗原提呈細(xì)胞攝取表達(dá)，在某些刺激因子的協(xié)同下激活T輔助細(xì)胞。T輔助細(xì)胞一旦被激活，產(chǎn)生多種作用：(1)產(chǎn)生細(xì)胞因子，直接作用于靶細(xì)胞；(2)激活自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等非特異性的效應(yīng)細(xì)胞；(3)使B細(xì)胞分化成漿細(xì)胞，產(chǎn)生特異性抗體；(4)使其他效應(yīng)B細(xì)胞分化，介導(dǎo)遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)和細(xì)胞毒等作用。

第十二頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日免疫性損傷如某些藥物(青霉素等)的代謝產(chǎn)物與腎小管基底膜(TBM)結(jié)合成全抗原可刺激機(jī)體產(chǎn)生抗TBM抗體，介導(dǎo)部分AIN。腎間質(zhì)線狀免疫球蛋白沉積見(jiàn)于抗TBM抗體相關(guān)性AIN。藥物的免疫性損傷強(qiáng)度與藥物劑量無(wú)關(guān)。藥物的直接腎毒性和藥物過(guò)敏階段的腎臟免疫性反應(yīng)病變可單獨(dú)存在，亦可并存。第十三頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日腎前性或梗阻性因素的腎臟損害

藥物引起的過(guò)敏性休克、脫水、或彌漫性血管內(nèi)凝血等因素可使腎血流量減少，腎小球?yàn)V過(guò)率降低。梗阻因素所致的腎損害發(fā)生率極低，主要見(jiàn)于磺胺藥或尿酸結(jié)晶引起的腎小管阻塞，或由于應(yīng)用二甲麥角新堿導(dǎo)致腹膜后纖維化，造成輸尿管阻塞。第十四頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日細(xì)胞因子的作用

細(xì)胞因子和多肽生長(zhǎng)因子在藥物性腎小管-間質(zhì)疾病病理生理過(guò)程中的作用已受到廣泛重視。當(dāng)發(fā)生藥物性急性間質(zhì)性腎炎和藥物引起的中毒性腎小管壞死時(shí)，腎組織病理檢查顯示，腎間質(zhì)有大量淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及嗜酸性白細(xì)胞浸潤(rùn)，提示炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子和多肽生長(zhǎng)因子參與了病變過(guò)程。第十五頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日細(xì)胞因子的作用

根據(jù)腎小管細(xì)胞培養(yǎng)觀察到的結(jié)果，多肽生長(zhǎng)因子對(duì)腎小管上皮的作用似乎可分為兩大類：表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)和轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子(TGF)-α主要表現(xiàn)為刺激腎小管上皮細(xì)胞分裂增殖；而另一類多肽生長(zhǎng)因子則使上皮細(xì)胞出現(xiàn)肥大的改變，如胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)-1和TGF-β。第十六頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日細(xì)胞因子的作用生理情況下，腎小管內(nèi)即存在EGF和EGF受體，當(dāng)腎小管細(xì)胞遭到損傷時(shí)，EGF受體表達(dá)明顯增加，此時(shí)，外源性EGF能顯著促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞的再生與修復(fù)，加速腎功能恢復(fù)。在腎毒性或缺血性急性腎衰模型的初期，腎組織中EGF明顯減少，但當(dāng)腎小管上皮細(xì)胞再生時(shí)，腎組織中EGF開始回升，尿中排出量增多。第十七頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日細(xì)胞因子的作用由氨基糖苷類抗生素引起的急性腎小管壞死患者的恢復(fù)期，當(dāng)腎小管出現(xiàn)再生和腎功能開始恢復(fù)時(shí)，腎小管內(nèi)EGF和EGF受體量明顯增加。同時(shí)，隨著患者尿中EGF排出量的增加，血清肌酐水平、腎衰指數(shù)和腎小球?yàn)V過(guò)分?jǐn)?shù)逐漸下降。EGF的上述作用表明，今后EGF極有可能作為一種治療藥物，促進(jìn)急性腎功能衰竭時(shí)腎小管細(xì)胞的再生修復(fù)，加速急性腎衰的恢復(fù)。第十八頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日三、藥源性腎損害的病理類型及其相關(guān)藥物

各種藥物(尤其是抗生素)所致腎損害的毒理作用不同，病變部位不同，因此，腎組織的病理改變也不同。腎小管及腎間質(zhì)受累最為常見(jiàn)，腎小球和腎血管損傷相對(duì)較少。

第十九頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日藥源性腎損害的病理類型及其相關(guān)藥物急性腎小管壞死急性間質(zhì)性腎炎腎小球病變慢性間質(zhì)性腎炎第二十頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日急性腎小管壞死

由氨基糖苷類抗生素引起者最多，其次為頭孢菌素類抗生素、兩性霉素B和大劑量青霉素等。這些藥物對(duì)近端腎小管上皮細(xì)胞具有直接毒性。主要病理變化表現(xiàn)為近端腎小管上皮細(xì)胞變性壞死、基底膜斷裂及腎間質(zhì)水腫。重者病變可延及遠(yuǎn)端腎小管，甚至累及腎小球。

第二十一頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日急性腎小管壞死有關(guān)藥物腎毒性作用的研究表明，當(dāng)接觸某些中等劑量的藥物時(shí)，這些藥物可各自特異性地作用于近端腎小管的不同部位。如鉻酸鉀和硝酸雙氧鈉主要損害近端小管的起始部(S1段)，氯化鉀侵犯中段(S2段)，而氯化汞及四氯化碳則累及近端腎小管末端(S3段)。如增加毒物劑量，腎小管病變范圍將隨之?dāng)U大。

第二十二頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日急性腎小管壞死此外，有些藥物損傷腎小管時(shí)往往呈現(xiàn)特定的形態(tài)學(xué)特征。如慶大霉素的腎毒性作用可導(dǎo)致電鏡下所見(jiàn)的上皮細(xì)胞內(nèi)髓樣小體(含磷脂的溶酶體)；金制劑治療期間金可聚集于腎小管細(xì)胞溶酶體內(nèi)，形成致密的絲狀結(jié)構(gòu)；鉛中毒時(shí)細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)有鉛和鉛-蛋白結(jié)合物組成的包涵物。第二十三頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日急性間質(zhì)性腎炎

常由于青霉素類[甲氧西林(新青霉素1)、青霉素、氨芐西林、苯唑西林(新青霉素II)]和頭孢菌素類抗生素(頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢唑林、頭孢拉定)的過(guò)敏反應(yīng)所致。其它抗感染藥(如磺胺類、利福平、乙胺丁醇、萬(wàn)古霉素、卡那霉素、慶大霉素)及非甾體抗炎藥(NSAIDs)等也可引起AIN。第二十四頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日急性間質(zhì)性腎炎

藥物過(guò)敏性AIN的基本病理改變包括炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、間質(zhì)水腫和不同程度的腎小管上皮細(xì)胞損傷。腎間質(zhì)中炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)是主要病變，呈片狀或彌漫性分布。浸潤(rùn)細(xì)胞以淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞為主，也可見(jiàn)噬酸性白細(xì)胞及漿細(xì)胞。用單克隆抗體定量分析方法發(fā)現(xiàn)，浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞因致敏藥物不同而有所區(qū)別。例如青霉素、西咪替丁引起者的淋巴細(xì)胞以CD+4

細(xì)胞為主；NSAIDs等藥則以CD+8細(xì)胞為主。第二十五頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日急性間質(zhì)性腎炎

間質(zhì)水腫可為局灶性、片狀或彌漫性，是急性或近期活動(dòng)的一種征象。病程較長(zhǎng)，病變進(jìn)入后期者，可出現(xiàn)灶狀小管萎縮和間質(zhì)纖維化。部分病例可同時(shí)伴有腎小球病變，主要表現(xiàn)為系膜組織增生，個(gè)別甚至可伴有膜性腎病或新月體腎炎。第二十六頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日腎小球病變

NSAIDs、利福平、青霉胺和生物制品(如馬血清及疫苗)等導(dǎo)致的腎損害以腎小球病變?yōu)橹?。不同的藥物引起的病理類型不同。利福平可引起腎小球囊壁上皮細(xì)胞增生，形成新月體結(jié)構(gòu)(新月體性腎炎)；吲朵美辛、青霉胺和金制劑引起腎小球系膜組織局灶節(jié)段增生(系膜增殖性腎炎)、腎小球基底膜增厚釘突形成(膜性腎病)或新月體性腎炎。第二十七頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日慢性間質(zhì)性腎炎

慢性間質(zhì)性腎炎多見(jiàn)于長(zhǎng)期服用NSAIDs的病例。腎組織病變主要為間質(zhì)灶狀纖維化和淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤(rùn)，腎小管灶狀萎縮。免疫熒光檢查顯示腎組織中無(wú)免疫球蛋白和補(bǔ)體沉積。

第二十八頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日四、藥源性腎損害的臨床表現(xiàn)及治療

急性腎功能衰竭綜合征急性間質(zhì)性腎炎綜合征第二十九頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日急性腎功能衰竭綜合征

由藥物引起的急性腎小管壞死(如氨基糖苷類抗生素)、急性間質(zhì)性腎炎(如頭孢菌素類抗生素)或過(guò)敏性休克(如青霉素)均可導(dǎo)致急性腎功能衰竭。急性腎功能衰竭臨床上表現(xiàn)為少尿、無(wú)尿。部分病例為非少尿型。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示血肌酐、尿素氮迅速升高，肌酐清除率下降，尿比重及尿滲透壓降低。可伴有代謝性酸中毒及電解質(zhì)紊亂。少尿型急性腎衰患者如無(wú)有效治療，常可死于急性肺水腫和高鉀血癥。多數(shù)病例需以透析治療(血液透析或腹膜透析)渡過(guò)少尿期。停用腎毒性藥物后腎功能可逐漸恢復(fù)(多于2-4周內(nèi))，肌酐、尿素氮逐漸降至正常。

第三十頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日急性腎功能衰竭綜合征

體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，冬蟲夏草可顯著促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞生長(zhǎng)，明顯減輕慶大霉素所致大鼠的急性腎衰，因而服用冬蟲夏草對(duì)藥物性腎損害有一定治療作用。腎小管上皮細(xì)胞的功能及結(jié)構(gòu)恢復(fù)正常則需半年至一年之久。重癥或老年患者常不可恢復(fù)而逐漸演變遺留慢性腎功能不全。第三十一頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日急性間質(zhì)性腎炎綜合征

藥物過(guò)敏是急性間質(zhì)性腎炎的主要病因，而藥物過(guò)敏性急性間質(zhì)性腎炎又是藥源性腎損害最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)類型。不同藥物引起的急性間質(zhì)性腎炎病情輕重不一，臨床表現(xiàn)多樣，發(fā)病時(shí)間可在用藥后即刻，也可在持續(xù)用藥一段時(shí)間后出現(xiàn)癥狀。

第三十二頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日急性間質(zhì)性腎炎綜合征

臨床表現(xiàn)全身過(guò)敏反應(yīng)腎功能損害尿檢異常腎小球損傷第三十三頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日急性間質(zhì)性腎炎綜合征

全身過(guò)敏反應(yīng)：發(fā)熱、皮疹、外周血嗜酸細(xì)胞增多。50％的病例血清IgE濃度可升高。部分患者還可表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫痛，淋巴結(jié)腫大等腎外臟器的過(guò)敏癥狀。典型的高敏三聯(lián)征(發(fā)熱、皮疹和血嗜酸細(xì)胞增高)見(jiàn)于10％~40％的患者。青霉素、利福平及別嘌醇引起者可伴發(fā)溶血尿毒癥綜合征。第三十四頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日急性間質(zhì)性腎炎綜合征

腎功能損害：約半數(shù)患者出現(xiàn)氮質(zhì)血癥，1/3表現(xiàn)為少尿型急性腎功能衰竭，10％~30％的病例需進(jìn)行透析治療。除腎小球?yàn)V過(guò)功能損害外，還可有腎性糖尿、氨基酸尿和小分子蛋白尿等近端小管損傷的表現(xiàn)；也可有低滲尿、失鈉及腎小管酸中毒等遠(yuǎn)端小管病變的特征。第三十五頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日急性間質(zhì)性腎炎綜合征

尿檢異常：35％~95％的患者有血尿，有時(shí)呈肉眼血尿(多見(jiàn)于應(yīng)用于甲氧西林、別嘌醇或利福平者)；約90%的病例尿中出現(xiàn)嗜酸性白細(xì)胞；可有蛋白尿，但通常24小時(shí)不超過(guò)1克。

第三十六頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日急性間質(zhì)性腎炎綜合征

腎小球損傷：既往認(rèn)為藥物性急性間質(zhì)性腎炎很少累及腎小球，但近年研究表明，急性間質(zhì)性腎炎可伴有膜性腎病、新月體腎炎，臨床表現(xiàn)為典型的腎病綜合征。第三十七頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日急性間質(zhì)性腎炎綜合征診斷腎活檢是確診的主要手段。

血、尿嗜酸細(xì)胞增多是診斷依據(jù)之一。

藥物特異性淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)(LTS)明確致病藥物。

第三十八頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日急性間質(zhì)性腎炎綜合征腎活檢是確診的主要手段。主要病理變化是腎間質(zhì)水腫，淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞與嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)，以及不同程度的腎小管變性、壞死和上皮細(xì)胞再生。

第三十九頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日急性間質(zhì)性腎炎綜合征血、尿嗜酸細(xì)胞增多是診斷依據(jù)之一。此項(xiàng)檢測(cè)簡(jiǎn)便易行，可迅速獲得結(jié)果。嗜酸細(xì)胞在血、尿及腎組織中的檢出率并不平行，腎組織中浸潤(rùn)的嗜酸細(xì)胞可因自溶而使尿中不能檢出。第四十頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日急性間質(zhì)性腎炎綜合征藥物特異性淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)(LTS)明確致病藥物。LTS試驗(yàn)的原理是取患者血樣作體外培養(yǎng)，應(yīng)用藥物的特異性抗原刺激患者致敏淋巴細(xì)胞使其轉(zhuǎn)化。根據(jù)淋巴細(xì)胞對(duì)藥物抗原應(yīng)答水平的高低，以鑒別是否對(duì)此種藥物過(guò)敏。LTS具有很高的特異性，假陽(yáng)性罕見(jiàn)，但陰性結(jié)果不能排除對(duì)某種藥物過(guò)敏的可能性，且無(wú)助于藥物中毒的診斷。第四十一頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日五、腎功能損害時(shí)藥物應(yīng)用原則

腎功能損害時(shí)應(yīng)用藥物的常規(guī)劑量，可因腎臟對(duì)這些藥物的代謝和排泄障礙使其在血液和組織中蓄積達(dá)到中毒水平，促使腎功能進(jìn)一步減損。這種藥物的中毒表現(xiàn)可被患者原有疾病的癥狀所掩蓋，不易引起醫(yī)生重視。因此，腎功能不全者必須根據(jù)以下原則綜合考慮。第四十二頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日腎功能損害時(shí)藥物應(yīng)用原則用藥需有明確適應(yīng)證。根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率正確判斷腎功能狀態(tài)。

熟悉所用藥物如藥物的代謝方式、排泄途徑、有效血藥濃度、腎毒性大小以及透析對(duì)該種藥物的清除能力。同樣有效的幾種抗生素中，應(yīng)選用腎毒性較低者，避免使用長(zhǎng)效藥物。第四十三頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日腎功能損害時(shí)藥物應(yīng)用原則

根據(jù)藥物的清除速率調(diào)整用量，同時(shí)盡可能維持有效血藥濃度，一般情況下，藥物的首次劑量可用正常人的一次量，以后劑量視病情酌減。常用的減藥方式有兩種。(1)用藥的每次劑量不變，但延長(zhǎng)用藥的時(shí)間間隔。(2)用藥的時(shí)間間隔不變，但減少每次用藥劑量即維持量。第四十四頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日腎功能損害時(shí)藥物應(yīng)用原則透析患者應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充藥物接受血液透析或腹膜透析的患者，某些藥物可以通過(guò)透析膜從透析液中丟失，不易達(dá)到有效血藥濃度，故需在透析后適當(dāng)補(bǔ)充。第四十五頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日腎功能損害時(shí)藥物應(yīng)用原則感染患者應(yīng)作藥敏試驗(yàn)感染時(shí)應(yīng)盡可能再開始用藥前留取標(biāo)本作細(xì)菌學(xué)檢查，獲結(jié)果后根據(jù)藥敏反應(yīng)及時(shí)更換抗生素，避免盲目用藥造成。腎功能損害加重。

第四十六頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日六、引起腎臟不良反應(yīng)的常見(jiàn)藥物

氨基糖苷類抗生素青霉素類抗生素頭孢菌素類抗生素喹諾酮類抗茵藥

磺胺類藥物利福平非甾體類抗炎藥造影劑利尿劑第四十七頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日氨基糖苷類抗生素

氨基糖苷類抗生素是所有抗生素中最易造成腎損害的一類藥物。其腎毒性以新霉素最大，慶大霉素次之，卡那霉素與阿米卡星和慶大霉素相似，妥布霉素、鏈霉素稍輕。慶大霉素腎毒性反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)11%-26%。第四十八頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日青霉素類抗生素

青霉素類抗生素一般對(duì)腎臟無(wú)直接毒性作用，它主要通過(guò)近端腎小管分泌，經(jīng)尿液迅速排出。如青霉素的T1/2為30-60min，在腎功能減退時(shí)也不易在體內(nèi)蓄積。但大劑量青霉素也可對(duì)腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生直接腎毒性。青霉素族抗生素多因發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)造成急性間質(zhì)性腎炎。第四十九頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日頭孢菌素類抗生素

頭孢菌素類抗生素主要通過(guò)腎臟排泄，經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)后，部分由腎小管重吸收、分泌。藥物主要分布在近曲小管。各種頭孢菌素類抗生素均有不同程度的腎毒性，其中以頭孢噻啶最大，頭孢噻吩次之；頭孢氨芐、頭孢唑林及頭孢拉定腎毒性較小或不明顯。

第五十頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日頭孢菌素類抗生素此類藥物的腎損害機(jī)理多為直接腎毒性作用，最初使近曲小管刷狀緣微纖毛含量減少；繼之線粒體腫脹、壞死。光鏡下可見(jiàn)近端腎小管上皮細(xì)胞變性壞死。其腎毒性與劑量有關(guān)。如腎功能正常者應(yīng)用頭孢噻啶，每日劑量超過(guò)5-6g時(shí)即可引起腎功能減退及蛋白尿、管型尿。小劑量肌注，腎小管刷狀緣可發(fā)生病理改變，大劑量肌注，腎小管可能出現(xiàn)大塊壞死。第五十一頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日頭孢菌素類抗生素此類藥物如用于已有腎功能損害、脫水、休克者，或與呋塞米、氨基糖苷類抗生素并用，可加重其腎毒性。由此引起的腎損害在停藥后能夠逆轉(zhuǎn)。頭孢菌素類抗生素還可因過(guò)敏反應(yīng)導(dǎo)致急性間質(zhì)性腎炎。第五十二頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日喹諾酮類抗茵藥

喹諾酮類藥物包括諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、培氟沙星及依諾沙星等。部分患者在服用該類藥物時(shí)可出現(xiàn)輕度的腎毒性反應(yīng)。0．2％-1．3％的患者血肌酐輕度升高。應(yīng)用諾氟沙星者，0．5％可出現(xiàn)蛋白尿，少數(shù)病例尿中有結(jié)晶析出，常見(jiàn)于藥物劑量偏大或尿呈中性使藥物溶解度降低時(shí)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，這些尿結(jié)晶由環(huán)丙沙星、鎂和蛋白質(zhì)組成；環(huán)丙沙星還可引起血尿、間質(zhì)性腎炎，重者發(fā)生急性腎功能衰竭。氟喹諾酮類還可導(dǎo)致高尿酸血癥。已有慢性腎實(shí)質(zhì)病變者應(yīng)用此類藥物可出現(xiàn)可凹性水腫。第五十三頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日磺胺類藥物

近年來(lái)由于使用了磺胺類藥物的新品種，治療時(shí)充分補(bǔ)液及堿化尿液，因而磺胺類藥物腎損害的發(fā)生率明顯降低，但因其價(jià)格低廉、抗菌譜廣，臨床應(yīng)用較多，故仍可見(jiàn)其腎毒副作用。

第五十四頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日磺胺類藥物磺胺類藥物引起的腎損害包括：

(1)磺胺結(jié)晶引起的梗阻性腎病：磺胺主要由腎臟排出。由于藥物在尿中溶解度較低，易形成結(jié)晶在腎小管、集合管、腎盂、輸尿管及膀胱等部位沉積，可刺激尿路粘膜，產(chǎn)生血尿，腎絞痛，甚至急性腎衰。如尿中藥物濃度較高，尿呈酸性(pH<5.5)，則可促使結(jié)晶形成。脫水及老年患者服用該藥，更易發(fā)生結(jié)晶。因而在應(yīng)用時(shí)宜多飲水，并口服碳酸氫鈉堿化尿液，對(duì)既往有腎臟病病史、腎功能損害者應(yīng)慎用。此外應(yīng)檢查尿液，一旦發(fā)現(xiàn)有磺胺結(jié)晶立即停藥。第五十五頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日磺胺類藥物(2)過(guò)敏性腎損害：磺胺類藥物在體內(nèi)與血漿蛋白結(jié)合，起半抗原作用，引起過(guò)敏反應(yīng)。此反應(yīng)與藥物劑量無(wú)關(guān)。腎組織病理改變主要為急性間質(zhì)性腎炎以及壞死性血管炎，局灶或彌漫性腎小球腎炎等。臨床上可表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、血尿、蛋白尿或腎病綜合征，血中嗜酸性白細(xì)胞升高、此時(shí)應(yīng)立即停藥，使用糖皮質(zhì)激素。第五十六頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日磺胺類藥物(3)血紅蛋白尿：磺胺類藥可使先天性6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏的患者發(fā)生血管內(nèi)溶血，出現(xiàn)血紅蛋白尿。后者可直接損害腎小管上皮細(xì)胞或血紅蛋白管型阻塞腎小管管腔而引起急性腎功能衰竭。第五十七頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日利福平

利福平引起的腎損害為急性間質(zhì)性腎炎和急性腎小管壞死。臨床上可有“流感”樣表現(xiàn)，腹痛腹瀉等消化道癥狀，少部分患者出現(xiàn)四肢肌痛、氣喘、胸悶等過(guò)敏性休克癥狀和體征；繼之少尿無(wú)尿，進(jìn)展至急性腎衰狀態(tài)。可伴有貧血和血小板減少。利福平腎損害多在大劑量間歇療法或停藥后重新服用時(shí)發(fā)生。停藥時(shí)間3日至l0年不等。起病最早可在重新服藥后半小時(shí)，多為數(shù)小時(shí)或數(shù)日，也有遲至l0日以后者。

第五十八頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日利福平利福平引起腎損害的發(fā)病機(jī)理可能與利福平抗體產(chǎn)生有關(guān)。在利福平治療結(jié)核過(guò)程中，間歇性服藥或中斷治療者其機(jī)體可產(chǎn)生利福平抗體?？估Ｆ娇贵w陽(yáng)性率高低與其腎毒性反應(yīng)的發(fā)生率呈正相關(guān)。利福平吸收后在肝內(nèi)通過(guò)乙?；x為25-C-去乙?；Ｆ郊巴ㄟ^(guò)水代謝為3-甲酰基利福平。這兩種代謝產(chǎn)物可作為半抗原與蛋白質(zhì)結(jié)合或吸附在細(xì)胞膜上，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體。

第五十九頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日利福平利福平在體內(nèi)與抗體結(jié)合形成抗原抗體復(fù)合物，并進(jìn)一步與細(xì)胞膜表面MHCI類抗原結(jié)合，在補(bǔ)體參與下導(dǎo)致細(xì)胞損傷。紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板表面均表達(dá)MHCI類抗原，腎小管上皮細(xì)胞表面也表達(dá)同樣的MHCI類抗原，這可能是利福平導(dǎo)致急性腎小管壞死且伴有紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板減少的原因之一。第六十頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日利福平利福平相關(guān)的急性腎衰的診斷主要依據(jù)病史及臨床表現(xiàn)。在治療上應(yīng)立即停用利福平，并根據(jù)腎功能損害程度制定治療方案。損傷較輕者給以支持對(duì)癥處理后即可恢復(fù)；損傷較重者需行血液透析或腹膜透析治療。透析一方面可清除機(jī)體代謝廢物，另一方面能清除利福平及其代謝產(chǎn)物，有效促進(jìn)腎功能的恢復(fù)。第六十一頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日非甾體類抗炎藥

腎臟與皮膚、胃腸道是非甾體類抗炎藥(NSAIDs)最常累及的部位，部分腎臟病學(xué)專家認(rèn)為，由NSAIDs引起的急性腎功能衰竭僅次于氨基糖苷類抗生素。第六十二頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日造影劑

由于應(yīng)用造影劑而致急性腎功能損害者約占2％~9％，在藥源性急性腎功能衰竭病因中僅次于氨基糖苷類抗生素居第二位。造影劑的基本成分是有機(jī)碘，具有一定的腎毒性作用。高濃度大劑量的碘化物(如碘吡啦啥、醋碘苯酸鈉)做主動(dòng)脈造影者，約3%可發(fā)生腎損害，原有腎功能不全者可發(fā)生腎皮質(zhì)壞死，死亡率約20%。泛影葡胺腎毒性的發(fā)生率在常規(guī)劑量時(shí)相對(duì)較低，但在行靜脈腎盂造影時(shí)，為使功能不全的腎臟顯影而加大劑量，則急性腎衰發(fā)生率高達(dá)50%。用膽影葡胺做膽囊造影也有發(fā)生輕重不等急性腎衰的報(bào)道。

第六十三頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日利尿劑

利尿劑是一類促進(jìn)體內(nèi)水分和電解質(zhì)排出而增加尿量的藥物，通過(guò)影響腎小管的重吸收和分泌等功能實(shí)現(xiàn)其利尿作用。然而，各類利尿劑均有潛在的腎毒性，應(yīng)用后均有引起腎損害的可能。第六十四頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日利尿劑噻嗪類利尿劑：①急性過(guò)敏性間質(zhì)性腎炎或過(guò)敏性腎血管炎；②有效循環(huán)血量減少，引起急性腎前性腎功能衰竭；③長(zhǎng)時(shí)間低鉀血癥，可導(dǎo)致低鉀性腎??；④糖耐量降低，血糖增高，加重糖尿病腎?。虎莞吣蛩嵫Y，誘發(fā)痛風(fēng)或引起間質(zhì)性腎損害。第六十五頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日利尿劑襻利尿劑：①急性過(guò)敏性間質(zhì)性腎炎或過(guò)敏性腎血管炎：②呋塞米與氨基糖苷類抗生素并用可加重后者腎毒性；③低鉀、低鈉血癥常見(jiàn)；④應(yīng)用不當(dāng)，可使內(nèi)分泌異常，引起或加重水腫。其原因多為低血容量使腎素-血管緊張素-醛固酮活性增強(qiáng)導(dǎo)致水鈉潴留。第六十六頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日利尿劑潴鉀類利尿劑：①引起高血鉀癥，腎功能不全者慎用；②吲哚美辛與氨苯喋啶并用可引起急性腎衰。滲透性利尿劑：具有腎毒性作用，可引起近端腎小管上皮細(xì)胞腫脹、變性壞死等病理改變。臨床上可出現(xiàn)少尿急性腎衰、血尿或蛋白尿。上述表現(xiàn)稱為滲透性腎病。第六十七頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日七、中藥-關(guān)木通

關(guān)木通具有強(qiáng)烈的腎毒性。因其含有馬兜鈴酸(AA)，故關(guān)木通導(dǎo)致的腎損害稱為馬兜鈴酸腎病(AAN)?，F(xiàn)含關(guān)木通的中成藥達(dá)70余種，近年來(lái)由于對(duì)該藥腎毒性認(rèn)識(shí)水平的提高，馬兜鈴酸腎病或因服用關(guān)木通進(jìn)入尿毒癥狀態(tài)的患者的檢出率日漸增多。關(guān)木通作為復(fù)方湯劑成分之一、以“滲濕利尿”的效應(yīng)常用于原有腎臟疾病的病例，因而導(dǎo)致慢性腎損害的機(jī)會(huì)很多。第六十八頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日八、葛根素

是從豆科植物葛根中提取的單一成分：4,7-二羥基-8β-D-葡萄糖醛基異黃酮，葛根素注射液是以50%丙二醇為溶媒配制而成。臨床應(yīng)用療程長(zhǎng)，易使藥物蓄積產(chǎn)生毒性。如患者年老，對(duì)藥物的代謝、排泄功能減退，療程長(zhǎng)，更易發(fā)生藥物蓄積。

第六十九頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日九、斑蟊

斑蟊辛溫，有極毒，入大腸、肺、腎經(jīng)。臨床用于癰疽、疔腫、體癬等。斑蟊素易自胃腸道吸收，皮膚也能吸收少量，致死量為30mg。排泄主要通過(guò)腎臟，腎臟對(duì)斑蟊素有很高的敏感性，可引起腎小管、腎小球上皮細(xì)胞嚴(yán)重水腫，隨之白細(xì)胞升高，出現(xiàn)蛋白尿、管型尿、血尿等。第七十頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日十、藥物腎毒性的預(yù)防原則

(1)一些腎毒性大的藥物應(yīng)避免全身用藥，如順鉑在治療腫瘤時(shí)可以采取腹腔內(nèi)用藥，減少用藥總量。(2)抗感染治療時(shí)，監(jiān)測(cè)氨基糖苷類等毒性較大的藥物的血濃度，使其維持在有效的治療濃度范圍內(nèi)。尤其是對(duì)年齡較大的患者，應(yīng)在保證療效的前提下，選擇腎毒性較小的抗菌藥物。

第七十一頁(yè)，共八十頁(yè)，2022年，8月28日藥物腎毒性的